Ад нателлы часть 11: Натела Манкаева | AD Magazine

Содержание

Российская стоматология

Договор оферты

При подготовке рукописи авторам следует придерживаться Рекомендаций по проведению, описанию, редактированию и публикации результатов научной работы в медицинских журналах Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE).

При рассмотрении статьи редакция может произвести проверку материала с помощью системы Антиплагиат. В случае обнаружения многочисленных заимствований редакция действует в соответствии с правилами COPE.

Правила для авторов

При направлении статьи в редакцию необходимо строго соблюдать следующие правила:

1. Статья должна сопровождаться официальным направлением от учреждения, в котором выполнена работа, иметь визу научного руководителя (скачать бланк направления — MS Word .doc). В направлении можно указать, является ли статья диссертационной.

При представлении рукописи авторы несут ответственность за раскрытие своих финансовых и других конфликтных интересов, способных оказать влияние на их работу.

При наличии спонсоров авторы должны указать их роль в определении структуры исследования, сборе, анализе и интерпретации данных, а также принятии решения опубликовать полученные результаты.

Кроме того, необходимы копии авторского свидетельства, удостоверения на рационализаторское предложение или разрешения на публикацию, если эти документы упомянуты в тексте статьи или экспертном заключении.

2. Статья должна быть напечатана на одной стороне листа 12 шрифтом Times New Roman, весь текст через два интервала, ширина полей 2,5 см слева (1800 знаков с пробелами на странице). В редакцию необходимо присылать первые 2 экз., прилагая электронную версию статьи на диске или по электронной почте [email protected]

3. Вначале указываются инициалы и фамилии авторов, название статьи (на русском и английском языках), учреждения, из которого она вышла. В отношении организации(й) необходимо, чтобы был указан официально принятый английский вариант наименования.

Для корректности предоставляемых сведений мы рекомендуем авторам проверять англоязычное написание названия учреждения на сайте https://grid.ac. Обязательно указывать идентификатор ORCID для автора, который подает статью, и желательно — для каждого автора статьи. При отсутствии номера ORCID его необходимо получить, зарегистрировавшись на сайте https://orcid.org/.

ORCID — это реестр уникальных идентификаторов ученых и вместе с тем соответствующий метод, связывающий исследовательскую деятельность с этими идентификаторами. На сегодняшний день это единственный способ однозначно идентифицировать личность ученого, особенно в ситуациях с полным совпадением ФИО авторов.

4. К статье необходимо приложить резюме размером 1/2 страницы (на русском и английском языках), резюме для оригинальных статей должно содержать следующие рубрики:

  1. Цель
  2. Материал и методы
  3. Результаты
  4. Выводы или заключение.

Резюме обзоров литературы и описания клинических случаев пишется в произвольной форме.

Объем текста авторского резюме определяется содержанием публикации (объемом сведений, их научной ценностью и/или практическим значением) и должен быть в пределах 100-250 слов. В конце резюме нужно написать 3-5 ключевых слов статьи и сокращенное название статьи (до 5 слов), (на русском и английском языках).

5. Объем оригинальной статьи не должен превышать 8 страниц. Статья строится по следующему принципу: актуальность проблемы, цель, материал и методы, результаты и обсуждение, заключение, литература (не более 10 источников). Обзор научной литературы не должен превышать 15 страниц.

6. Список литературы.

По новым правилам, учитывающим требования таких международных систем цитирования как Web of Science и Scopus, библиографические списки (References) входят в англоязычный блок статьи и, соответственно, должны даваться не только на языке оригинала, но и в латинице (романским алфавитом).

Англоязычная часть библиографического описания ссылки должна находиться непосредственно после русскоязычной части в квадратных скобках ( […] ). В конце библиографического описания (за квадратной скобкой) помещают doi статьи, если таковой имеется. В самом конце англоязычной части библиографического описания в круглые скобки помещают указание на исходный язык публикации.

Ссылки на зарубежные источники остаются без изменений.

Например:

Литература/References

1. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л. Плацентарная экспрессия эритропоэтина при преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015;15(1):4-8. [Medvedev BI, Syundyukova EG, Sashenkov SL. Placental expression of erythropoietin in preeclampsia. Rossiiskii vestnik akushera-ginekologa. 2015;15(1):4-8. (In Russ.).] https://doi.org/10.17116/rosakush30151514-8

2. Matsumoto K, Nakamaru M, Obara H, Hayashi S, Harada H, Kitajima M, Shirasugi N, Nouga K. Surgical Strategy for Abdominal Aortic Aneurysm with Concurrent Symptomatic Malignancy. World Journal of Surgery. 1999;23(3):248-251. https://doi.org/10.1007/pl00013189

Все ссылки на журнальные публикации должны содержать DOI (Digital Object Identifier, уникальный цифровой идентификатор статьи в системе CrossRef). Проверять наличие DOI статьи следует на сайте http://search.crossref.org/ или https://www.citethisforme.com. Для получения DOI нужно ввести в поисковую строку название статьи на английском языке. Последний сайт, помимо DOI, автоматически генерирует правильно оформленное библиографическое написание статьи на английском языке в стиле цитирования AMA. Подавляющее большинство зарубежных журнальных статей и многие русскоязычные статьи, опубликованные после 2013 года зарегистрированы в системе CrossRef и имеют уникальный DOI.

Правила подготовки библиографических описаний (References) русскоязычных источников для выгрузки в международные индексы цитирования.

1. Журнальные статьи.

Фамилии и инициалы всех авторов на латинице и название статьи на английском языке следует приводить так, как они даны в оригинальной публикации. Далее следует название русскоязычного журнала в транслитерации (транслитерация — передача русского слова буквами латинского алфавита) в стандарте BSI (Вы можете воспользоваться любым удобным сайтом — http://ru.translit.net/?account=bsi, https://antropophob.ru/translit-bsi, http://translit.tsymbal.su/ или иными), далее следуют выходные данные — год, том, номер, страницы. В круглые скобки помещают язык публикации (In Russ.). В конце библиографического описания за квадратными скобками помещают DOI статьи, если таковой имеется. Например:

… [Belaia Z, Rozhinskaia L, Mel’nichenko G, Sitkin I, Dzeranova L, Marova E, Vaks V, Vorontsov A, Il’in A, Kolesnikova G, Dedov I. The role of prolactin gradient and normalized ACTH/prolactin ratio in the improvement of sensitivity and specificity of selective blood sampling from inferior petrosal sinuses for differential diagnostics of ACTH-dependent hypercorticism. Problemy endokrinologii. 2013;59(4):3-10. (In Russ.).] https://doi.org/10.14341/probl20135943-10

Не следует ссылаться на журнальные статьи, публикации которых не содержат перевода названия на английский язык.

Не допускаются ссылки на диссертации, авторефераты и материалы, опубликованные в различных сборниках конференций, съездов и т.д.

2. Все остальные источники приводятся на латинице с использованием транслитерации в стандарте BSI c сохранением стилевого оформления русскоязычного источника. В круглые скобки помещают язык публикации (In Russ.). Например: Gilyarevskii S.R. Miokardity: sovremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu. M.: Media Sfera; 2008. (In Russ.).

Если источник был переведен на английский язык, то указывается перевод, а не транслитерация.

При наличие URL источник оформляется следующим образом:

Авров М.В. Качество жизни пациентов с хронической ишемией головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(4):56-58. Ссылка активна на 06.06.2017. [Avrov MV. Quality of life of patients with chronic cerebral ischemia. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(4):56-58. Accessed June 6, 2017. (In Russ.).] https://mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2017/4/1199772982017041056

Оформление библиографии как российских, так и зарубежных источников должно быть основано на Ванкуверском стиле в версии AMA (AMA style, http://www.amamanualofstyle.com).

Просим обратить внимание на единственно правильное оформление ссылки doi:

Пример. https://doi.org/10.5468/ogs.2016.59.1.1

Не допускается использование вариантов с «doi:», «dx.doi.org» и т.п. В теле ссылки используется только знак дефиса.

После ссылки doi и URL (http) не ставится точка!

Примеры оформления различных вариантов библиографических описаний:

Вид источника Русскоязычный Зарубежный
Стандартная журнальная статья Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Мельниченко Г.А., Ситкин И.И., Дзеранова Л.К., Марова Е.И., Вакс В.В., Воронцов А.В., Ильин А.В., Колесникова Г.С., Дедов И.И. Роль градиента пролактина и АКТГ/пролактин-нормализованного отношения для повышения чувствительности и специфичности селективного забора крови из нижних каменистых синусов для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Проблемы эндокринологии. 2013;59(4):3-10. […] https://doi.org/10.14341/probl20135943-10 Vega K. Heart Transplantation Is Associated with an Increased Risk for Pancreaticobiliary Disease. Annals of Internal Medicine. 1996;124(11):980. https://doi.org/10.7326/0003-4819-124-11-199606010-00005
Статья в номере с приложением Самсонов С.Н., Петрова П.Г., Соколов В.Д., Стрекаловская А.А., Макаров Г.А., Иванов К.И. Гелиогеофизическая возмущенность и обострения сердечно-сосудистых заболеваний. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2005;(14)(прил. Инсульт):18-22. […] Crinò L, Cappuzzo F. Present and future treatment of advanced non–small cell lung cancer. Seminars in Oncology. 2002;29(3)(suppl 9):9-16. https://doi.org/10.1053/sonc.2002.34266
Книга (авторы) Гиляревский С.Р. Миокардиты: современные подходы к диагностике и лечению. М.: Медиа Сфера; 2008. […] Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers; 1996.
Книга (под ред.) На всю книгу: Инфекции, передаваемые половым путем. Под ред. Аковбяна В.А, Прохоренкова В.И., Соколовского Е.В. М.: Издательство Медиа Сфера; 2007. […]

На часть в книге: Инфекции, передаваемые половым путем. Под ред. Аковбяна В.А, Прохоренкова В.И., Соколовского Е.В. М.: Издательство Медиа Сфера; 2007:11-33. […]

На всю книгу: Norman IJ, Redfern SJ, eds. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone; 1996.

На часть в книге: Lewinsohn P. Depression in adolescents. In: Gottlib IH, Hammen CL, eds. Handbook of Depression. New York, NY: Guilford Press; 2002:541-553.

Юридические материалы (законопроекты, кодексы, постановления, приказы, федеральные стандарты, правила)(Допускается цитирование только при наличии в открытом доступе в Интернете) Федеральный закон Российской Федерации №323-Ф3 от 21 ноября 2011 г. «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации». Ссылка активна на 12.12.2014. […] http://www.rosminzdrav.ru/documents/7025-federalnyy-zakon-323-fz-ot-21-noyabrya-2011-g
Патент (Допускается цитирование только при наличии в открытом доступе в Интернете) Патент РФ на изобретение №2193864/ 10.12.02. Бюл. №34. Газазян М.Г., Пономарева Н.А., Иванова О.Ю. Способ ранней диагностики вторичной плацентарной недостаточности. Ссылка активна на 12.12.2014. […] http://www.ntpo.com/patents_medicine/medicine_1/medicine_432.shtml Rabiner RA, Hare BA, inventors; OmniSonics Medical Technologies Inc, assignee. Apparatus for removing plaque from blood vessels using ultrasonic energy. US patent 6,866,670. March 15, 2005.
Медиа и электронные материалы Протокол исследования больных с нарушениями сна [архив]. Ссылка активна на 12.12.2014. […] http://sleepmed.ru/protissl.zip Hormone replacement therapy . National Public Radio. August 5, 2002. Accessed March 4, 2004. http://www.npr.org/templates/story/story.php?storyId=1147833
Журнальная статья в электронном формате Полуэктов М.Г. Первичные и вторичные инсомнии и расстройства дыхания во сне. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011;111(9)(2):10-18. Ссылка активна на 12.12.2014. […] http://www.mediasphera.ru/journals/korsakov/detail/782/12404/ Duchin JS. Can preparedness for biological terrorism save us from pertussis? Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158(2):106-107. Accessed June 1, 2004. http://archpedi.ama-assn.org/cgi/content/full/158/2/106

7. Статья должна быть тщательно отредактирована и выверена автором. Изложение должно быть ясным, без лишних введений и повторений.

8. Цитаты, приводимые в статье, должны быть тщательно выверены; в сноске необходимо указать источник, его название, год, выпуск, страницы.

9. Сокращение слов не допускается, кроме общепринятых сокращений химических и математических величин, терминов. В статьях должна быть использована система единиц СИ.

10. Специальные термины следует приводить в русском переводе и использовать только общепринятые в научной литературе слова. Ни в коем случае не применять иностранные слова в русском варианте в «собственной» транскрипции. Химические формулы, дозы визируются автором на полях.

11. Таблицы должны быть построены наглядно, иметь название, их заголовки точно соответствовать содержанию граф. Все цифры в таблицах должны быть тщательно выверены автором и соответствовать цифрам в тексте. В тексте необходимо указать место таблицы и ее порядковый номер.

Подписи и все текстовые данные обязательно присылаются на русском и английском языках!

12. Количество иллюстраций (фотографии, рисунки, чертежи, диаграммы) должно быть безусловно необходимым. Фотографии должны быть контрастными, рисунки — четкими. Рядом с иллюстрацией ставятся номер рисунка, фамилия автора и пометка «верх» и «низ». Требования к фотографиям: фотографии – в TIF (или JPG), разрешение — 300 dpi (точек), цветовая модель – CMYK. Все присланные файлы должны быть озаглавлены.

Графики и схемы не должны быть перегружены текстовыми надписями.

13. Подписи к рисункам даются на отдельном листе с указанием номера рисунка и к какой странице рукописи каждый из них относится; в тексте необходимо указать место рисунка.

Подписи к рисункам, примечания, обозначения на рисунке обязательно присылаются на русском и английском языках!

В подписях приводится объяснение значения всех кривых, букв, цифр и других условных обозначений.

14. Статью должны подписать все авторы. На отдельной странице в конце обязательно нужно указать фамилию, имя, отчество автора (место работы и должность), с которым редакция будет вести переписку, его адрес (с почтовым индексом), контактный телефон (+мобильный телефон), E-mail.

15. Редколлегия оставляет за собой право сокращать и исправлять статьи.

16. Статьи, ранее опубликованные или направленные в другой журнал, присылать нельзя.

17. Статьи, оформленные не в соответствии с указанными правилами, возвращаются авторам без рассмотрения.

18. Порядок рецензирования авторских материалов следующий:

Все статьи, поступающие для публикации в журнале, подвергаются рецензированию.

Рецензенты работают со статьей как с конфиденциальным материалом, строго соблюдая право автора на неразглашение до публикации содержащихся в статье сведений. Дополнительные эксперты могут привлекаться рецензентом к работе только с разрешения редакции и также на условиях конфиденциальности.

Замечания рецензентов направляются автору без указания имен рецензентов. Решение о публикации (или отклонении) статьи принимается редколлегией после получения рецензий и ответов автора.

В отдельных случаях редколлегия может направить статью на дополнительное рецензирование, в том числе на статистическое и методологическое рецензирование.

Редколлегия журнала проводит постоянную оценку качества рецензирования с помощью русской версии опросника Review Quality Instrument (Version 3.2), van Rooyen S., Black N., Godlee F.J Clin Epidemiol 1999; 52: 625—629.

Маршрут севастопольского турагентства признан одним из лучших в России — Туризм в России

СЕВАСТОПОЛЬ, 23 ноября. /ТАСС Андрей Мединский/. Туристический маршрут «В поисках чаши Грааля» севастопольского турагентства «Инвест Тур» получил 2 место на III Всероссийской туристской премии «Маршрут года». Об этом в среду ТАСС сообщила коммерческий директор турагентства Нателла Ищенко.
«Разработанный нами маршрут «В поисках чаши Грааля» стал победителем как в региональном конкурсе, так и в общероссийском финале, где занял 2-е место в номинации «Лучший культурно-познавательный маршрут». Это экскурсионный квест, не просто прогулка по лесному каньону, а поиски кладов во время увлекательного подъема на гору Мангуп в соревновании двух команд», — сказала Ищенко.
По ее словам, этот тур одинаково нравится и взрослым, и детям, а за 6 лет его существования по маршруту прошли тысячи туристов. Наиболее популярным он стал среди школьников Севастополя, Москвы, Санкт-Петербурга. Как отметила Ищенко, победу в общероссийском конкурсе представители туриндустрии Севастополя считают не столько итогом многолетней работы, сколько стимулом для создания новых интересных маршрутов для тех, кто хочет по-новому открыть для себя Крым.

Она сказала, что еще одним популярным маршрутом, который предлагается агентством «Инвет Тур», является «Севастополь — город русской славы», знакомящий туристов с героической историей Севастополя. Он тоже был представлен на премии, так как стал победителем регионального этапа конкурса, но призового места не получил.
По словам Ищенко, после воссоединения Севастополя с Россией этот маршрут наибольшей популярностью пользуется весной, когда туристы традиционно едут в Севастополь и Крым на майские праздники, но теперь турпоток увеличивается и в марте в дни празднования годовщины «Крымской весны». Как сказала Ищенко, это 3-дневный тур, в ходе которого туристы посещают главные музеи города, рассказывающие об истории двух оборон Севастополя, знакомятся с достопримечательностями.
Количество туристов, посетивших Севастополь за лето текущего года, составило 350 тыс. человек, что равно числу гостей города за весь 2015 год. При поддержке Ростуризма в Воронеже 18-19 ноября прошел финал III Всероссийской туристской премии «Маршрут года», где были представлены 138 проектов туристических маршрутов и названы победители в 20 номинациях. Среди них лучшим событийным маршрутом названа экскурсия из Казани на фестиваль средневекового боя «Великий Болгар», лучшим межрегиональным маршрутом года признан московский тур «Могучая Русь», лучшей идеей маршрута стал питерский тур по местам съемок телесериала «Война и мир», лучшим культурно-познавательным маршрутом признана «Крымская кругосветка», спортивным — «от Онеги до Ладоги» из Петрозаводска. Всероссийская туристская премия «Маршрут года» учреждена в 2014 году и проводится при поддержке Федерального агентства по туризму РФ.

Омск – город будущего!. Официальный портал Администрации города Омска

Омск — город будущего!

Город Омск основан в 1716 году. Официально получил статус города в 1782 году. С 1934 года — административный центр Омской области.

Площадь Омска — 566,9 кв. км. Территория города разделена на пять административных округов: Центральный, Советский, Кировский, Ленинский, Октябрьский. Протяженность города Омска вдоль реки Иртыш — около 40 км.

Расстояние от Омска до Москвы — 2 555 км.

Координаты города Омска: 55.00˚ северной широты, 73.24˚ восточной долготы.

Климат Омска — резко континентальный. Зима суровая, продолжительная, с устойчивым снежным покровом. Лето теплое, чаще жаркое. Для весны и осени характерны резкие колебания температуры. Средняя температура самого теплого месяца (июля): +18˚С. Средняя температура самого холодного месяца (января): –19˚С.

Часовой пояс: GMT +6.

Численность населения на 1 января 2020 года составляет 1 154 500 человек.

Плотность населения — 2 036,7 человек на 1 кв. км.

Омск — один из крупнейших городов Западно-Сибирского региона России. Омская область соседствует на западе и севере с Тюменской областью, на востоке – с Томской и Новосибирской областями, на юге и юго-западе — с Республикой Казахстан.

©Фото Б.В. Метцгера

Герб города Омска

Омск — крупный транспортный узел, в котором пересекаются воздушный, речной, железнодорожный, автомобильный и трубопроводный транспортные пути. Расположение на пересечении Транссибирской железнодорожной магистрали с крупной водной артерией (рекой Иртыш), наличие аэропорта обеспечивают динамичное и разностороннее развитие города.

©Фото Алёны Гробовой

Город на слиянии двух рек

В настоящее время Омск — крупнейший промышленный, научный и культурный центр Западной Сибири, обладающий высоким социальным, научным, производственным потенциалом.

©Фото Б.В. Метцгера

Тарские ворота

Сложившаяся структура экономики города определяет Омск как крупный центр обрабатывающей промышленности, основу которой составляют предприятия топливно-энергетических отраслей, химической и нефтехимической промышленности, машиностроения, пищевой промышленности.

©Фото Б.В. Метцгера

Омский нефтезавод

В Омске широко представлены финансовые институты, действуют филиалы всех крупнейших российских банков, а также брокерские, лизинговые и факторинговые компании.

Омск имеет устойчивый имидж инвестиционно привлекательного города. Организации города Омска осуществляют внешнеторговые отношения более чем с 60 странами мира. Наиболее активными торговыми партнерами являются Испания, Казахстан, Нидерланды, Финляндия, Украина, Беларусь.

Город постепенно обретает черты крупного регионального и международного делового центра с крепкими традициями гостеприимства и развитой инфраструктурой обслуживания туризма. Год от года город принимает все больше гостей, растет число как туристических, так и деловых визитов, что в свою очередь стимулирует развитие гостиничного бизнеса.

©Фото Б.В. Метцгера

Серафимо-Алексеевская часовня

Омск — крупный научный и образовательный центр. Выполнением научных разработок и исследований занимаются более 40 организаций, Омский научный центр СО РАН. Высшую школу представляют более 20 вузов, которые славятся высоким уровнем подготовки специалистов самых различных сфер деятельности. Омская высшая школа традиционно считается одной из лучших в России, потому сюда едут учиться со всех концов России, а также из других стран.

©Фото А.Ю. Кудрявцева

Ученица гимназии № 75

Высок культурный потенциал Омска. У омичей и гостей нашего города всегда есть возможность вести насыщенную культурную жизнь, оставаясь в курсе современных тенденций и течений в музыке, искусстве, литературе, моде. Этому способствуют городские библиотеки, музеи, театры, филармония, досуговые центры.

©Фото В.И. Сафонова

Омский государственный академический театр драмы

Насыщена и спортивная жизнь города. Ежегодно в Омске проходит Сибирский международный марафон, комплексная городская спартакиада. Во всем мире известны такие омские спортсмены, как борец Александр Пушница, пловец Роман Слуднов, боксер Алексей Тищенко, гимнастка Ирина Чащина, стрелок Дмитрий Лыкин.

©Фото из архива управления информационной политики Администрации города Омска

Навстречу победе!

Богатые исторические корни, многообразные архитектурные, ремесленные, культурные традиции, широкие возможности для плодотворной деятельности и разнообразного отдыха, атмосфера доброжелательности и гостеприимства, которую создают сами горожане, позволяют говорить о том, что Омск — город открытых возможностей, в котором комфортно жить и работать.

©Фото из архива пресс-службы Ленинского округа

Омск — город будущего!

Газизов может покинуть пост гендиректора «Спартака» этой зимой

Шамиль Газизов может покинуть пост генерального директора «Спартака» уже этой зимой. Топ-менеджер привел в команду Александра Кокорина, Виктора Мозеса и Остона Урунова, однако в клубе не были удовлетворены его работой.

10 июля Шамиль Газизов, сделавший себе имя в «Уфе», официально был представлен в качестве нового генерального директора московского «Спартака». На этой должности он сменил Томаса Цорна, к которому, по слухам, со стороны руководства клуба были претензии по финансовой части. Владелец красно-белых Леонид Федун был уверен, что Газизов сможет решить возникшие экономические трудности.

«Вы знаете, какие успехи у «Уфы»? Это клуб, который при минимальном бюджете добивается результата и ведет хорошую селекционную работу. Это нам нужно, потому что после девальвации рубля и коронавируса клуб потерял 15-20% бюджета. Это как проклятье. Кто сейчас не стеснен финансовыми условиями, кроме одного клуба? Если посмотреть на финансовые условия «Уфы» и «Спартака», там разница в 5-6 раз, а результаты похожи. Значит, у нас потенциал в 5-6 раз выше», — говорил Федун в интервью Sport24.

Шамиль Газизов: «Мое первое решение — создание совета по отбору молодых футболистов»

Интервью нового генерального директора «Спартака» клубному сайту: https://t.co/IuHjiQP2I0 pic.twitter.com/oK1oQS5ayA

— ФК «Спартак-Москва» (@fcsm_official) July 14, 2020

Однако, по всей видимости, в «Спартаке» Газизов не продержится и года. По информации «РБ-Спорт»,

топ-менеджер уже зимой покинет стан красно-белых.

Источник утверждает, что причиной этому может послужить возвращение в московский клуб Дмитрия Попова. Накануне «Спартак» официально сообщил, что тот займет пост спортивного директора, функции которого он исполнял ранее с сентября 2008 года до августа 2016-го. В тот период красно-белые дважды становились серебряными призерами, а клуб успел сменить пять главных тренеров — команду возглавляли Михаэль Лаудруп, Валерий Карпин, Унаи Эмери, Мурат Якин и Дмитрий Аленичев. По сообщениям СМИ, с приходом Попова функционал Газизова в должности гендиректора «Спартака» заметно сократится. В частности, старый-новый спортивный директор будет отвечать за всю вертикаль спортивного проекта москвичей, селекцию и трансферную кампанию. Помимо него ключевые решения в «Спартаке» также будут принимать лично Леонид Федун и его спутница Зарема Салихова. Газизову же достанется бюрократическая деятельность, с чем, как утверждает источник, сам он дело иметь особо не желает.

В данной ситуации особый акцент делается именно на трансферах. По слухам, руководство «Спартака» оказалось крайне недовольно работой Газизова в этой области.

После провального сезона-2019/20, по итогам которого красно-белые заняли седьмое место в турнирной таблице Российской премьер-лиги и не попали в еврокубки, лишившись тем самым еще и дополнительного заработка, клуб нуждался в усилении на следующий соревновательный год.

В итоге летом «Спартак» смог подписать только Остона Урунова из «Уфы» (за узбекистанского хавбека, как утверждает авторитетный портал Transfermarkt, москвичи заплатили €1 млн) и Александра Кокорина. Второй перешел в стан красно-белых в статусе свободного агента, однако его приобретение вызвало много вопросов. Во-первых, из-за футбольного и даже криминального прошлого нападающего, который выступал за «Динамо» и «Зенит» и неоднократно негативно высказывался в адрес «Спартака». Во-вторых, из-за финансовых затрат на форварда. По разным данным, зарплата подписавшего трехлетний контракт Кокорина составляет порядка €3 млн, а за сам переход он также получил около €2,5 млн в качестве подъемных.

Оба игрока в нынешнем сезоне проявляют себя неудачно. Урунов, например, в шести матчах РПЛ провел на поле только 141 минуту и никак себя не показал, в своем активе узбекистанский полузащитник имеет только один забитый мяч в матче Кубка России со скромной «Родиной». Что касается Кокорина, то он провел за «Спартак» семь неполных матчей в чемпионате страны, отметившись одним голом с пенальти в игре с «Химками» и результативным пасом во встрече с «Краснодаром».

Необходимость Урунова и Кокорина для команды Доменико Тедеско в принципе вызывала сомнения, поскольку серьезные кадровые проблемы возникли на совершенно других позициях. Например, в опорной зоне, а также в обороне — в том числе и на флангах.

На протяжении нескольких месяцев к Газизову поступали вопросы о том, будут ли сделаны соответствующие приобретения, однако сам гендиректор красно-белых либо говорил о том, что работа на этом фронте ведется, либо в принципе отказывался акцентировать на этом внимание.

«Мы набираем очки? Давайте перестанем говорить о трансферах. Я понимаю, что происходит. Я за то, чтобы более спокойным быть в этом вопросе, подходить более правильно», — сказал Газизов в конце сентября.

Действительно, «Спартак» в нынешнем сезоне стартовал хорошо и закрепился в тройке лидеров, став претендентом на медали, однако по игре красно-белых была отчетливо видна необходимость в усилении команды. Особенно это касалось позиции правого защитника. В итоге под закрытие летнего трансферного окна москвичи все-таки смогли приобрести новичка на эту позицию, на сезон арендовав у лондонского «Челси» Виктора Мозеса. Однако, по всей видимости, данная работа Газизова была оценена негативно, учитывая, что переговоры по другим футболистам провалились.

Резюмировать деятельность 52-летнего топ-менеджера в «Спартаке» в полной мере весьма трудно. С одной стороны, команда идет среди лидеров чемпионата. Но роль в этом самого Газизова прослеживается едва ли. С другой, Федун, комментируя приглашение специалиста в «Спартак», говорил конкретно об экономической модели. Но и здесь утверждать с полной уверенностью об эффективности Газизова не представляется возможным.

Клуб практически ничего не заработал, а в условиях кризиса из-за пандемии коронавируса удар по финансам и без того нанесен чувствительный. Да и расходы на Урунова с Кокориным вряд ли можно назвать обоснованными, учитывая, что пользы от этих игроков нет.

Правильно ли поступит «Спартак», сделав очередную рокировку посреди сезона? Вопрос касается и лично Газизова — куда теперь в случае ухода из «Спартака» может устроиться управленец? Пока на ум приходит только «Уфа», которая сейчас терпит бедствие и с семью очками после 15-ти туров стоит первой на вылет из Премьер-лиги. Но нет никакой уверенности в том, что сотрудничество Газизова с главным клубом Башкортостана возобновится.

THE STUDY «REGISTER OF PATIENTS AFTER ACUTE STROKE (REGION).» Part 1. Hospital Prospective Register of Patients after Acute Stroke (According to the Results of the Pilot Phase of the Study) | Boytsov

1. Writing Group Members, Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S. et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update:AReport From theAmericanHeartAssociation. Circulation. 2016;133(4):e38-e360.

2. Demographic Yearbook of Russia 2015. Statistical Yearbook. Moscow: Rosstat; 2015. (In Russ.) [Демографический ежегодник России 2015. Статистический сборник. Москва: Росстат; 2015].

3. Meschia J.F., Bushnell C., Boden-Albala B., et al. Guidelines forthe primary prevention of stroke: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014;45(12):3754-832.

4. Kernan W.N., Ovbiagele B., Black H.R., et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke. 2014;45(7):2160-236.

5. Saposnik G., Fonarow G.C., Pan W., et al. Guideline-Directed Low-Density Lipoprotein Management in High-Risk Patients With Ischemic Stroke. Stroke. 2014;45(11):3343-51.

6. Yusuf S., Islam S., Chow C.K., et al. Use of secondary prevention drugs for cardiovascular disease in the community in high-income, middle-income, and low-income countries (the PURE Study): a prospective epidemiological survey. Lancet. 2011;378(9798):1231-43.

7. Chow C.K., Teo K.K., Rangarajan S., et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in rural and urban communities in high-, middle-, and low-income countries. JAMA. 2013;310(9):959-68.

8. Yusuf S., Rangarajan S., Teo K., и др. Cardiovascular risk and events in 17 low-, middle-, and high-income countries. N Engl J Med. 2014;371(9):818-27.

9. Howard G., Banach M., Cushman M., et al. Is Blood Pressure Control for Stroke Prevention the Correct Goal? Stroke. 2015;46(6):1595-600.

10. Boytsov S.A., Martsevich S.Y., Ginzburg M.L., et al. Lyubertsy study on mortality rate in patients after cerebral stroke or transient ischemic attack (LIS-2). Design and medical treatment estimation. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2013;9(2):114-22. (In Russ.) [Бойцов С.А., Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., и др. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ЛИС-2).Дизайн и оценка лекарственной терапии. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2013;9(2):114-22].

11. SuvorovA.Y., Martsevich S.Y., Kutishenko N.P., et al. Evaluation of the conformity of cardiovasculartherapy to current clinical guidelines in the improvement of outcomes in patients after stroke (according to the LIS-2 register). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015;11(3):247-52. (In Russ.) [Суворов А.Ю., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., и др. Оценка соответствия современным клиническим рекомендациям сердечно-сосудистой терапии, направленной на улучшение исходов у пациентов после перенесенного инсульта (по данным регистраЛИС-2). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015;11(3):247-52].

12. Suvorov A.Yu., Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Assessment of quality of care in the registers of acute stroke. Foreign experience, Russia’s prospects. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika. 2014;13(4):81-6. (In Russ.) [Суворов А.Ю., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Оценка качества терапии в регистрах острого нарушения мозгового кровообращения. Зарубежный опыт, перспективы России. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2014;13(4):81-6].

13. Klochikhina O.A., Stakhovskaya L.V. Analysis of epidemiological indicators of stroke according to the territorial and population registers 2009-2012. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im S.S. Korsakova. 2014;(6):63-9. (In Russ.) [Клочихина О.А., Стаховская Л.В. Анализ эпидемиологических показателей инсульта по данным территориально-популяционных регистров 2009—2012 гг. Журнал Неврологии и Психиатрии им С.С. Корсакова. 2014;(6):63-9].

14. Saldina I.Y., Klochikhina O.A., Shprakh V.V., Stakhovskaya L.V. Epidemiology of stroke in Irkutsk according to the territorial and population register. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2015;115(9-2):15-9. (In Russ.) [Салдина И.Ю., Клочихина О.А., Шпрах В.В., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в Иркутске по данным территориально-популяционного регистра. Журнал Неврологии и Психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015;115(9-2):15-9].

15. Bidenko M.A., Shprakh V.V., Martynenko E.A. The structure, outcomes and risk factors of cerebral stroke according to the hospital register in Irkutsk. Sibirskiy Meditsinskiy Zhurnal. 2008;4:61-4. (In Russ.) [Биденко М.А., Шпрах В.В., Мартыненко Е.А. Структура, исходы и факторы риска мозговых инсультов по данным госпитального регистра в г. Иркутске. Сибирский Медицинский Журнал. 2008;4:61-4].

16. Spirin N.N., Korneeva N.N. The data of hospital stroke in Kostroma. Fundamental’nye Issledovaniya. 2012;4:123-8. (In Russ.) [СпиринН.Н., КорнееваН.Н.Данные госпитального инсульта в Костроме. Фундаментальные Исследования. 2012;4:123-8].

17. Boytsov S.A., Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., et al. The registers in cardiology. The basic rules of conduct and a real opportunity. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika. 2013;12(1):4-9. (In Russ.) [Бойцов С.А., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., и др. Регистры в кардиологии. Основные правила проведения и реальные возможности. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика. 2013;12(1):4-9].

18. Martsevich S.Y., Kutishenko N.P., Suvorov A.Y., et al. Characteristics of patients with cerebral stroke or transient ischemic attack, included into the lis-2 register (Lyubertsy study of mortality in patients after stroke). Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015;11(1):18-24. (In Russ.) [Марцевич С.Ю., КутишенкоН.П., СуворовА.Ю., и др. Характеристика пациентов с мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой, включенных в регистрЛИС-2 (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт). Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2015;11(1):18-24].

19. Martsevich S.Y., Kutishenko N.P., SuvorovA.V., et al. The main factors affecting the long-term outcomes in patients after acute cerebrovascular disorder: results of the LIS-2 study. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2016;12(1):51-5. (In Russ.) [Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Суворов А.Ю., и др. Основные факторы, влияющие на отдаленные исходызаболевания у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения: результаты исследования ЛИС-2. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2016;12(1):51-5].

20. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Suvorov A.Yu., et al. Analysis of anamnestic factors and their role in determining the nearest (hospital) prognosis in patients after stroke or transient ischemic attack. register LIS-2 results. Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal. 2015;122(6):14-9. (In Russ.) [Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Суворов А.Ю., и др. Анализ анамнестических факторов и их роль в определении ближайшего (госпитального) прогноза у больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Результаты регистра ЛИС-2. Российский Кардиологический Журнал. 2015;122(6):14-9].

Филиал №4

Отделение профилактики (диспансеризация и профилактические осмотры): в часы работы филиала с понедельника по субботу
Лечение

Список функционирующих отделений.

1. Терапевтическое  отделение № 5-диагностика, лечение, профилактика, диспансерное наблюдение заболеваний терапевтического профиля: сердечно-сосудистого, бронхо-легочного, желудочно-кишечного и т.д.

2. Кабинеты врачей, оказывающих первичную специализированную медицинскую помощь: невролога, хирурга, офтальмолога, оториноларинголога, кардиолога, эндокринолога

3. Женская консультация – диагностика, лечение, профилактика, диспансерное наблюдение заболеваний гинекологического профиля, ведение нормальной и осложненной беременности

5. Кабинет лучевой диагностики:

Проводит рентгенодиагностику заболеваний:

— головы и шеи;
— органов дыхания и средостения;
— пищеварительной системы и органов брюшной полости;
— молочной железы;
— сердца;
— опорно-двигательной системы;
— мочеполовых органов.

6.Кабинет  ультразвуковой  диагностики:

Проводит ультразвуковые исследования:

— органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
— щитовидной железы;
— молочных желез;
— лимфатических узлов;
— предстательной железы;
— подкожных структур.

7. Клинико-диагностическая лаборатория

проводит исследования:

· общеклинические:
— анализ мочи;
— анализ кала;
— анализ мокроты;
· гематологические;
-паразитологические

8.Кабинет  функциональной диагностики

проводит:

Велоэргометрия – ВЭМ.
Электрокардиограмма – ЭКГ
ЭЭГ, ЭХО-ЭГ, РВГ, РЭГ
Функция внешнего дыхания ФВД.
Суточное мониторирование АД.
Холтеровское суточное мониторирование ЭКГ.

9. Центр здоровья: проведение скрининговых программ для населения, организация Школ здоровья, комплексное проведение мероприятий по формированию у жителей, в первую очередь, молодежи мотивации к здоровому образу жизни, помощь в отказе от вредных привычек.

10. Мощный дневной стационар для терапевтических, неврологических, сосудистых, пациентов

11. Аптечный пункт для выдачи лекарственных препаратов льготной категории населения

График работы: пн.-пт. с 8.00 до 20.00,суббота с 9.00 до 18.00

А может, к черту любовь: как звезды отреагировали на уход Нателлы Крапивиной от Светланы Лободы и ее ссору с Киркоровым

Светлана Лобода и Нателла Крапивина

Вчера вечером продюсер Нателла Крапивина сделала сенсационное заявление в инстаграме — она прекращает работу со Светланой Лободой и вообще уходит из шоу-бизнеса (тут должна звучать песня ее экс-подопечной Instadrama). Случилось это после ее конфликта с Филиппом Киркоровым. Его причиной послужил комментарий Крапивиной по итогам «Премии Муз-ТВ», которую она охарактеризовала как «цирк уродов». Особенно сильно Нателла раскритиковала светский выход Киркорова и Давы, отметив, что раньше «на Кавказе таких расчленяли на шашлыки». Данное высказывание Крапивиной, а также ее решение порвать с шоу-бизнесом вызвало большой резонанс в сети.

Правда, многие пока сомневаются в серьезности происходящего: высказываются мнения, что это может быть пиар, а то и вовсе задание на спор из шоу Comment Out. Но как бы там ни было, ситуацию обсуждают и обычные подписчики, и звездные друзья и знакомые продюсера. В нашем материале собрали реакцию знаменитостей, которые отметились в комментариях у Крапивиной и Киркорова.

Ксения Собчак

Нателла, ты мой герой. Я тебя очень люблю и уважаю. И в шоу-бизнесе и без него — всегда с тобой. Ты крутая баба.

При этом телеведущая попробовала выступить миротворцем и в комментариях у Филиппа Киркорова попыталась помирить их.

Филя, люблю и тебя, и Нателлу! Не ссорьтесь!

Ксения Собчак

Яна Рудковская

Постаралась высказаться нейтрально и продюсер Яна Рудковская, понадеявшись, что в будущем Киркоров и Крапивина смогут найти общий язык.

Любимый, надеюсь, через пять лет Нателла снимет про тебя фильм! Так как обычно после таких мощных скандалов появляются самые крутые коллаборации и мощнейшие союзы,

— написала Яна.

Яна Рудковская и Филипп Киркоров

Сергей Минаев

Дорогая Нателла, после нашего с тобой памятного срача в инсте, точнее после примирения, я тебе сказал это приватно. Теперь говорю публично: у тебя яйца размером с трехэтажный дом. Бесконечное уважение!

Эмин Агаларов

WOW!

Светлана Лобода и Нателла Крапивина

Наташа Королева

Нателлушка, я тебя люблю, просто люблю и уважаю!

Многие знаменитости решили поддержать Филиппа Киркорова. Его видеообращение, в котором он уличил Лободу в плагиате образа Бейонсе, собрало более восьми тысяч комментариев.

Юсиф Эйвазов

Виват, король!

Анна Нетребко

Да, про злость верно. А чего такие злые, правда? Но Лобода ни при чем.

Заза Наполи

Божечки, как легко, в точку, по заслугам! Фил, ты гений! Браво!

Дава Манукян

Нужно всегда оставаться человеком! Никто не имеет права так выражаться, оскорблять и отправлять других людей, чтобы их «порезали на шашлыки». Жаль, что есть люди, которые поддерживают эту жесткую травлю. Надеюсь, после этого поста все поймут, что это не нормально.

Филипп Киркоров и Дава

Вячеслав Манучаров

Любовь спасет мир!

Андрей Разыграев

Тонко, изящно, в яблочко! Моргенштерну у тебя еще учиться и учиться!

Джиган

Нателла <крыса>,

— написал в комментариях у Киркорова рэпер, использовав для этого смайлик в виде грызуна.

Джиган

Некоторые звезды поддержали Киркорова без слов, но послали ему ободряющие эмодзи в виде сердец или аплодисментов, в том числе Анна Седокова, Соня Таюрская из Little Big, Меловин и другие.

Сама Светлана Лобода пока никак не прокомментировала ни решение своего продюсера, ни гневную речь Киркорова. У себя в сторис певица лишь перепостила сообщение Крапивиной о прекращении сотрудничества. Многие в сети посчитали, что и сама Светлана могла быть инициатором прекращения сотрудничества, посчитав недопустимыми высказывания Крапивиной, которые могут бросить тень и на саму Лободу.

Нателла Крапивина и Светлана Лобода

Другие же, наоборот, считают, что молчание Светланы может быть связано с надеждой еще уладить конфликт и не подливать масла в огонь. Однако Крапивина из своего профиля уже удалила информацию о том, что она является продюсером Лободы. Впрочем, совсем в тень она вряд ли уйдет, ведь не исключено, что желание порвать с шоу-бизнесом связано с увлечением кинопродюсированием и желанием сосредоточиться именно на этой сфере. Напомним, что Крапивина была продюсером фильма «Кто-нибудь видел мою девчонку?».

Напомним, что в кулуарах ходили слухи и о романтической связи между Лободой и Крапивиной, поэтому конец их творческого союза и гомофобное высказывание Нателлы так взбудоражили публику.

При этом некоторые пользователи сети припомнили Киркорову и его оскорбительное высказывание, сделанное, правда, еще в 1990-х годах. Сейчас по сети расходится архивное интервью певца, сделанное в 1995 году, где он называет представителей ЛГБТК+ «ничтожествами» и «голубой стаей», но в то же время призывает «быть толерантными».

@nikolaypivnenko

ЦИТАТКИ от Пивненко — КИРКОРОВ осекс-меньшинствах— ##киркоров ##npivnenko @nikolaypivnenko

♬ оригинальный звук — Николай Пивненко

электронных журналов Thieme — Synthesis / Abstract

Synthesis 2021; 53 (06): 983-1002
DOI: 10.1055 / s-0040-1705986

Kinga Juhász

,

Ágnes Magyar

,

Zoltán Hell ∗

Исследование, представленное в этой статье, проведено в BME был поддержан фондом NRDI (TKP2020 NC, грант № BME-NC) на основании устава поддержки, выпущенного офисом NRDI под эгидой Министерства инноваций и технологий.


Абстракция

Катализируемое переходными металлами перекрестное сочетание галогенидов, простых эфиров, сульфидов, аминов и спиртов (и их производных) с реагентами Гриньяра, известное как реакция Кумада-Тамао-Корриу, может быть использовано для получения важных промежуточных продуктов в синтезе многочисленные биологически активные соединения.Наиболее часто используемые переходные металлы — это никель, палладий и железо, но есть несколько примеров реакций кросс-сочетания, катализируемых солями и комплексами меди, кобальта, марганца, хрома и т. Д. Цель этого обзора — обобщить наиболее важные реакции кросс-сочетания, катализируемые переходными металлами, реализованные в период с 2000 по 2020 год.

1 Введение

2 Никелевый катализ

3 Палладиевый катализ

4 Катализ железа

5 Катализ другими переходными металлами

5.1 Кобальтовый катализ

5.2 Медный катализ

5.3 Марганцевый катализ

5.4 Хромовый катализ

6 Заключение

Ключевые слова

переходные металлы — Реактив Гриньяра — перекрестная муфта — металлоорганический реагент — органические галогениды — Связь Кумада – Тамао – Корриу

История публикаций

Поступила: 1 сентября 2020 г.

Принята после доработки: 19 октября 2020 г.

Дата публикации:
10 декабря 2020 г. (онлайн)

© 2020.Тиме. Все права защищены

Georg Thieme Verlag KG
Rüdigerstraße 14, 70469 Stuttgart, Germany

  • Ссылки

  • 1 Барбье П. C. R. Hebd. Сеансы акад. Sci. 1899; 128: 110
  • 2 Гриньяр В. C. R. Hebd. Сеансы акад. Sci. 1900; 130: 1322
  • 3 Тамао К, Сумитани К, Кумада М.Варенье. Chem. Soc. 1972; 94: 4374
  • 4 Corriu RJ. П, Masse JP. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972; 144a
  • 5 Хараш М.С., Поля ЭК. Варенье. Chem. Soc. 1941; 63: 2316
  • 6 Окамура Х, Миура М, Такей Х.Tetrahedron Lett. 1979; 20: 43
  • 7 Герино А, Косси Дж. В соотв. Chem. Res. 2020; 53: 1351
  • 8 Гандипан П, Мюллер Т, Зелл Д, Сера G, Warratz S, Акерманн Л.Chem. Ред.2019; 119: 2192
  • 9 Ченг LJ, Манкад НП. Chem. Soc. Ред. 2020; 49: 8036
  • 10 Пионтек А, Бис Э, Шостак М. Энгью. Chem. Int. Эд. 2018; 57: 11116
  • 11 Лян Л.-К, Чиен П.-S, Лин Ж.-М, Хуанг М.-Х, Хуан Ю.-Л, Ляо Ж.-Х. Металлоорганика 2006; 25: 1399
  • 12 Ван З.-Х, Ван Л. Chem. Commun. 2007; 2423
  • 13 Вс К, Ван Л, Ван З.-ИКС. Металлоорганика 2008; 27: 5649
  • 14 Вечоркин О, Csok Z, Scopelliti R, Ху X. Chem. Евро. J. 2009; 15: 3889
  • 15 Вечоркин О, Годинат А, Scopelliti R, Ху X.Энгью. Chem. Int. Эд. 2011; 50: 11777
  • 16 Терао Дж, Ватанабэ Х, Икуми А, Куниясу Х, Камбе Н. Варенье. Chem. Soc. 2002; 124: 4222
  • 17 Терао Дж, Камбе Н. Бык. Chem. Soc.Jpn. 2006; 79: 663
  • 18 Терао Дж, Икуми А, Куниясу Х, Камбе Н. Варенье. Chem. Soc. 2003; 125: 5646
  • 19 Терао Дж, Тодо Х, Ватанабэ Х, Икуми А, Камбе Н.Энгью. Chem. Int. Эд. 2004; 43: 6180
  • 20 Чианг К.-К, Лух Т.-Й. Synlett 2001; 977
  • 21 Венкерт Э, Микелотти Э.Л., Swindell CS. Варенье. Chem. Soc. 1979; 101: 2246
  • 22 Венкерт Э, Микелотти Э.Л., Суинделл К.С., Тинголи М.J. Org. Chem. 1984; 49: 4894
  • 23 Dankwardt JW. Энгью. Chem. Int. Эд. 2004; 43: 2428
  • 24 Вольф J, Лабанде А, Нателла М, Даран Дж. К., Поли Р. J. Mol. Катал. A: Chem. 2006; 259: 205
  • 25 Гуань Б.-T, Сян С.-К, Ван Б.-Кью, Вс З.-П, Ван И, Чжао К.-Кью, Ши З.-Ж. Варенье. Chem. Soc. 2008; 130: 3268
  • 26 Гуань Б.-Т, Сян С.-К, Ву Т, Вс З.-П, Ван Б.-Кью, Чжао К.-Кью, Ши З.-Ж. Chem. Commun. 2008; 1437
  • 27 Канемура С, Кондо А, Ёримицу Х, Осима К. Synthesis 2008; 2659
  • 28 Вечоркин О, Ху X.Энгью. Chem. Int. Эд. 2009; 48: 2937
  • 29 Monnereau L, Sémeril D, Мэтт Д, Тупе Л, Mota AJ. Adv. Synth. Катал. 2009; 351: 1383
  • 30 Ю. Д.-Г, Ли Б.-Дж., Чжэн С.-F, Гуань Б.-Т, Ван Б.-Кью, Ши З.-Ж. Энгью. Chem. Int. Эд. 2010; 49: 4566
  • 31 Се Л.-Г, Ван З.-Х. Chem. Евро. J. 2011; 17: 4972
  • 32 Чжао Ф, Ю. Д.-Г, Чжу Р.-Y, Си З, Ши З.-Ж. Chem. Lett. 2011; 40: 1001
  • 33 Иглесиас MJ, Прието А, Nicasio MC. Орг. Lett. 2012; 14: 4318
  • 34 Оноабедже Е.А., Эзема БЭ, Эзема CG, Угву Д.И.Chem. Process Eng. Res. 2013; 8: 6
  • 35 Сюэ Ф, Чжао Дж. Хор ТС. А. Chem. Commun. 2013; 49: 10121
  • 36 Ян З, Чен Х, Kong W, Ся S, Чжэн Р, Луо Ф, Чжу Г.Орг. Biomol. Chem. 2013; 11: 2175
  • 37 Сюэ Ф, Чжао Дж. Хор Т.С., Хаяси Т. Варенье. Chem. Soc. 2015; 137: 3189
  • 38 Тобису М, Такахира Т, Чатани Н. Орг. Lett. 2015; 17: 4352
  • 39 Тобису М, Такахира Т, Мориока Т, Чатани Н.Варенье. Chem. Soc. 2016; 138: 6711
  • 40 Харкнесс ГДж, Кларк МЛ. Катал. Sci. Technol. 2018; 8: 328
  • 41 О’Нил MJ, Ризебек Т. Корнелла Дж. Энгью. Chem. Int. Эд. 2018; 57: 9103
  • 42 Ву З, Сидеть, Сюй Г, Сюй Б, Тан В.Подбородок. Chem. Lett. 2019; 30: 597
  • 43 Пионтек А, Ochędzan-Siodłak W, Бис Э, Шостак М. Adv. Synth. Катал. 2019; 361: 2329
  • 44 Он X.-Y, Чжан З.-Х, Ли Ч.-Дж., Ли Ю.Русь. J. Gen. Chem. 2020; 89: 2591
  • 45 Чжан З.Б., Джи CL, Ян С, Чен Дж, Хонг Х, Xia JB. Орг. Lett. 2019; 21: 1226
  • 46 Ян Б, Ван ZX. Дж.Орг. Chem. 2020; 85: 4772
  • 47 Мюллер V, Гораи Д, Капдевила L, Мессинис А.М., Рибас Х, Акерманн Л. Орг. Lett. 2020; 22: 7034
  • 48 Чжан И, Чен И, Чжан З, Лю С, Шен X.Орг. Lett. 2020; 22: 970
  • 49 Доусон Д. Д., Освальд В.Ф., Боровик А.С., Ярво ER. Chem. Евро. J. 2020; 26: 3044
  • 50 Ямамура М, Моритани I, Мурахаши С.-И. J. Organomet. Chem.1975; 91: C39
  • 51 Кассар Л. J. Organomet. Chem. 1975; 93: 253
  • 52 Кнаппке CE, Якоби фон Вангелин А. Chem. Soc. Ред. 2011 г .; 40: 4948
  • 53 Роттлендер М, Боймонд Л, Берильон Л, Лепретр А, Варчи Г, Аволио С, Лаазири Н, Quéguiner G, Риччи А, Cahiez G, Кнохель П.Chem. Евро. J. 2000; 6: 767
  • 54 Trécourt F, Бретонский G, Капот V, Монгин Ф, Марсаис Ф, Кегинер Г. Tetrahedron Lett. 1999; 40: 4339
  • 55 Trécourt F, Бретонский G, Капот V, Монгин Ф, Марсаис Ф, Кегинер Г.Tetrahedron 2000; 56: 1349
  • 56 Больм С, Пупович Д. Tetrahedron Lett. 1997; 38: 7349
  • 57 Капот V, Монгин Ф, Trécourt F, Quéguiner G, Кнохель П. Tetrahedron 2002; 58: 4429
  • 58 Фриш АС, Шейх Н, Цапф А, Беллер М.Энгью. Chem. Int. Эд. 2002; 41: 4056
  • 59 Кирхгоф JH, Дай С, Fu GC. Энгью. Chem. Int. Эд. 2002; 41: 1945
  • 60 Терао Дж, Найто Y, Куниясу Х, Камбе Н. Chem. Lett.2003; 32: 890
  • 61 Терао Дж, Найто Y, Куниясу Х, Камбе Н. Chem. Commun. 2007; 825
  • 62 Хуанг К., Нолан СП. Варенье. Chem. Soc. 1999; 121: 9889
  • 63 Фриш АС, Цапф А, Бриэль О, Кайзер Б, Шейх Н, Беллер М.J. Mol. Катал. A: Chem. 2004; 214: 231
  • 64 Хартманн CE, Нолан СП, Cazin CS. Дж. Металлоорганика 2009; 28: 2915
  • 65 Итами К, Минено М, Мураока Н, Ёсида Дж. Варенье.Chem. Soc. 2004; 126: 11778
  • 66 Акерманн L, Gschrei CJ, Альтхаммер А, Ридерер М. Chem. Commun. 2006; 1419
  • 67 ID холмов, Нетертон MR, Fu GC. Энгью. Chem. Int. Эд. 2003; 42: 5749
  • 68 Родригес Н, Рамирес де Арельяно C, Асенсио Г, Медио-Симон М.Chem. Евро. J. 2007; 13: 4223
  • 69 Альтенхофф G, Würtz S, Глориус Ф. Tetrahedron Lett. 2006; 47: 2925
  • 70 Рудольф А, Ракельманн Н, Лаутенс М. Энгью. Chem. Int. Эд. 2007; 46: 1485
  • 71 Мартин Р, Buchwald SL.Варенье. Chem. Soc. 2007; 129: 3844
  • 72 Волк C, Сюй Х. J. Org. Chem. 2008; 73: 162
  • 73 Li GY. J. Organomet. Chem. 2002; 653: 63
  • 74 Лопес-Перес А, Адрио Дж, Carretero JC. Орг.Lett. 2009; 11: 5514
  • 75 Венкерт Э, Хан А.-Л, Дженни К.-Дж. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988; 975
  • 76 Ривз Дж. Т., Фандрик Д.Р., Тан З, Песня JJ, Ли Х, Йи Н.К., Senanyake CH.Орг. Lett. 2010; 12: 4388
  • 77 Акерманн L, Капди А.Р., Феннер С, Корнхаасс C, Шульцке К. Chem. Евро. J. 2011; 17: 2965
  • 78 Сугита Н, Хаяси С, Хино Ф, Таканами Т.J. Org. Chem. 2012; 77: 10488
  • 79 Дай В, Сяо Дж, Джин Джи, Ву Дж, Цао С. J. Org. Chem. 2014; 79: 10537
  • 80 Красовский А.Л., Хейли С, Фойгтриттер К, Lipshutz BH.Орг. Lett. 2014; 16: 4066
  • 81 Жанна-Жюльен Л, Астье Э, Лай-Куен Р., Genta-Jouve G, Рулланд Э. Орг. Lett. 2018; 20: 1430
  • 82 Жанна-Жюльен Л, Массон Г, Астье Э, Genta-Jouve G, Серважан V, Бо Дж. М., Норсикян С, Рулланд Э.Орг. Lett. 2017; 19: 4006
  • 83 Чен З, Итак, CM. Орг. Lett. 2020; 22: 3879
  • 84 Ву С, Макколлом С.П., Чжэн З, Чжан Дж. Ша С.-К, Ли М, Уолш П.Дж., Томсон NC.ACS Catal. 2020; 10: 7934
  • 85 Гилман Х, Лихтенвальтер М. Варенье. Chem. Soc. 1939; 61: 957
  • 86 Тамура М, Кочи Дж. Варенье. Chem. Soc. 1971; 93: 1487
  • 87 Тамура М, Кочи Дж. Synthesis 1971; 303
  • 88 Нейман С.М., Kochi JK.J. Org. Chem. 1975; 40: 599
  • 89 Смит Р.С., Kochi JK. J. Org. Chem. 1976; 41: 502
  • 90 Kochi JK. В соотв. Chem. Res. 1974; 7: 351
    • 91a Негиши Э.-И, Баба С. J. Chem. Soc., Chem. Commun.1976; 596b
    • 91b Баба С, Негиши Э. Варенье. Chem. Soc. 1976; 98: 6729
    • 91c Негиси Э, Король АО, Окукадо Н. J. Org. Chem. 1977; 42: 1821
    • 91d Негиси Э, Van Horn DE.Варенье. Chem. Soc. 1977; 99: 3168
  • 92 Богданович Б, Швикарди М. Энгью. Chem. Int. Эд. 2000; 39: 4610
  • 93 Фюрстнер А, Лейтнер А. Энгью. Chem. Int. Эд. 2002; 41: 609
  • 94 Мартин Р, Фюрстнер А.Энгью. Chem. Int. Эд. 2004; 43: 3955
  • 95 Шайпер Б, Bonnekessel M, Краузе H, Фюрстнер А. J. Org. Chem. 2004; 69: 3943
  • 96 Нагано Т, Хаяси Т. Орг. Lett. 2004; 6: 1297
  • 97 Накамура М, Мацуо К., Ито С, Накамура Э.Варенье. Chem. Soc. 2004; 126: 3686
  • 98 Бедфорд РБ, Брюс Д.В., Фрост РМ, Хирд М. Chem. Commun. 2005; 4161
  • 99 Бедфорд РБ, Бетхэм М, Брюс Д.В., Данопулос А.А., Фрост РМ, Хирд М.J. Org. Chem. 2006; 71: 1104
  • 100 Нагано Т, Хаяси Т. Орг. Lett. 2005; 7: 491
  • 101 Cahiez G, Чабоче C, Mahuteau-Betzer F, Ар М. Орг. Lett. 2005; 7: 1943
  • 102 Итами К, Хигаши С, Минено М, Ёсида Дж.Орг. Lett. 2005; 7: 1219
  • 103 Оттесен Л.К., Эк Ф, Олссон Р. Орг. Lett. 2006; 8: 1771
  • 104 Cahiez G, Хабиак V, Duplais C, Мойе А. Энгью. Chem. Int. Эд. 2007; 46: 4364
  • 105 Герино А, Реймонд С, Косси Дж.Энгью. Chem. Int. Эд. 2007; 46: 6521
  • 106 Cahiez G, Duplais C, Мойе А. Орг. Lett. 2007; 9: 3253
  • 107 Майер М, Чаплик В.М., Якоби фон Вангелин А. Adv. Synth. Катал. 2010; 352: 2147
    • 108a Norinder J, Мацумото А, Ёсикай Н, Накамура Э.Варенье. Chem. Soc. 2008; 130: 5858
    • 108b Ёсикай Н, Мацумото А, Norinder J, Накамура Э. Энгью. Chem. Int. Эд. 2009; 48: 2925
    • 108c Накамура Э, Ёсикай Н, Мацумото А, Нориндер Дж.Synlett 2010; 313
  • 109 Ёсикай Н, Асако С, Ямакава Т, Илиес Л, Накамура Э. Chem. Asian J. 2011; 6: 3059
  • 110 Мо Z, Чжан Кью, Дэн Л.Металлоорганика 2012; 31: 6518
  • 111 Вс C.-L, Краузе H, Фюрстнер А. Adv. Synth. Катал. 2014; 356: 1281
  • 112 Син Т, Чжан З, Да Y.-X, Куан З.-Дж, Ван Х.-C. Азиатская J. Org. Chem. 2015; 4: 538
  • 113 Gartner D, Штейн А.Л., Grupe S, Арп J, Якоби фон Вангелин А. Энгью. Chem. Int. Эд. 2015; 54: 10545
  • 114 Чен Х, Куан З.-Дж, Ван Х.-C. Прил. Органомет. Chem. 2015; 29: 296
  • 115 Лю К.М., Ляо LY, Duan XF. Chem. Commun. 2015; 51: 1124
  • 116 Ким JG, Сын YH, Seo JW, Канг Э. Евро. J. Org. Chem. 2015; 2015: 1781
  • 117 Шахмаев Р.Н., Сунагатуллина А.С., Зорин В.В.Русь. J. Org. Chem. 2015; 51: 95
  • 118 Буоно ФГ, Чжан И, Тан З, Брусое А, Ян Б.-С, Лоренц JC, Джованнини Р., Песня JJ, Йи Н.К., Senanayake CH.Евро. J. Org. Chem. 2016; 2016: 2599
  • 119 Ли З, Лю Л, Вс ЧМ, Шен Q, Чжан Ю. Dalton Trans. 2016; 45: 17739
  • 120 Пионтек А, Шостак М. Евро. J. Org. Chem. 2017; 2017: 7271
  • 121 Сето С, Оцука Т, Такеучи Y, Табучи Д, Нагано Т.Synlett 2018; 29: 1211
  • 122 Ма Э, Цзян Y, Чен И, Ци Л, Ян X, Ли З. Азиатская J. Org. Chem. 2018; 7: 914
  • 123 Бис Э, Шостак М. Дж.Орг. Chem. 2019; 84: 1640
  • 124 Мотохаши Х, Като М, Миками К. J. Org. Chem. 2019; 84: 6483
  • 125 Вэй X.-J, Абдиадж I, Sambiagio C, Ли С, Зисман-Колман Э, Алькасар J, Ноэль Т.Энгью. Chem. Int. Эд. 2019; 58: 13030
  • 126 Дэн И, Вэй XJ, Ван Х, Вс Y, Ноэль Т. Chem. Евро. J. 2019; 25: 14532
  • 127 Наджент Дж, Шир BR, Caputo DF.J, Пикфорд HD, Соловей F, Houlsby IT. Т, Муссо Дж. Дж., Андерсон Э.А. Энгью. Chem. Int. Эд. 2020; 59: 11866
  • 128 Бис Э, Шостак М. Молекулы 2020; 25: 230
  • 129 Маньон-Мата I, Quirós MT, Бунюэль Э, Cárdenas DJ.Adv. Synth. Катал. 2020; 362: 146
  • 130 Вэй Ю.М., Ма XD, Ван Л, Duan XF. Chem. Commun. 2020; 56: 1101
  • 131 Мачитани К, Танака Ю., Нишияма Й, Fujii A, Сайто А, Мори Х.J. Flow Chem. 2020; 10: 491
  • 132 Цудзи Т, Ёримицу Х, Осима К. Энгью. Chem. Int. Эд. 2002; 41: 4137
  • 133 Омия Х, Цудзи Т, Ёримицу Х, Осима К. Chem. Евро. Дж.2004; 10: 5640
  • 134 Омия Х, Вакабаяси К., Ёримицу Х, Осима К. Тетраэдр 2006; 62: 2207
  • 135 Cahiez G, Чабоче C, Duplais C, Джуллиани А, Мойе А.Adv. Synth. Катал. 2008; 350: 1484
  • 136 Cahiez G, Чабоче C, Duplais C, Мойе А. Орг. Lett. 2009; 11: 277
  • 137 Омия Х, Ёримицу Х, Осима К. Chem. Lett. 2004; 33: 1240
  • 138 Сиракава Э, Сато Т, Имазаки Y, Кимура Т, Хаяси Т.Chem. Commun. 2007; 4513
  • 139 Ли Б, У З.-Х, Гу Й.-Ф, Вс C.-L, Ван Б.-Кью, Ши З.-Ж. Энгью. Chem. Int. Эд. 2011; 50: 1109
  • 140 Чен Кью, Илиес Л, Ёсикай Н, Накамура Э.Орг. Lett. 2011; 13: 3232
  • 141 Ивасаки Т, Такагава Х, Сингх С.П., Куниясу Х, Камбе Н. Варенье. Chem. Soc. 2013; 135: 9604
  • 142 Kambe N, Ивасаки Т, Такагава Х, Окамото К., Сингх С, Куниясу Х.Синтез 2014; 46: 1583
  • 143 Чжоу Y, Ван Л, Юань Г, Лю С, Солнце X, Юань C, Ян Y, Биан Кью, Ван М, Чжун Дж. Орг.Lett. 2020; 22: 4532
  • 144 Гоннар Л., Герино А, Косси Дж. Chem. Евро. J. 2015; 21: 12797
  • 145 Cahiez G, Чабоче C, Жезекель М. Tetrahedron 2000; 56: 2733
  • 146 Кофинк СС, Кнохель П.Орг. Lett. 2006; 8: 4121
  • 147 Хинтерманн Л, Сяо Л., Лабонн А. Энгью. Chem. Int. Эд. 2008; 47: 8246
  • 148 Рен П, Стерн Л.А., Ху X. Энгью. Chem. Int. Эд. 2012; 51: 9110
  • 149 Терао Дж, Тодо Х, Бегум С.А., Куниясу Х, Камбе Н.Энгью. Chem. Int. Эд. 2007; 46: 2086
  • 150 Шен Р, Ивасаки Т, Терао Дж, Камбе Н. Chem. Commun. 2012; 48: 9313
  • 151 Ян CT, Чжан ZQ, Лян Дж. Лю Дж. Х., Лу XY, Чен ХХ, Лю Л.Варенье. Chem. Soc. 2012; 134: 11124
  • 152 Cahiez G, Гейгер О, Буэндиа Дж. Энгью. Chem. Int. Эд. 2010; 49: 1278
  • 153 Дай В, Ши Х, Чжао X, Цао С. Орг. Lett. 2016; 18: 4284
  • 154 Чжу Ю, Xiong T, Хан В, Ши Ю.Орг. Lett. 2014; 16: 6144
  • 155 Ким Дж. Х., Chung YK. Chem. Commun. 2013; 49: 11101
  • 156 Какия Х, Иноуэ Р, Синокубо Х, Осима К. Tetrahedron 2000; 56: 2131
  • 157 Cahiez G, Лепифр Ф, Рамиандрасоа П.Synthesis 1999; 2138
  • 158 Cahiez G, Луарт Д, Леконт Ф. Орг. Lett. 2004; 6: 4395
  • 159 Рупинг М, Иосуван В. Synlett 2007; 247
  • 160 Матсон Э, Петель Б, Пурак М.Synlett 2018; 29: 1700
  • 161 Cahiez G, Duplais C, Буэндиа Дж. Энгью. Chem. Int. Эд. 2009; 48: 6731
  • 162 Галешахи Х.Г., Антоначчи Г, Мэдсен Р. Евро. J. Org. Chem. 2017; 2017: 1331
  • 163 Антоначчи Г, Альбург А, Фриструп П, Норрби П.-O, Мэдсен Р. Евро. J. Org. Chem. 2017; 2017: 4758
  • 164 Мураками К, Омия Х, Ёримицу Х, Осима К. Орг. Lett. 2007; 9: 1569
  • 165 Стейб А.К., Кузьмина О.М., Фернандес С, Флубахер Д, Кнохель П.Варенье. Chem. Soc. 2013; 135: 15346
  • 166 Кузьмина О.М., Кнохель П. Орг. Lett. 2014; 16: 5208
  • 167 Стейб А.К., Кузьмина О.М., Фернандес С, Мальхотра С, Кнохель П. Chem. Евро.J. 2015; 21: 1961
  • 168 Беллан А.Б., Кузьмина О.М., Вецова В.А., Кнохель П. Синтез 2017; 49: 188
  • 169 Ли Дж, Рен Кью, Ченг Х, Карагиософф К, Кнохель П.Варенье. Chem. Soc. 2019; 141: 18127

Нателла. с Habbo.com — Habbowidgets.com

ooOooooOOooOooooOOoo

Группа создана: 8 ноября 2015 г. в 06:23:35
Группа обновлена: 23 октября 2019 г. в 22:28:55
Группа присоединилась: 27 февраля 2019 г. в 17:30:25

Осталось

Перейти в группу

Лабиринт Габба

Группа создана: 1 ноября 2015 г. в 15:23:01
Группа обновлена: 26 декабря 2017 г. в 22:37:50
Присоединилась к группе: 12 июня 2018 г. в 12:12:50

Осталось

Перейти в группу

Опасная атака

Группа создана: 25 ноября 2015 г., 10:30:21
Группа обновлена: 20 мая 2018 г., 14:59:07
Группа присоединилась: 9 июня 2018 г., 11:16:34

Осталось

Перейти в группу

ФУУЗИО.НЕТТО

Глобальный фан-сайт со всем, что вам нужно! Fuusio.net

Группа создана: 1 ноября 2015 г. в 15:24:56
Группа обновлена: 28 августа 2020 г. в 20:42:33
Группа присоединилась: 9 июня 2018 г. в 11:16:34

Осталось

Перейти в группу

RottingBeautys

||

Группа создана: 12 июля 2017 г. в 19:34:26
Группа обновлена: 16 ноября 2018 г. в 13:27:02
Группа присоединилась: 10 апреля 2018 г. в 08:24:36

Осталось

Перейти в группу

Секретная служба — агент 3 [ID]

Справедливость, долг, отвага, честность и верность.Этот значок идентифицирует все отделения Секретной службы. Присоединившись к этому значку, вы станете частью нашей выдающейся команды.

Группа создана: 4 ноября 2015 в 17:14:05
Группа обновлена: 10 сентября 2016 в 21:20:19
Группа присоединилась: 10 апреля 2018 в 08:24:36

Осталось

Перейти в группу

Лабиринт Ascendance

Группа создана: 5 декабря 2015 года в 16:13:43
Группа обновлена: 11 октября 2019 года в 20:55:02
Группа присоединилась: 2 декабря 2017 года в 10:45:23

Осталось

Перейти в группу

ничего такого.

Группа создана: 28 ноября 2017 г. в 17:31:08
Группа обновлена: 27 января 2018 г. в 12:22:15
Группа присоединилась: 30 ноября 2017 г. в 04:41:22

Осталось

Перейти в группу

HOGSmeade

Администратор
Группа создана: 24 января 2016 г. в 13:44:09
Группа обновлена: 28 ноября 2017 г. в 16:38:30
Присоединилась к группе: 6 октября 2017 г. в 09:30:04

Осталось

Перейти в группу

[HQ] Среди нас

Группа создана: 25 июня 2016 г. в 16:04:43
Группа обновлена: 16 ноября 2020 г. в 21:54:22
Присоединилась к группе: 6 октября 2017 г. в 09:30:04

Осталось

Перейти в группу

[HQ] Радужный лабиринт 1

Администратор
Группа создана: 8 июня 2016 в 20:54:08
Группа обновлена: 8 июня 2020 в 03:20:42
Группа присоединилась: 6 октября 2017 в 09:30:04

Осталось

Перейти в группу

ooOoOooOooOoo

Группа создана: 3 октября 2017 г. в 22:04:05
Группа обновлена: 23 октября 2019 г. в 22:28:55
Присоединилась к группе: 4 октября 2017 г. в 21:28:20

Осталось

Перейти в группу

пакет стека

мы здесь, мы гуд

Группа создана: 5 июня 2016 г. в 13:21:58
Группа обновлена: 25 июня 2020 г. в 23:23:49
Присоединилась к группе: 20 сентября 2017 г. в 15:11:10

Осталось

Перейти в группу

События Хлои |

Администратор
Группа создана: 7 сентября 2017 г. в 11:38:50
Группа обновлена: 8 сентября 2017 г. в 05:40:08
Группа присоединилась: 10 сентября 2017 г. в 02:27:37

Осталось

Перейти в группу

Запасной

Группа создана: 13 июня 2017 г. в 22:54:50
Группа обновлена: 17 мая 2018 г. в 17:47:02
Присоединилась к группе: 6 сентября 2017 г. в 06:05:26

Осталось

Перейти в группу

события Кирсти x

Группа создана: 8 ноября 2015 в 06:23:35
Группа обновлена: 18 декабря 2015 в 00:19:01
Группа присоединилась: 31 августа 2017 в 23:58:10

Осталось

Перейти в группу

Котята События

Группа создана: 20 ноября 2016 в 11:14:03
Группа обновлена: 5 ноября 2017 в 02:51:51
Группа присоединилась: 22 августа 2017 в 23:02:37

Осталось

Перейти в группу

[SnM] Проводной лабиринт |

40 комн.Постоянный пропуск для этой комнаты составляет 10 центов. После этого все комнаты 5 центов, чтобы пропустить. Платите ТОЛЬКО на Psychoticz или Cha0tic.Beauty.

Группа создана: 25 марта 2016 г. в 22:00:13
Группа обновлена: 9 мая 2017 г. в 05:13:30
Присоединилась к группе: 18 августа 2017 г. в 10:57:14

Осталось

Перейти в группу

»Проводной посох лабиринта»

Эти люди — сотрудники запрограммированного лабиринта.

Группа создана: 26 декабря 2016 г. в 01:36:26
Группа обновлена: 16 августа 2017 г. в 15:42:43
Группа присоединилась: 16 августа 2017 г. в 04:54:13

Осталось

Перейти в группу

»Лабиринт VIP»

Группа создана: 5 ноября 2015 г. в 08:40:07
Группа обновлена: 2 февраля 2017 г. в 21:54:35
Присоединилась к группе: 15 августа 2017 г. в 10:53:28

Осталось

Перейти в группу

»Проводной лабиринт»

12 уровней, еженедельный приз.

Группа создана: 25 декабря 2016 в 15:31:41
Группа обновлена: 7 мая 2017 в 00:10:50
Группа присоединилась: 14 августа 2017 в 16:52:50

Осталось

Перейти в группу

[FH] События

Чувство одиночества и стресс в реальной жизни приходят вместе с весельем, играя в игры и заводите новых друзей

Группа создана: 10 августа 2017 г. в 17:10:03
Группа обновлена: 23 августа 2017 г. в 17:03:40
Группа присоединилась: 10 августа 2017 г. в 22:48:08

Осталось

Перейти в группу

а

Группа создана: 23 июня 2017 г. в 07:23:49
Группа обновлена: 30 июня 2021 г. в 12:39:47
Группа присоединилась: 1 августа 2017 г. в 02:54:36

Осталось

Перейти в группу

Счастливого Habboween!

С Днем бесплатных конфет!

Группа создана: 12 апреля 2016 г. в 14:26:04
Группа обновлена: 15 октября 2018 г. в 05:35:29
Присоединилась к группе: 31 июля 2017 г. в 08:53:51

Осталось

Перейти в группу

События Кирсти

Администратор
Группа создана: 8 ноября 2015 в 06:23:35
Группа обновлена: 31 июля 2017 в 21:25:08
Группа присоединилась: 31 июля 2017 в 08:53:51

Осталось

Перейти в группу

События Митча

Настройтесь на — FlyHabbo.com // Посетите наш форум, наполненный подшучиваниями — flyhabbo.com/forum/, если вы хотите стать частью нашей команды, напишите мне в личку 🙂

Группа создана: 23 июня 2017 г. в 10:04:13
Группа обновлена: 2 июля 2017 г. в 19:05:36
Группа присоединилась: 30 июля 2017 г. в 14:52:52

Осталось

Перейти в группу

#modrights 2014

ПОДДЕРЖКА ОПРЕССОРА

Администратор
Группа создана: 25 ноября 2015 в 10:11:26
Группа присоединилась: 28 июня 2017 в 06:03:07

Осталось

Перейти в группу

Руководство [150,000]

Может обрабатывать переводы в Организацию Объединенных Наций и выполнять любые другие обязанности со значков ниже этого ранга. Подтвердить, что этот значок принадлежит Скотти ?!

Группа создана: 1 ноября 2015 в 15:58:02
Группа присоединилась: 17 мая 2017 в 20:58:36

Осталось

Перейти в группу

Правительство [400 000]

Может возглавлять специальные подразделения и запрашивать вычеты, а также любые другие обязанности со значков ниже этого ранга. Убедиться, что этот значок принадлежит Скотти ?!

Группа создана: 1 ноября 2015 в 19:56:18
Группа присоединилась: 14 мая 2017 в 15:13:17

Осталось

Перейти в группу

Высшее руководство [40,000]

Может присоединяться к специальным подразделениям и привлекать внимание, а также выполнять любые другие обязанности с помощью значков ниже этого ранга. Убедиться, что этот значок принадлежит Скотти ?!

Группа создана: 1 ноября 2015 в 15:57:59
Группа присоединилась: 14 мая 2017 в 15:13:17

Осталось

Перейти в группу

Операции [20,000]

Может работать в службе поддержки, чтобы ответить на любые вопросы, которые могут возникнуть у сотрудников об Организации Объединенных Наций и любых других обязанностях, связанных со значками ниже этого ранга. Подтвердить, что этот значок принадлежит Скотти ?!

Группа создана: 1 ноября 2015 в 15:57:59
Группа присоединилась: 14 мая 2017 в 15:13:17

Осталось

Перейти в группу

Безопасность [5,000]

Может работать на станции безопасности и впускать агентов, если у них есть правильный значок и девиз.Подтвердить, что этот значок принадлежит Скотти ?!

Группа создана: 1 ноября 2015 в 15:57:59
Группа обновлена: 30 января 2018 в 10:41:50
Группа присоединилась: 14 мая 2017 в 15:13:17

Осталось

Перейти в группу

Старшее руководство [80k]

Может присоединяться к специальным подразделениям с участием других агентств и выполнять любые другие обязанности с помощью значков ниже этого ранга. Подтвердить, что этот значок принадлежит Скотти ?!

Группа создана: 1 ноября 2015 в 15:57:59
Группа присоединилась: 14 мая 2017 в 15:13:17

Осталось

Перейти в группу

Инструктор [10,000]

Может обучать новобранцев агентам и выполнять любые другие обязанности с помощью значков ниже этого ранга. Убедиться, что этот значок принадлежит Скотти ?!

Группа создана: 1 ноября 2015 в 15:57:59
Группа присоединилась: 14 мая 2017 в 15:13:17

Осталось

Перейти в группу

Организация Объединенных Наций

United Nations — Мы — сообщество, которое участвует в виртуальной ролевой игре, в которой мы набираем новых членов, выполняем шпионскую работу и заводим друзей, присоединяйтесь сегодня, чтобы принять участие! Мы выплачиваем всем нашим работникам 10-50 хаббо-кредитов всякий раз, когда они их накапливают.

Группа создана: 1 ноября 2015 г. в 15:17:37
Группа обновлена: 29 сентября 2017 г. в 03:06:07
Присоединилась к группе: 14 мая 2017 г. в 15:13:17

Осталось

Перейти в группу

FlyHabbo

Официальная группа FlyHabbo. FlyHabbo — официальный фан-сайт Habbo, принадлежащий MagicalSwimo и TenBit. Наш сайт — flyhabbo.сеть.

Группа создана: 1 ноября 2015 г. в 15:51:57
Группа обновлена: 30 ноября 2017 г. в 02:38:40
Присоединилась к группе: 14 мая 2017 г. в 15:13:17

Осталось

Перейти в группу

Падающая мебель

Группа создана: 1 ноября 2015 г. в 16:25:39
Группа обновлена: 24 мая 2021 г. в 05:43:18
Присоединилась к группе: 28 января 2016 г. в 19:23:15

Осталось

Перейти в группу

»Модификации комнаты Кирана»

Люди на этом значке — официальные модификации комнат Кирана! Следуйте указаниям любого члена этой группы, не стесняйтесь обращаться к ним за помощью! Каждый, у кого есть этот значок, имеет права в лабиринте / игровых комнатах!

Администратор
Группа создана: 6 ноября 2015 в 00:30:40
Группа присоединилась: 28 января 2016 в 19:23:15

Осталось

Перейти в группу

больших успехов малых стран Майкл О’Салливан и Стефано Нателла

Примерно 75% сегодняшних малых стран были сформированы за последние 70 лет, в основном в результате более широких демократических преобразований и в тандеме с ростом торговли и глобализацией.Их успехи и неудачи более важны для текущих дискуссий, чем, скажем, финансовые последствия независимости Шотландии.

ЦЮРИХ — Голосование Шотландии по независимости от Соединенного Королевства вызвало широкие дискуссии об отделении малых государств, таких как Словения и Хорватия в 1991 году, или о стремлении к независимости сегодня в автономном регионе Испании Каталонии. Но узкий акцент на политических и экономических последствиях для Шотландии и Великобритании — или, если уж на то пошло, на решающем про-профсоюзном исходе референдума — не должен затмевать одну из наиболее игнорируемых геополитических тенденций нашего времени: подъем малых стран.

  1. Золотая возможность положить конец разрушительным рыболовным субсидиям Яо Фэн / VCG через Getty Images

Примерно 75% сегодняшних малых стран были образованы за последние 70 лет, в основном в результате более широких демократических преобразований и в тандеме с ростом торговли и глобализацией.Их успехи и неудачи более важны для текущих дискуссий, чем, скажем, финансовые последствия независимости Шотландии.

Уроки, которые следует извлечь из этих случаев, полезны не только для новых и потенциально новых малых стран. Относительно молодые небольшие страны в Африке, Карибском бассейне и на Ближнем Востоке также могут извлечь выгоду, изучив секреты успеха Сингапура, причины и последствия пузыря собственности в Ирландии и решение Дании создать мощный контртеррористический потенциал, несмотря на ее относительную безопасность.Действительно, такие соображения могут помочь им проложить путь к экономическому процветанию и социальной сплоченности.

Конечно, обучаясь друг у друга, страны всегда должны быть осторожны, чтобы избежать «глупого подражания». Страны Северной Европы, например, значительно выиграли от глубоко укоренившихся социальных, правовых и политических характеристик, которые нелегко передать их коллегам из развивающихся стран.

Более того, молодые малые страны должны признать, что создание институтов и экономики, к которым они стремятся, потребует времени.Фактически, возраст вполне может быть самым важным фактором в производительности малых стран: ВВП на душу населения ВВП в малых странах, которые были созданы до 1945 года, примерно в четыре раза больше, чем в их более новых странах.

Более известные малые страны также возглавляют рейтинги по другим показателям. Например, они занимают почти половину из 20 ведущих позиций в Индексе человеческого развития ООН.

Подпишитесь на Project Syndicate

Подписаться на Project Syndicate

Наслаждайтесь неограниченным доступом к идеям и мнениям ведущих мыслителей мира, включая еженедельные длинные чтения, обзоры книг, тематические коллекции и интервью; Год вперед годовой печатный журнал; полный архив ПС ; и больше. Все менее чем за 9 долларов в месяц .

Подпишитесь сейчас

В целом, старые малые страны опережают средние и большие страны с точки зрения экономических и социальных показателей, открытости для международной торговли и энтузиазма по поводу глобализации — характеристик, над продвижением которых молодые страны должны работать. Но экономический рост малых стран часто более неустойчив — тенденция, которую молодые государства должны научиться сдерживать, если они хотят процветать в долгосрочной перспективе.

Вопрос о «большом» или «маленьком» правительстве менее актуален, несмотря на впечатление, производимое жаркими дебатами в таких крупных странах, как США. Общие государственные расходы слабо коррелируют с размером правительства. Лучшим представителем будет заработная плата в государственном секторе — единственная область, в которой крупные страны, по-видимому, получают выгоду от эффекта масштаба. Небольшие страны тратят больше в процентах от ВВП на образование и здравоохранение — еще одна привычка, которую новым малым странам следовало бы сохранить.

Действительно, существует сильная положительная корреляция между темпами экономического роста и «нематериальной инфраструктурой» — сочетанием образования, здравоохранения, технологий и верховенства закона, которое способствует развитию человеческого капитала и позволяет предприятиям расти эффективно. . На малые страны приходится семь из десяти стран с наибольшей нематериальной инфраструктурой.

Добавьте к этому такие показатели, как качество институтов, пригодность для процветания в глобализованном мире, стабильность экономического производства и уровень человеческого развития, и можно будет создать индекс силы страны, в котором 13 из 20 лучших исполнителей являются небольшими. , наиболее успешными из которых являются Швейцария, Сингапур, Дания, Ирландия и Норвегия.Кластер более крупных стран возглавляют Австралия, Нидерланды и Великобритания. К другим «устойчивым» небольшим странам относятся Финляндия, Австрия, Швеция и Новая Зеландия.

Безусловно, здесь присутствует явный «староевропейский» уклон. Развивающиеся небольшие государства, такие как Хорватия, Оман, Кувейт и Уругвай, могут посчитать призывы подражать таким странам, как Швейцария и Норвегия, непрактичными.

Но из их опыта можно почерпнуть полезный набор приоритетов. В частности, малым развивающимся странам следует сосредоточить внимание на создании институтов, таких как центральные банки и министерства финансов, которые прямо стремятся минимизировать макроэкономическую нестабильность, связанную с глобализацией.Им также следует продвигать верховенство закона, развивать сильные и эффективные системы государственного образования и здравоохранения и побуждать отечественную промышленность делать упор на отдачу, а не на стоимость капитала, в качестве ориентира.

Помимо эмуляции, малые страны могут помогать друг другу через прямые союзы. Удивительно, но таких союзов существует очень мало, и многие маленькие страны, особенно развивающиеся, налаживают тесные связи со странами «старших братьев» или погружаются в региональные федеральные структуры.Риск, конечно, состоит в том, что их голоса заглушают более крупные организации, что ограничивает их способность делать то, что лучше всего для своих граждан.

В быстро меняющейся геополитической и экономической среде — характеризуется такими проблемами, как повышение процентных ставок, вызванное высоким уровнем долга; конкурентоспособное снижение корпоративного налога; изменение модели иммиграции; и возможное замедление темпов глобализации — малые страны должны иметь возможность выявлять и оценивать риски и соответствующим образом корректировать свои стратегии.В самом деле, даже без полной независимости, это именно то, что Шотландия, которой была обещана еще большая автономия в составе Великобритании, чем она уже имеет, должна будет сделать, чтобы добиться успеха.

Нейротрофины как ключевые регуляторы клеточного метаболизма: значение для гомеостаза холестерина

Abstract

Нейротрофины представляют собой семейство факторов роста, изначально охарактеризованных как преобладающие медиаторы развития нервной системы, выживания, регенерации и пластичности нейронов.Их биологическая активность стимулируется связыванием двух разных типов рецепторов, что приводит к генерации множественных и разнообразных сигнальных каскадов в клетках-мишенях. Все больше данных указывает на то, что нейротрофины также становятся важными регуляторами метаболических процессов как в нейрональных, так и в ненейрональных клетках. В этом контексте сообщалось, что нейротрофины влияют на окислительно-восстановительный баланс, аутофагию, гомеостаз глюкозы и расход энергии. Кроме того, трофическая поддержка, обеспечиваемая этими секретируемыми факторами, может включать регуляцию метаболизма холестерина.В этом обзоре мы исследуем сигнальные пути нейротрофинов и их влияние на метаболизм, критически обсуждая самую свежую информацию. В частности, мы собираем экспериментальные данные, демонстрирующие влияние этих факторов роста на метаболизм холестерина.

Ключевые слова: BDNF, холестерин, метаболизм, нейротрофины, NGF, p75NTR, TrkA, TrkB

1. Введение

В конце XIX века знания, касающиеся исследований в области нейробиологии, претерпели глубокие изменения, начиная с гипотезы о том, что нерв клетки нуждаются в трофической поддержке [1].Благодаря редкому сочетанию интуиции и научной интерпретации это предположение было продемонстрировано Ритой Леви-Монтальчини, Виктором Гамбургером и Стэнли Коэном в начале 1950-х годов с открытием фактора роста нервов (NGF), первого охарактеризованного фактора роста [2, 3]. Это было воплощено в концептуальном постулате, известном как нейротрофическая теория, которая поддерживает решающую роль NGF и других нейротрофических факторов в регуляции выживания, дифференцировки и функции нейронов [1].

Несмотря на то, что они изначально рассматривались как сигнальные молекулы со специфическим тропизмом для нейронных клеток, убедительные доказательства указывают на то, что NGF и другие связанные факторы, называемые нейротрофинами (NT), могут способствовать выживанию и росту нескольких ненейрональных клеток.Важно отметить, что NT влияют на ряд метаболических процессов, связанных с контролем уровня глюкозы, аутофагией, окислительным стрессом, энергетическим гомеостазом и метаболизмом липидов [1,4]. В течение последних нескольких лет экспериментальные данные подчеркнули роль NT в регуляции метаболизма холестерина. Холестерин играет решающую роль в физиологии клетки, поскольку он обеспечивает правильное функционирование клеточных мембран и регулирует различные внутриклеточные молекулярные пути, участвующие во многих биологических процессах [5].Таким образом, неудивительно обнаружить, что сигнальные факторы, такие как NT, участвующие в росте, выживании и дифференцировке как нейрональных, так и ненейрональных клеток, могут влиять на гомеостаз клеток, модулируя, по крайней мере частично, метаболизм холестерина.

Цель этой обзорной статьи — собрать и критически обсудить текущие знания о роли, которую играют NT в регуляции клеточного метаболизма, с особым акцентом на метаболизм холестерина. Кроме того, также описаны наиболее важные пути, участвующие в передаче сигналов NT и гомеостазе холестерина, и они объединены с самой последней информацией.

2. Нейротрофины: от передачи клеточных сигналов к метаболическим процессам

NT — это небольшое семейство факторов роста, которые существенно участвуют в регуляции, развитии и функционировании нервной системы [6,7]. В 1951 году лауреат Нобелевской премии Рита Леви-Монтальчини открыла фактор роста нервов (NGF), нейтрофин, способный усиливать рост сенсорных и симпатических нейронов [8,9]. Позже были открыты другие важные NT, такие как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин-4 (NT-4) [10,11,12,13].Изначально NT синтезируются как про-нейротрофины (про-NT), высокомолекулярные предшественники 240–260 аминокислот. Про-НТ протеолитически расщепляются протеазами с получением зрелых нейротрофинов с молекулярной массой примерно 13–14 кДа [14,15]. Продукция зрелых NTs зависит от ткани и клетки, и их характер экспрессии может варьироваться в зависимости от клеточного контекста и физиопатологического состояния [7]. Например, пропротеинконвертаза субтилизин / кексин 3 (PCSK9 или фурин) экспрессируется в большинстве клеток млекопитающих, в то время как пропротеинконвертаза субтилизин / кексин 1 (PCSK1 или NEC1) и пропротеинконвертаза субтилизин / кексин 2 (PCSK2 или NEC2) преимущественно демонстрируют экспрессия нейронов.Экспрессия этих ферментов подчиняется элегантным физиологическим регуляторам, и значительное количество про-NT может непосредственно секретироваться во внеклеточную среду в определенных контекстах. После секреции зрелые NT влияют на множество аспектов, связанных с развитием и функционированием нервной системы, такими как расширение нейритов, рост аксонов и дифференцировка нейронов, миелинизация, синаптическая пластичность, выживаемость и апоптоз [6,7,16]. Во внеклеточном пространстве про-НТ могут подвергаться протеолитическому процессингу под действием плазмина и / или матриксных металлопротеаз (подробный обзор см. В исх.[17,18,19]). Интересно, что в настоящее время хорошо установлено, что, независимо от своих зрелых форм, про-NT проявляют биологическую активность и могут проявлять другие, даже противоположные эффекты, по сравнению со своими зрелыми аналогами [6,7].

2.1. Рецепторы нейротрофина и передача сигналов

Клеточные эффекты, опосредованные NT и их предшественниками, строго зависят от связывания двух разных классов мембранных рецепторов: киназ тропомиозиновых рецепторов (Trks) и пан-нейротрофинового рецептора p75 (p75NTR) ().Trks представляют собой трансмембранные гликопротеины с внеклеточным нейротрофин-связывающим доменом, состоящим из двух богатых цистеином областей, разделенных богатым лейцином повтора, двух тандемных иммуноглобулиновых G (IgG) -подобных доменов, расположенных рядом с плазматической мембраной, однопроходной трансмембранной области и внутриклеточный домен с внутренней тирозинкиназной активностью. NT связываются со вторым IgG-подобным доменом, что приводит к образованию гомодимера рецептора Trk и последующему запуску активности тирозинкиназы путем аутофосфорилирования [16].Каждый нейротрофин избирательно связывает разные Trk: NGF активирует TrkA; BDNF и NT-4 связываются с TrkB; тогда как NT-3 преимущественно вызывает активацию TrkC [16,20]. Однако передача сигналов Trks усложняется за счет гетерологичного связывания. Например, было продемонстрировано, что NT-3 и NT-4 также могут связываться и активировать TrkA, так же как NT-3 может индуцировать активацию TrkB [13,20]. Сложность передачи сигналов NT также увеличивается за счет экспрессии вариантов сплайсинга Trks, которые обладают другими свойствами по сравнению с полноразмерными (FL) рецепторами.В этом контексте несколько сообщений продемонстрировали существование рецепторов Trk с делециями как во внеклеточных, так и во внутриклеточных доменах [21,22,23]. Эти специфические изоформы могут действовать как доминирующие негативные модуляторы, секвестранты NT или запускать альтернативные пути передачи сигналов по сравнению с рецепторами FL [24]. Экспериментальные данные показали, что делеция 18 п.н. во внеклеточном домене изменяет активацию TrkA с помощью NT-3. Напротив, делеция экзона 9 делает TrkB менее склонным к стимуляции NT-4 и NT-3 [22,23].TrkB.T1 является наиболее часто экспрессируемой усеченной изоформой TrkB [25,26], и она показывает такое же сродство связывания с BDNF по сравнению с TrkB FL. Однако в его внутриклеточном домене отсутствует домен тирозинкиназы, что приводит к неспособности димеризации и, следовательно, к активации классических путей передачи сигнала TrkB FL. TrkB.T1 особенно экспрессируется в нервной системе взрослых [25,27], преимущественно в астроцитах [28,29,30]. Точные биологические эффекты передачи сигналов TrkB.T1 полностью не выяснены [31].Однако было замечено, что он может регулировать проникновение внутриклеточного кальция, а также небольшую активность Rho GTPase в астроцитах [28,32,33]. В своих формах FL Trks действуют в основном через три основных пути трансдукции: фосфолипаза C-γ1 (PLC-γ1), Ras и фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) [34]. Фосфорилирование Trk по остатку Tyr785 обычно приводит к активации сигнального пути PLC-γ1 [24]. Действительно, PLC-γ1 катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата с образованием диацилглицерина (DAG) и трифосфата инозита (IP3).DAG активирует протеинкиназу C (PKC), тогда как IP3 связывается с ее рецепторами и приводит к высвобождению Ca 2+ из хранилищ эндоплазматического ретикулума (ER), что, в свою очередь, активирует Ca 2+ -кальмодулин-зависимый протеинкиназы. Некоторые находки продемонстрировали, что участие пути PLC-γ1 в активации Trks является критическим для индукции и поддержания синаптической пластичности [35]. Кроме того, PLC-γ1 влияет на ключевые клеточные процессы, такие как пролиферация и дифференцировка, как в нейрональных, так и в ненейрональных клетках [6,36,37,38,39,40].Активация пути Ras требует связывания NT с рецепторами Trk, их фосфорилирования по остатку Tyr490 и последующего рекрутирования / фосфорилирования адапторного белка Shc. Фосфорилированный Shc связывается с комплексом Grb2-SOS, активируя фактор обмена гуаниновых нуклеотидов SOS. SOS удаляет GDP из небольшой GTPase Ras, которая теперь может связываться с GTP и переключаться в активную форму. Впоследствии киназа Raf активируется Ras и, в свою очередь, фосфорилирует ERK. ERK регулирует активацию нескольких нижестоящих субстратов и опосредует различные клеточные эффекты, такие как пролиферация, дифференцировка, выживание, рост клеток и апоптоз [6,41].Примечательно, что ERK может проникать в ядро, чтобы регулировать активацию нескольких факторов транскрипции, включая белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), который контролирует изменения транскрипции, необходимые для дифференцировки нейронов, разрастания нейритов и синаптической пластичности [42,43]. PI3K активируется при наборе, управляемом адаптерным комплексом Shc-Grb2-Gab1. В противном случае он также может быть активирован Расом. Активность PI3K приводит к активирующему фосфорилированию Akt, серин-треонинкиназы, которая играет решающую роль в выживании и росте клеток [6].Например, Akt подавлял активность BAD, подавляя продвижение сигнальных каскадов, участвующих в апоптозе [44].

Сигнальные пути, опосредованные связыванием нейротрофинов с их рецепторами. Нейротрофины связываются с двумя основными типами рецепторов: рецепторами Trk и p75NTR. Процессинг про-нейротрофинов (proNT) генерирует зрелые нейротрофины (mNT). При стимуляции mNT рецепторы Trk подвергаются событиям аутофосфорилирования и привлекают адаптерные белки, ответственные за активацию сигнальных каскадов MAPK, PI3K и PLCγ, участвующих в нескольких нейрональных функциях, таких как рост нейритов.mNT может также связываться с p75NTR, стимулируя его протеолиз, который высвобождает внутриклеточный домен (p75ICD), необходимый для передачи сигналов и регуляции транскрипции генов. Активация p75NTR с помощью mNT может способствовать выживанию нейронов за счет индукции передачи сигналов NF-kB. Кроме того, привлечение некдина к p75NTR может регулировать прогрессию клеточного цикла и дифференцировку в различных типах клеток, тогда как взаимодействие с PDE4 и PKA участвует в регуляции энергетического баланса. Важно отметить, что в зависимости от клеточного контекста активация p75NTR с помощью mNT может усиливать активацию рецепторов Trk.С другой стороны, связывание proNT с комплексом p75NTR / сортилин усиливает активацию путей, связанных с гибелью клеток. Когда p75NTR взаимодействует с NOGO / LINGO1, рекрутирование Rho GDI приводит к активации RhoA, который, в свою очередь, определяет ингибирование роста нейритов в нейронах. FAP1, FAS-ассоциированная фосфатаза 1; GAB1, связанный с GRB2 связывающий белок 1; Grb2, белок 2, связанный с рецептором фактора роста; IRS 1/2, субстрат рецептора инсулина 1/2; JNK, N-концевые киназы c-Jun; LINGO1, богатый лейцином повтор и белок 1, содержащий иммуноглобиноподобный домен; NADE, исполнитель гибели клеток, ассоциированный с p75NTR; p75NTR, рецептор нейротрофина p75; NRAGE, гомолог MAGE, взаимодействующий с рецептором нейротрофина; NRIF, фактор взаимодействия с рецептором нейротрофина; PDE4, фосфодиэстераза 4; PDK, фосфоинозитид-зависимая киназа; ПКА, протеинкиназа А; PLCγ фосфолипаза Cγ; RhoA, член семейства гомологов Ras A; RIP2, белок 2, взаимодействующий с рецептором; Shc, белок, содержащий домен гомологии SRC; SOS, сын Мессемерых; TRAF6, фактор 6, связанный с рецептором TNF; Trk, киназа рецептора тропомиозина.Этот рисунок создан с помощью BioRender.

Помимо рецепторов Trk, NT также вызывают свои биологические эффекты через p75NTR. P75NTR представляет собой трансмембранный гликопротеиновый рецептор приблизительно 75 кДа, принадлежащий к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNF). P75NTR неселективно связывается со всеми NT со сходной низкой аффинностью, тогда как про-NT связывается с p75NTR с высокой аффинностью [6]. Внутриклеточный домен p75NTR лишен каталитической активности, поэтому сигнальные пути опосредуются рекрутированием адаптеров и взаимодействующих белков.p75NTR может образовывать функциональные димеры, взаимодействуя со зрелыми NT. Это взаимодействие вызывает существенные конформационные изменения во внутриклеточном домене, что приводит к привлечению эффекторных белков [45]. TRAF6 — наиболее изученный адаптерный белок, и его активация отвечает за выживание, опосредованное NF-kB [46,47]. Активация NF-kB также может быть вызвана рекрутированием RIP2 [48]. Важно отметить, что недавно было показано, что взаимодействие p75NTR-RIP2 способствует выживанию гранулярных нейронов мозжечка, способствуя NF-kB-зависимой транскрипции генов, способствующих выживанию [49,50].Сообщалось также, что p75NTR взаимодействует с Necdin. Этот родственный MAGE белок вместе с E2F1, E2F4 и p53 представляет собой ключевой регулятор клеточного цикла, дифференцировки и выживания в нескольких тканях [7,51,52]. Активация p75NTR также участвует в регуляции передачи сигналов PKA. Примечательно, что фосфодиэстераза PDE4A4 / 5 может быть активирована посредством взаимодействия p75NTR, и это событие приводит к усилению деградации цАМФ и последующей инактивации PKA [53]. Кроме того, анализы связывания продемонстрировали, что внутриклеточный домен p75NTR взаимодействует как с каталитическими, так и с регуляторными субъединицами PKA.Следовательно, активность PKA может быть дополнительно подавлена ​​прямым взаимодействием с p75NTR [54].

p75NTR образует не только гомодимеры, но и гетеродимеры с различными рецепторами. Эти взаимодействия часто влияют на связывание с лигандами и последующие пути передачи сигналов. Например, про-NT имеют повышенное сродство к p75NTR при совместной экспрессии рецептора сортилина [55]. Комплекс про-NTs-p75NTR-сортилин способствует ассоциации адаптерных белков, участвующих в индукции апоптотических каскадов, в том числе связанного с p75NTR исполнителя смерти (NADE), фактора взаимодействия с нейротрофиновым рецептором (NRIF) и гомолога MAGE, взаимодействующего с нейротрофиновым рецептором (NRAGE) .Эти интеракторы опосредуют стимуляцию концевых киназ c-Jun (JNK), которые активируют фактор транскрипции c-Jun и опухолевый супрессор p53, что приводит к накоплению проапоптотических генов и, в конечном итоге, к гибели клеток [47]. В частности, было показано, что p75NTR-зависимая активация p53 усиливает экспрессию Bax и его митохондриальную транслокацию. Эти события приводят к высвобождению цитохрома с, активации каспаз и апоптозу нейронов [56,57].

Образование сигнальных комплексов с Nogo и миелин-ассоциированным гликопротеином (MAG) облегчает взаимодействие RhoGDI с внутриклеточным доменом p75NTR.Таким образом, p75NTR действует как фактор замещения GDF (GDF), который отделяет RhoA от RhoGDI. Это событие приводит к активации RhoA, которая отражается в перестройке цитоскелета и ингибировании роста нейритов [58,59].

p75NTR также часто коэкспрессируется с рецепторами Trk в различных клеточных контекстах. Сообщалось, что p75NTR взаимодействует с рецепторами TrkA [60], TrkB и TrkC [61], тем самым модулируя их сродство и ответ на NT и уменьшая их эндоцитарную интернализацию и деградацию [62].Примечательно, что p75NTR потенцирует активацию рецепторов Trk, увеличивая выживаемость и дифференцировку нейронов [63]. Молекулярные механизмы, с помощью которых p75NTR увеличивает активность Trk, до сих пор полностью не выяснены, и изначально было постулировано, что два рецептора могут физически взаимодействовать с образованием гетеродимерных комплексов [60,61]. Однако экспериментальные данные продемонстрировали, что нет доказательств прямого взаимодействия между внеклеточными доменами p75NTR и TrkA, хотя эти два рецептора, вероятно, общаются через общие адаптерные белки или сходящиеся сигнальные пути [64].Совсем недавно другие исследования показали, что рецепторы p75NTR и TrkA физически связаны посредством взаимодействия внутриклеточных доменов, таким образом, этот комплекс может образовываться независимо от стимуляции лигандом [65].

Все больше данных подтверждает, что, подобно Notch и белку-предшественнику амилоида (APP), p75NTR подвергается регулируемому внутримембранному протеолизу, который генерирует растворимые внутриклеточные фрагменты, способные передавать сигналы. p75NTR первоначально расщепляется ферментом, превращающим фактор некроза опухоли альфа (TACE / ADAM17), с образованием связанного с мембраной С-концевого фрагмента (CTF).Впоследствии CTF подвергается дальнейшему расщеплению γ-секретазой, высвобождая растворимый внутриклеточный домен (ICD) в цитоплазматический компартмент [66,67]. p75NTR ICD выполняет несколько функций, от выживания до гибели клеток, в отношении корецепторов и / или типа лигандов [68]. Кроме того, недавние сообщения показали, что p75NTR ICD может перемещаться в ядро, возможно, регулируя экспрессию генов [7,68,69,70].

2.2. Нейротрофины в регуляции клеточного метаболизма

Несмотря на их критическую роль в развитии, поддержании, выживании и пластичности центральной нервной системы, совокупные данные указывают на то, что NT также играют фундаментальную роль в регуляции метаболизма и энергетического гомеостаза.По этой причине эти факторы роста были обозначены как метаботропины (от греческого metabole и trophe , что означает «питательные для метаболизма»), что подчеркивает способность NT регулировать активность нескольких клеточных процессов, в том числе участвующих в метаболизм глюкозы и липидов [71,72,73].

BDNF — наиболее широко охарактеризованный NT, касающийся контроля энергетического гомеостаза и митохондриального метаболизма. Интересное исследование показало, что этот фактор роста влияет на энергетический метаболизм в развивающихся нейронах коры головного мозга.BDNF усиливает экспрессию переносчика глюкозы GLUT-3 и стимулирует утилизацию глюкозы; одновременное увеличение поглощения аминокислот и синтеза белка также наблюдается при введении BDNF: эти события важны для определения дифференцировки нейронов [74]. Было показано, что сигнальные пути, опосредованные BDNF через взаимодействие TrkB.T1 / p75NTR, являются детерминантами индукции синтеза гликогена в астроцитах. Напротив, когда астроцитарная экспрессия p75NTR снижена, ассоциация между TrkB.T1 и аденозиновый рецептор A 2A R или допаминовый рецептор D1R являются предпочтительными, что приводит к активации PKA и последующей индукции гидролиза гликогена [75]. BDNF влияет на метаболизм глюкозы не только в клетках мозга, но и в периферических тканях: недавние открытия показали, что он оказывает противоположное влияние на транскрипты фосфоенолпируваткарбоксикиназы (Pepck) и гликоген-синтазокиназы 3b (GSK3b) в гепатоцитах, что предполагает снижение глюконеогенеза и одновременное усиление синтеза гликогена [76].Влияние BDNF на системный метаболизм глюкозы поддерживается его решающей ролью в контроле секреции гормонов поджелудочной железы. Примечательно, что β-клетки экспрессируют рецептор TrkB.T1, а стимуляция BDNF запускает высвобождение кальция из внутриклеточных запасов, увеличивая секрецию инсулина, индуцированную глюкозой [77]. С другой стороны, α-клетки поджелудочной железы экспрессируют рецептор TrkB и реагируют на BDNF, поскольку его введение значительно снижает секрецию глюкагона [78]. В этом контексте оказывается, что BDNF может оказывать общий гипогликемический эффект, координируя высвобождение инсулина и глюкагона.В соответствии с этим представлением становится все более очевидным, что передача сигналов BDNF может участвовать в развитии сахарного диабета 2 типа (СД2) [79, 80,81]: в частности, было обнаружено снижение уровня BDNF у пациентов с СД 2 типа и Также наблюдалась отрицательная корреляция между чувствительностью к инсулину и концентрацией BDNF в плазме [82,83]. Интересно, что аналогичные эффекты были также отмечены в экспериментальных моделях на грызунах, где было показано, что BDNF восстанавливает изменения содержания инсулина поджелудочной железы и глюкагона у тучных мышей с диабетом.Кроме того, введение BDNF также улучшило инсулинорезистентность, температуру тела и потребление кислорода у мышей с диабетом [84]. Другой интересный отчет предполагает, что действие BDNF на диабетическую гипергликемию может быть опосредовано, по крайней мере частично, эффектами, индуцированными в головном мозге, поскольку внутрицеребровентрикулярное или внутривентромедиальное введение BDNF в ядро ​​гипоталамуса значительно противодействует гипергликемии у крыс, получавших стрептозотоцин [85]. Кроме того, недавние данные подтверждают, что BDNF может играть защитную роль против дисфункции эндотелиальных клеток, наблюдаемой при диабетических сосудистых осложнениях, путем активации митофагии и ослабления митохондриальных изменений и окислительного стресса [86].

На энергетический метаболизм также влияет NGF. Дифференцировка нейронов, индуцированная NGF, сопровождается изменением уровней АТФ и НАДФН, а также увеличением потребления кислорода клетками феохромоцитомы крысы PC12. NGF-опосредованная митофагия также активируется, чтобы гарантировать очищение истощенных митохондрий, тогда как одновременная индукция митохондриального ремоделирования и биогенеза поддерживает энергетические потребности, необходимые во время дифференцировки нейронов [87]. Подобно BDNF, экспериментальные данные подчеркивают роль NGF в гормональном контроле метаболизма глюкозы.Повышенные уровни глюкозы стимулируют высвобождение NGF и передачу его сигналов рецепторами TrkA, экспрессируемыми β-клетками поджелудочной железы, что, в свою очередь, способствует перестройке F-актина, мобилизации гранул и секреции инсулина [88]. В соответствии со своим гипогликемическим эффектом, NGF эффективно уменьшает молекулярные изменения, напоминающие инсулинорезистентность, в холинергических нейронах базального переднего мозга [89]. Кроме того, введение NGF противодействует стрессу ER и апоптозу, наблюдаемым в шванновских клетках при диабетической периферической нейропатии, и эффективно снижает гибель нейронов при колебаниях уровня глюкозы при диабетической энцефалопатии [90,91].В отличие от BDNF и NGF, очень мало экспериментальных данных подчеркивает участие NT-3 или NT-4 в регуляции энергетического гомеостаза. Однако NT-3 может оказывать важные модулирующие эффекты на динамику митохондрий, увеличивая плотность митохондрий вдоль сенсорных аксонов эмбриона [92]. Влияние NT-3 на энергетический метаболизм клеток также изучалось в патологическом контексте диабета. В основном NT-3 предотвращает деполяризацию внутренней митохондриальной мембраны в сенсорных нейронах мышей, получавших стрептозотоцин [93], и эффективно противодействует повышению уровня глюкозы в крови, наблюдаемому у мышей с ожирением и диабетом [94].Метаболическая активность NT дополнительно подтверждается их модулирующей ролью в скелетных мышцах. Важно отметить, что BDNF экспрессируется в скелетных мышцах и перепрограммирует метаболизм волокон, индуцируя гликолитический фенотип [95]. Аналогичные результаты были недавно получены для передачи сигналов NGF: эксперименты на культуре клеток и in vivo продемонстрировали, что миобласты, происходящие из сателлитных клеток, и скелетные мышцы взрослых экспрессируют заметные уровни p75NTR. Интересно, что клетки скелетных мышц также синтезируют NGF, причем proNGF является наиболее преобладающей формой.В этом контексте сообщалось, что ось proNGF / p75NTR способствует переходу от медленного к быстрому типу волокна, подавляя медленную / окислительную программу и облегчая индукцию быстрых / гликолитических маркеров [7].

Регулирование клеточного метаболизма с помощью NT распространяется на модуляцию аутофагии. Аутофагия — это высококонсервативный биологический процесс, который обычно вызывается в ответ на недостаток питательных веществ. Он также опосредует деградацию макромолекул и способствует удалению поврежденных органелл через лизосомный путь [96].В физиологических условиях поток базальной аутофагии необходим для поддержания клеточного гомеостаза, участвуя в рутинном обороте клеточного мусора. В условиях стресса и нехватки питательных веществ аутофагия поддерживает выживание клеток за счет регенерации метаболитов для обеспечения энергии, необходимой во время роста клеток. И наоборот, при патологических условиях чрезмерная индукция аутофагии может быть вредной, приводя к самоперевариванию и деградации ключевых клеточных компонентов [96,97]. Большинство литературных данных указывают на негативную регуляцию аутофагии с помощью BDNF [4].Напр., Передача сигналов BDNF блокирует аутофагию в переднем мозге взрослых мышей, и это событие способствует пластичности синапсов и памяти [98]. Блокада потока аутофагии также важна для гарантии опосредованного BDNF нейропротективного действия против митохондриальной дисфункции [96]. Механизм, с помощью которого BDNF подавляет аутофагию, по-видимому, можно приписать активации сигнального пути TrkB. В частности, было хорошо установлено, что активация TrkB с помощью BDNF вызывает путь PI3K / akt / mTOR, который является одним из наиболее критических негативных регуляторов индукции аутофагии [15].Подобно тому, что наблюдалось для BDNF, недавние открытия показывают, что и NT-3, и NT-4 действуют как ингибиторы аутофагии при различных физиопатологических состояниях, таких как колоректальный рак и функциональное восстановление после повреждения спинного мозга [99,100]. С другой стороны, имеется противоречивая информация относительно участия NGF в модуляции аутофагии. В то время как некоторые отчеты подчеркивают, что NGF ингибирует аутофагию [101,102], другие предоставляют доказательства опосредованной NGF активации аутофагии [103,104].Природа этих противоречивых результатов не ясна, однако можно предположить, что NGF может играть противоположные роли в модуляции аутофагии в зависимости от физиопатологического контекста, нутриентного статуса клетки, относительной численности и одновременной экспрессии TrkA / Рецепторы p75NTR.

Хорошо известно, что NT могут действовать как мощные регуляторы окислительно-восстановительного баланса. NGF, BDNF и NT-4 обладают нейропротекторным действием, ослабляя окислительный стресс [105]. Антиоксидантная активность, индуцированная этими факторами роста, придает устойчивость к повреждению нейронов во время нейродегенеративных состояний и связана с продвижением ядерной транслокации Nrf2 и последующей активацией гемоксигеназы 1 (HO-1) [106,107,108,109].Связь между NT и окислительным стрессом дополнительно подчеркивается тем фактом, что привычки питья и неадекватный режим питания могут нарушить метаболизм NT, возможно, влияя на продукцию ROS. Например, воздействие алкоголя в перинатальном периоде, а также хроническое употребление алкоголя в зрелом возрасте часто связано с повышенным окислительным стрессом и изменением уровней NT [110, 111, 112]. Интересно отметить, что не только материнское, но и отцовское воздействие алкоголя может значительно влиять на уровни NGF и BDNF в мозге потомства мужского пола [113].Кроме того, несколько линий доказательств указывают на то, что полифенолы, мощные антиоксидантные соединения, способные противодействовать окислительному повреждению, вызванному воздействием алкоголя, могут вызывать изменения в экспрессии NGF и BDNF, а также в их рецепторах [114,115,116,117,118].

Немногочисленные исследования показывают, что NT также могут управлять метаболизмом липидов в клетках. Например, индуцированная NGF дифференцировка нейронов клеток PC12 сопровождается изменениями в метаболизме липидов [119]. Кроме того, упражнения могут вызывать экспрессию BDNF в клетках скелетных мышц, который действует как миокин, усиливая окисление жирных кислот за счет активности AMPK [120].В конечном итоге, p75NTR-влияющий на липолиз и окисление жиров в адипоцитах дополнительно поддерживает роль NTs в управлении липидным гомеостазом [54].

3. Нейротрофины и метаболизм холестерина

Все больше экспериментальных данных продемонстрировали, что NT играют важную модулирующую роль в нескольких метаболических процессах, и подняли основные вопросы об их предполагаемом участии в регуляции метаболизма холестерина. В этом разделе мы обобщим и обновим наиболее выдающиеся открытия, лежащие в основе сложности регуляции холестерина во всем теле, а также в отделе мозга.Кроме того, мы рассмотрим современные знания о том, как передача сигналов NT может влиять на гомеостаз холестерина.

3.1. Обзор гомеостаза холестерина

Холестерин — самый распространенный стерол в тканях животных, и его гомеостаз необходим для функционирования клеток и метаболизма. Он в основном расположен на клеточных мембранах, где способствует регулированию текучести и проницаемости фосфолипидного бислоя; он также участвует в модуляции мембранной архитектуры и везикул.Более того, холестерин участвует в формировании специализированных мембранных микродоменов, известных как липидные рафты [121, 122].

Помимо функций на клеточной мембране, холестерин является предшественником желчных кислот, стероидных гормонов и витамина D [5,123]. Нарушения гомеостаза холестерина лежат в основе различных врожденных заболеваний человека, таких как болезнь Ниманна – Пика типа C (NPC) [124, 125] и синдром Смита – Лемли – Опица (SLOS) [126]. Кроме того, все больше данных свидетельствует о тесной взаимосвязи между изменениями метаболизма холестерина и различными патологическими состояниями, включая многие типы рака [127,128,129,130,131] и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА) [132,133,134], хотя установление прямой связи все еще неясно [135].

Надлежащие уровни внутриклеточного холестерина поддерживаются путем точной настройки биосинтеза de novo, поглощения, оттока и накопления. С системной точки зрения регуляция уровня холестерина зависит от взаимодействия между несколькими тканями и органами, которые обеспечивают поддержание гомеостаза [136].

Синтез De novo обеспечивается мевалонатным (MVA) путем, который, начиная с ацетата, приводит к выработке холестерина посредством ~ 30 ферментативных реакций.У человека большинство клеток могут биосинтезировать холестерин. Примечательно, что этот путь биосинтеза особенно активен в кишечнике, мышцах и клетках кожи [137]. Тем не менее около 50% общего синтеза, происходящего во всем организме, происходит в гепатоцитах [138].

Одним из наиболее важных белков этого мультиферментного процесса является 3β-гидрокси-3β-метилглутарил-КоА редуктаза (HMGCR). Этот резидентный фермент эндоплазматического ретикулума (ER) восстанавливает 3β-гидрокси-3β-метилглутарил-КоА (HMG-CoA) до MVA.HMGCR представляет собой ключевой и ограничивающий скорость фермент биосинтеза холестерина, поэтому его экспрессия и активность тонко регулируются на транскрипционном, трансляционном и посттрансляционном уровнях [139].

Подобно другим белкам, участвующим в гомеостазе холестерина, HMGCR содержит стерол-чувствительный домен (SSD), который придает чувствительность к уровням стерола в мембране ER. Фактически, когда уровни стеролов высоки, HMGCR взаимодействует с инсулино-индуцированным геном резидентного белка ER (INSIG), таким образом подвергаясь убиквитилированию и последующей протеасомной деградации [140].

Помимо деградации HMGCR, долгосрочное регулирование метаболизма холестерина также осуществляется факторами транскрипции белков, связывающих регуляторные элементы (SREBP). В частности, SREBP2 избирательно регулирует гены, участвующие в гомеостазе холестерина [141, 142]. Когда внутриклеточные уровни холестерина снижаются, SREBP2 способен распознавать и связываться с конкретными последовательностями ДНК, называемыми стериновыми регуляторными элементами (SRE), вызывая транскрипцию нескольких генов, участвующих в биосинтезе и поглощении холестерина, включая hmgcr , скваленмонооксигеназу ( sqle ). и рецептор липопротеинов низкой плотности ( ldlr ) [143].

SREBP2 локализован на мембране ER, и его активация требует его передачи в сеть Гольджи. Это событие опосредуется связыванием с белками, активирующими расщепление SREBP (SCAP), которые действуют как сенсоры стерола [144].

В состоянии истощения стеролов комплекс SCAP / SREBP выходит из ER и достигает сети Гольджи, где SREBP подвергается протеолитической активации. Затем N-концевые фрагменты, происходящие из SREBP, становятся транскрипционно активными и проникают в ядро, чтобы усилить экспрессию генов-мишеней [142].Напротив, когда содержание внутриклеточных стеринов увеличивается, комплекс SCAP / SREBP сдерживается в ER из-за взаимодействия с белками INSIG, таким образом предотвращая протеолиз SREBP и последующую транскрипцию гена [144]. Несмотря на то, что регуляция пути SREBP хорошо охарактеризована, некоторые механизмы модуляции все еще остаются плохо изученными, и продолжающиеся исследования постоянно проливают свет на новых участников гомеостаза холестерина. Четыре независимые исследовательские группы недавно продемонстрировали, что не охарактеризованный ген C12orf49 критически участвует в транскрипционном контроле метаболизма холестерина.Примечательно, что C12orf49 кодирует гликозилированный резидентный мембранный белок Гольджи, который отвечает за правильную экспрессию SCAP и локализацию в компартменте Гольджи. Кроме того, было продемонстрировано, что активность расщепления протеазы сайта 1 (S1P) стимулируется взаимодействием с C12orf49, что, в свою очередь, отражается в протеолитическом процессинге нескольких субстратов, включая SREBP [145, 146, 147, 148].

Все больше доказательств подчеркивает, что биосинтез холестерина находится под сильным эпигенетическим контролем [149].Напр., Совсем недавно было обнаружено, что белок ремоделирования хроматина BRG1 непосредственно рекрутируется на промотор SCAP, влияя на его транскрипцию и последующее созревание SREBP в клетках печени [150]. Эухроматическая гистон-лизин-N-метилтрансфераза 2 (EHMT2) действует как супрессор биосинтеза холестерина. Ингибирование EHMT2 с помощью BIX01294 индуцирует экспрессию srebf2 (кодирующего SREBP2) за счет восстановления h4K9me1 и h4K9me2 на промоторе [151]. Другие сообщения также показали, что на биосинтез холестерина может сильно влиять активность белков бром- и экстра-концевых доменов (BET), а именно BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT.В частности, анализ ChIP-seq и ChIP-qPCR предоставил доказательства того, что BRD4 задействован в промоторах определенного подмножества генов, продукты которого принадлежат пути биосинтеза холестерина, таких как фарнезил-дифосфат фарнезилтрансфераза 1 (FDFT1), 24-дегидрохолестеринредуктаза ( DHCR24), 7-дегидрохолестеринредуктаза (DHCR7) и мевалонатдифосфатдекарбоксилаза (MVD). Важно отметить, что подавление BRD4 посредством генетического нокдауна или фармакологического ингибирования эффективно вытесняет BRD4 с промоторов, тем самым снижая экспрессию этих генов-мишеней [152].Эпигенетическая регуляция биосинтеза холестерина белками BET дополнительно подтверждается другими недавними данными, показывающими, что BRD2 рекрутируется на рецептор сигма 2 ( S2R ) и взаимодействует с SREBP2 для регулирования последующей экспрессии нижестоящих мишеней, участвующих в метаболизме холестерина [ 153]. Кроме того, ингибирование BET с помощью JQ1 значительно снижает экспрессию холестерологических белков, таких как SREBP2 и HMGCR, что отражается в снижении содержания внутриклеточного холестерина [154].

Кратковременная регуляция биосинтеза холестерина в основном достигается посттрансляционными событиями, которые регулируют активность HMGCR. Примечательно, что фосфорилирование остатка серина рядом с каталитическим доменом (Ser872 у человека) с помощью AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) ингибирует активность HMGCR. С другой стороны, дефосфорилирование того же остатка, осуществляемое протеинфосфатазой 2A (PP2A), реактивирует фермент [155].

Несмотря на то, что важным источником холестерина является эндогенный биосинтез, потребление холестерина из пищевых источников составляет около 22% от общего холестерина в плазме [156].Абсорбция холестерина происходит на апикальной поверхности энтероцитов в просвете кишечника и на мембране желчных канальцев гепатоцитов, где экспрессируется белок С1-подобный 1 типа Ниманна – Пика (NPC1L1) [157]. В частности, холестерин взаимодействует с N-концевым доменом NPC1L1 [158]. По-другому, C-концевой домен представляет собой эндоцитарную сигнальную последовательность YVNxxF, чтобы сделать возможным интернализацию NPC1L1; тогда как последовательность QKR, взаимодействующая с доменом LIM и актин-связывающим белком 1 (LIMA1), участвует в модуляции трафика NPC1L1 [159, 160].NPC1L1 локализован в компартменте рециркуляции эндоцитов (ERC), но после истощения холестерина белок подвергается воздействию клеточной мембраны [161, 162]. Связывание холестерина с NPC1L1 приводит к диссоциации С-концевого хвоста NPC1L1 от клеточной мембраны. Это конформационное изменение делает эндоцитарный мотив доступным для адапторного белка эндоцита NUMB. NUMB активирует клатрин-опосредованный эндоцитоз за счет рекрутирования клатрина на инвагинированные микродомены, после чего эндоцитозные везикулы интернализуются [159].Впоследствии везикулы перемещаются по актиновым филаментам до ERC, и NPC1L1 возвращается в клеточную мембрану для повторного использования [160, 161, 163, 164].

Еще одним хорошо известным игроком, участвующим в метаболизме холестерина, является рецептор липопротеинов низкой плотности (LDL) (LDLr), который опосредует поглощение холестерина из кровотока [165]. Этот гликопротеин клеточной поверхности опосредует эндоцитоз ЛПНП через свой внеклеточный лиганд-связывающий домен [166, 167]. Захват липидов клетками из ЛПНП обеспечивается наличием аполипопротеинов, таких как апоЕ и апоВ100, которые включены в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и ЛПНП и отвечают за связывание с ЛПНП.Впоследствии взаимодействие этих белков с их рецептором приводит к инвагинации мембран и эндоцитозу [168]. Из-за кислого эндосомного компартмента LDLr претерпевает конформационные изменения и диссоциирует от LDL, и в конечном итоге возвращается обратно на поверхность клетки, чтобы начать новый раунд эндоцитоза [169, 170, 171].

Эфиры холестерина, содержащиеся в ЛПНП, гидролизуются липазой лизосомальной кислоты с образованием свободного холестерина, который выводится из просвета лизосомы и доставляется в другие клеточные компартменты через NPC1 и NPC2 [172,173].Примечательно, что мутации, происходящие в генах npc1 или npc2 , определяют аберрантное накопление холестерина в лизосомном компартменте, что приводит к возникновению расстройства накопления липидов в лизосомах, известного как NPC [174].

Как уже упоминалось, почти все клетки млекопитающих могут синтезировать холестерин. Однако многие из них не могут эффективно его катаболизировать. Таким образом, избыток холестерина может покидать клетку посредством оттока или может храниться в виде капель холестерилового эфира.

Некоторые белки участвуют в оттоке холестерина, такие как подсемейства АТФ-связывающих кассет (ABC) A и G [136] и внеклеточные аполипопротеины, которые действуют как акцепторы холестерина [156]. ABCG5 и ABCG8 почти исключительно экспрессируются на апикальной поверхности гепатоцитов и энтероцитов: в этом контексте эти переносчики участвуют в экскреции холестерина в желчь и просвет кишечника, так что он может выводиться с фекалиями [175].

Внеклеточный отток — не единственный способ, с помощью которого клетки млекопитающих могут регулировать чрезмерную концентрацию внутриклеточного холестерина.Действительно, производство сложных эфиров холестерина вместе с их хранением в липидных каплях представляет собой еще один ключевой путь, который предотвращает накопление свободного холестерина. Ацил-коэнзим A: холестерин-ацил-трансфераза 1 (ACAT1) и изоферменты ACAT2 являются интегральными мембранными белками, которые участвуют в этерификации холестерина в различных типах клеток [176, 177]. ACAT2 в основном экспрессируется в энтероцитах и ​​гепатоцитах и ​​может быть активирован присутствием самого холестерина, чтобы катализировать этерификацию различных стеринов или стероидов, содержащих 3β-гидроксильную группу, жирным Acyl-CoA [178,179,180].Экспериментальные данные подчеркивают, что ACAT2 более эффективен в этерификации 25-гидроксихолестерина и производных желчных кислот, но менее эффективен в этерификации самого холестерина по сравнению с ACAT1 [181]. Интересно, что было продемонстрировано, что активность ACAT2 тесно связана с окислительным стрессом. В частности, накопление стерола и жирных кислот индуцирует продукцию активных форм кислорода (ROS), которые окисляют ACAT2 по остатку цистеина (Cys277), тем самым способствуя стабилизации белка и увеличивая хранение и / или экспорт холестерина [136].

3.2. Метаболизм холестерина в головном мозге

Центральная нервная система (ЦНС) представляет собой самый богатый холестерином орган во всем организме, так как почти 20% этого стерола находится в головном мозге [182]. Участие холестерина в ЦНС во многих физиологических процессах было доказано множеством исследований. Около 70–80% холестерина в мозге взрослого человека частично может быть обнаружено в плазматической мембране нейронов и астроцитов, где он влияет на морфологию клеток, стабилизирует рецепторы клеточной поверхности и модулирует синаптическую передачу.Однако большая часть этой молекулы локализована в миелиновых оболочках, продуцируемых олигодендроцитами, предназначенными для изоляции аксонов, необходимых для скачкообразного импульса потенциала действия [183]. Несмотря на эти роли, холестерин — это больше, чем простой структурный компонент. Холестерин необходим для формирования новых мембран для аксонов или дендритов и для развития пре- / постсинаптических шипов [184,185,186]. Кроме того, он также участвует в регуляции управления аксонами [187], синаптогенезе [188], микротрубочковом транспорте синаптических пузырьков через цитозоль [189] и высвобождении нейротрансмиттеров [168].Холестерин также является основным компонентом липидных рафтов, и его присутствие регулирует активность мембранных рецепторов, таких как рецептор гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [190,191,192] или рецепторы нейротрофина (Trk и p75NTR) [193]. Учитывая его решающую роль в поддержании гомеостаза в клетках мозга, неудивительно, что изменения метаболизма холестерина связаны с рядом патологических состояний в ЦНС. Фактически, несколько нейродегенеративных заболеваний и нарушений развития нервной системы связаны с изменениями гомеостаза холестерина, такими как AD и болезнь Паркинсона (PD), NPC, болезнь Хантингтона (HD) и расстройства аутистического спектра (ASD) среди других [194,195,196,197,198,199,200].

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) эффективно предотвращает захват липопротеинов из большого круга кровообращения. Таким образом, холестерин мозга продуцируется de novo синтезом in situ, , который тонко регулируется в различных клетках мозга в зависимости от стадии развития [201]. Широко признано, что во время эмбриогенеза — до дифференцировки астроцитов — нейроны автономно синтезируют холестерин по пути Кандуч-Рассела [202, 203]. Однако в послеродовой период нейроны уменьшаются или даже прерывают свой собственный синтез, тогда как производство холестерина становится особенно активным в астроцитах благодаря Пути Блоха [182, 203, 204].Взятые вместе, эти данные подтверждают гипотезу о том, что зрелые нейроны снижают или даже прекращают синтез холестерина, чтобы сохранить энергию, необходимую для генерации потенциалов действия, таким образом полагаясь на астроциты для удовлетворения своих потребностей в холестерине (). Примечательно, что экспериментальные исследования показали, что мыши, лишенные синтеза холестерина во взрослых нейронах, фенотипически идентичны контрольной группе, указывая на то, что синтез холестерина не является решающим процессом во взрослых нейронах [205]. Другими словами, остановка синтеза холестерина, уравновешенная увеличением межклеточного транспорта холестерина из астроцитов через липопротеины, богатые апоЕ, обеспечивает способность сохранять энергию во взрослых нейронах для электрической активности.Процесс экспорта начинается в астроцитах, где вновь синтезированный холестерин переносится посредством ABCA1 во внеклеточный апоЕ, не содержащий липидов [206]. Вместе с апоЕ ген abca1 экспрессируется посредством активации X-рецепторов ядерной печени (LXR). Эти регуляторы транскрипции воспринимают возрастающее количество метаболитов холестерина, таких как цитозольный 24 (S) -гидроксихолестерин (24-OHC) [182]. Посредством механизма прямой связи LXR взаимодействуют с 24-OHC и другими оксистеринами, вызывая экспрессию вышеупомянутых генов [207].

Метаболизм холестерина в ЦНС. Холестерин в головном мозге обеспечивается биосинтезом de novo, требующим многоэтапного пути. HMGCR отвечает за преобразование HMG-CoA в MVA и представляет собой ключевой этап, ограничивающий скорость. Во взрослой ЦНС нейроны снижают синтез собственного холестерина и импортируют этот липид из астроцитов, которые секретируют богатые апоЕ липопротеины через переносчики ABCA1. Транскрипция ABCA1 и apoE вызывается LXR, активность которого модулируется 24-OHC.Захват холестерина нейронами обеспечивается LDLr и LRP1, особенно экспрессируемыми на клеточных мембранах нейронов. Экскреции холестерина в головном мозге в основном способствует его превращение в 24-OHC, катализируемое CYP46. Сокращения: 24-OHC, 24 (S) -гидроксихолестерин; ABCA1, переносчик АТФ-связывающей кассеты A1; апоЕ, аполипопротеин Е; BCEC, эндотелиальные клетки капилляров головного мозга; CYP46, холестерин-24-гидроксилаза; HMGCR, 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктаза; LDLR, рецептор LDL; LRP1, белок 1, родственный LDLr; LXR, Х-рецептор печени; MVA, мевалонат; SR-B1, член класса B рецепторов поглотителей 1.Этот рисунок создан с помощью BioRender.

Поглощение апоЕ-богатых липопротеинов нейронами затем опосредуется эндоцитозом через членов семейства LDLr, то есть LDLr и родственный LDLr белок 1 (LRP1) [202]. Исследования in vitro показали, что холестерин в частицах, богатых апоЕ, увеличивает синаптические ответы за счет улучшения пресинаптических функций и дифференцировки дендритов [208, 209]. В соответствии с нейротрофическим эффектом межклеточного транспорта холестерина, дефицит LDLr или апоЕ серьезно влияет на нейрогенез гиппокампа у взрослых [210, 211].АпоЕ в основном продуцируется астроцитами, хотя нейроны также способны экспрессировать апоЕ в случае травм головного мозга [212]. Недавно было обнаружено, что происходящий из астроцитов апоЕ увеличивает ацетилирование гистонов в нейронах, усиливая транскрипцию немедленных ранних генов, участвующих в консолидации памяти [213]. У человека апоЕ является полиморфным, что означает, что он присутствует в трех различных кодирующих аллелях: апоЕ2, апоЕ3 и апоЕ4 . Полиморфизм ApoE4 — один из наиболее хорошо изученных примеров того, как метаболизм холестерина связан с нейродегенерацией.В частности, апоЕ4, вероятно, вовлечен в болезнь Альцгеймера с поздним началом и является наиболее частым фактором риска, выявленным до сих пор для этой патологии [214]: он влияет на агрегацию и клиренс амилоида-β [215, 216], вызывает потерю синапсов [ 217], что приводит к активации микроглии и астроцитов, вызывая нейровоспаление [218, 219, 220].

Когда липопротеины, богатые холестерином, подвергаются эндоцитозу посредством взаимодействия между апоЕ и рецепторами липопротеинов, комплекс апоЕ / холестерин / LDLr гидролизуется, и свободный холестерин высвобождается и распределяется по различным внутриклеточным компартментам [221] через NPC1 и NPC2, оба экспрессируются в нейронах и глиальных клетках [222].

Как было установлено ранее, из-за его участия в ключевых нейронных процессах количество холестерина в мозге необходимо точно контролировать, чтобы обеспечить правильное функционирование мозга. Действительно, наличие механизмов накопления или секреции необходимо для противодействия предполагаемому избытку этого стерола.

Например, избыток холестерина этерифицируется ферментами ACAT в основном в ER и сохраняется в липидных каплях, что составляет около 1% от общего содержания холестерина в головном мозге [223].Несмотря на то, что ACAT экспрессируются как в нейронах, так и в глиальных клетках, их активность выше в нейронах, где процесс этерификации в значительной степени способствует поддержанию надлежащего уровня свободного холестерина [224].

Помимо этерификации, образование оксистеринов под действием гидроксилаз представляет собой основной путь выведения холестерина из мозга. Холестерин 24-гидроксилаза избирательно экспрессируется в ЦНС и отвечает за превращение холестерина в его основной метаболит в головном мозге, 24-OHC: в частности, 40% холестерина высвобождается из мозга в виде 24-OHC [225].Это ферментативное превращение происходит как в нейронах, так и в клетках глии, хотя основная экспрессия холестерин-24-гидроксилазы происходит в нейронах, особенно в пирамидных клетках коры и клетках Пуркинье мозжечка [226, 227, 228]. Оксистерины текут из мозга в системный кровоток в результате их способности эффективно пересекать ГЭБ [229, 230].

Другой механизм выведения холестерина основан на переносчиках ABC. В частности, изоформы ABCA1, ABCG1 и ABCG4 опосредуют отток холестерина от нейронов к не содержащим липидов частицам апоА1 и липопротеинам высокой плотности (ЛПВП) [231].Впоследствии секретированные частицы, богатые холестерином, попадают в спинномозговую жидкость [232, 233, 234]. Эти липопротеины также попадают в системный кровоток, взаимодействуя со специфическими рецепторами, такими как LRP1 и рецептор скавенджера класса B типа I (SR-BI), оба экспрессируются в эндотелиальных клетках капилляров головного мозга [235, 236].

В совокупности литературные данные подчеркивают, что метаболизм холестерина в головном мозге контролируется сложными гомеостатическими механизмами. В этом контексте нейроны автономно производят холестерин во время эмбриогенеза.И наоборот, межклеточный транспорт от астроцитов обеспечивает нейронам потребность в холестерине в мозге взрослого человека. Несмотря на то, что достаточное количество холестерина необходимо для правильной активации нескольких нейронных процессов, слишком большое количество холестерина может быть вредным. Таким образом, нейроны управляют избытком холестерина с помощью различных систем: этерификации, связанной с внутриклеточным накоплением, или экскреции с использованием определенных переносчиков. Кроме того, преобразование холестерина в более липофильные молекулы, способные проникать через клеточные мембраны (особенно в случае ГЭБ), представляет собой важный этап регулирования, гарантирующий, что избыток холестерина может эффективно покинуть мозг.

3.3. Регуляция метаболизма холестерина с помощью нейротрофинов

Как уже упоминалось, метаболизм холестерина и пути нейротрофинов были широко описаны как фундаментальные процессы для правильного функционирования всего организма, включая ЦНС. Множество экспериментальных доказательств подчеркивает, что присутствие холестерина в липидных рафтах важно для обеспечения правильной транслокации рецепторов нейротрофинов на плазматическую мембрану, а его истощение нарушает функции рецепторов и нижестоящие сигнальные каскады [237, 238].С другой стороны, роль NT в модуляции метаболизма холестерина все еще неуловима и заслуживает дальнейшего изучения. В этом разделе мы суммируем текущие знания, предлагая эти факторы роста в качестве главных регуляторов гомеостаза холестерина ().

Таблица 1

Список экспериментальных данных, суммирующих роль нейротрофинов в модуляции метаболизма холестерина. ↑ указывают на увеличение; ↓ указывает на уменьшение.

[

5] [] p75NTR
про-NGF / p75NTR

9179 9179
Нейротрофин / рецептор Клеточный контекст Эффекты Ссылки
NGF PC12 Клеточная линия ↑ Активность HMG1795 9174 линия клеток ↑ протеолитический процессинг apoER2
↑ транскрипция apoE
[244, 245]
GT1–1 линия клеток Trk;
Линия клеток PC12
↑ Эндоцитарная активность LRP1
LRP1 Уровни мРНК
[240,241]
NGF / TrkA
pro-NGF / p75NTR
pro-BDNF9 / p75.3 клеточная линия;
Культивированные нейроны перегородки из эмбрионального мозга крысы
↑ Экспрессия LDLr
↑ Поглощение липопротеинов
[242]
NGF / p75NTR Клеточная линия PC12

0

G

0

G Гепатоцитные клетки Huh7 ↑ Липид- и холестерин-ассоциированные белки [247,248]
BDNF / TrkB Кора головного мозга;
нейронов гиппокампа эмбриональных крыс
hmgcr и mpd транскриптов [188]
клеток NHA
U87 линия клеток MG
↑ биосинтез апоЕ;
ABCA1 уровней;
↑ отток холестерина;
[30]
SH-SY5Y линия клеток hmgcr уровней мРНК;
↓ Поглощение внеклеточного холестерина
[30]
p75NTR Клеточная линия Neuro2a;
Первичные культуры нейронов мозжечка
hmgcr и dhcr7 [249]
NRIF / p75NTR Клеточная линия Neuro2a , NGF участвует в модуляции липидного обмена.PC12 — это линия клеток феохромоцитомы, происходящая из периферической нервной системы (ПНС), и она способна принимать нейрональный фенотип после соответствующих стимулов. Было замечено, что после стимуляции NGF эти клетки прекращают пролиферировать и подвергаются удлинению нейритов. Эти очевидные морфологические изменения сопровождаются увеличением малых изопренилированных и метилированных GTPases, подчеркивая важность пренилирования белков в приобретении нейронального фенотипа, индуцированного NGF.Активность HMGCR требуется не только для продукции холестерина, но также для синтеза пренилированных фрагментов, используемых для посттрансляционной модификации и последующего прикрепления малых GTPases к клеточным мембранам. В этом контексте ловастатин, мощный ингибитор HMGCR, снижает количество связанных с мембраной малых GTPases, поддерживая этот NGF, что приводит к увеличению активности ограничивающего скорость фермента пути биосинтеза холестерина [239].

Сообщалось, что помимо HMGCR, NGF может модулировать уровни экспрессии других белков, участвующих в метаболизме холестерина, таких как LRP1 и LDLr [240,241,242].

После введения NGF экспозиция мембраны LRP1 и уровни мРНК быстро увеличиваются в клеточных линиях GT1–1 Trk и PC12. Интересно, что обработка NGF вызывает фосфорилирование цитоплазматического хвоста LRP1 и вызывает эндоцитарную активность LRP1 [240]. Совсем недавно было показано, что NGF активирует промотор LRP1, дополнительно подтверждая, что NGF-опосредованная регуляция LRP1 происходит, по крайней мере частично, на уровне транскрипции [241]. Взятые вместе, эти результаты подтверждают, что NGF регулирует как краткосрочную, так и долгосрочную регуляцию LRP1 одновременно с процессом дифференцировки нейронов [240].

В других сообщениях подчеркивалось, что NGF увеличивает уровни экспрессии LDLr в клеточной линии феохромоцитомы PC6.3 и в культивируемых перегородочных нейронах эмбрионального мозга крысы в ​​зависимости от дозы. Зрелая форма этого нейротрофина индуцирует транскрипцию гена ldlr в основном за счет взаимодействия с рецептором TrkA. Повышающей регуляции LDLr также способствует связывание про-NGF с рецептором p75NTR: когерентно было показано, что блокада p75NTR избирательно предотвращает индуцированное про-NGF увеличение LDLr, тогда как повышенная регуляция этого рецептора зрелым NGF подавляется при ингибировании TrkA.Подобно про-NGF, связывание про-BDNF с p75NTR также способно усиливать экспрессию LDLr в PC6.3. Следовательно, эти данные показывают, что как зрелый NGF, так и про-NGF влияют на экспрессию LDLr, активируя TrkA и p75NTR, соответственно. Кроме того, введение как NGF, так и про-NGF усиливает захват липопротеиновых частиц. С функциональной точки зрения было обнаружено, что повышенное поглощение липопротеинов, стимулируемое NGF, является решающим механизмом, который усиливает рост нейритов [242].Действие NGF на рецепторы липопротеинов не ограничивается LRP1 и LDLr, но также распространяется на apoER2. В отличие от других членов семейства LDLr, apoER2 связывает только апоЕ-содержащие липопротеины и обладает высоким сродством к неродственным лигандам, таким как рилин и кластерин. Помимо опосредования макромолекул посредством эндоцитоза, apoER2 подвергается протеолитическому расщеплению и связывает адаптерные белки для активации различных путей передачи сигналов, большинство из которых участвует в развитии мозга [243]. В этом контексте литературные данные элегантно иллюстрируют, что NGF запускает протеолитический процессинг apoER2 посредством TrkA-опосредованных сигнальных путей [244].NGF также влияет на поглощение холестерина, влияя на экспрессию аполипопротеинов. Например, было обнаружено, что обработка NGF увеличивает транскрипт апоЕ в клетках PC12, и эта индукция ослабляется киназой MAP (MAPK) и ингибиторами PKC, что указывает на то, что индуцированная NGF транскрипция апоЕ требует активации TrkA / MAPK и TrkA / Ось PKC [245].

Помимо NGF, другие экспериментальные работы указали на роль BDNF в регуляции метаболизма холестерина. Результаты, полученные Сузуки и его коллегами, показывают, что BDNF, взаимодействуя с рецептором TrkB, приводит к избирательной активации транскриптов hmgcr и мевалонатпирофосфат декарбоксилазы ( mpd ) в нейронах, но не в глиальных клетках [188] .Это доказательство было также подтверждено ингибированием HMGCR с помощью мевастатина и скваленсинтазы сарагозовой кислотой, которая эффективно предотвращает опосредованное BDNF увеличение биосинтеза холестерина. Интересно, что обогащение холестерина после обработки BDNF особенно заметно в липидных рафтах нейронов и сопровождалось одновременным увеличением экспрессии пресинаптических белков. Кроме того, электрофизиологические подходы продемонстрировали, что BDNF-опосредованный синтез холестерина de novo участвует в генерации легко высвобождаемого пула синаптических везикул [188].

Другие выводы можно сделать из результатов, собранных Spagnuolo и соавторами, которые недавно подчеркнули способность BDNF регулировать биосинтез апоЕ и отток холестерина из астроцитов, а также его включение в нейроны [30]. В частности, BDNF стимулирует секрецию холестерина нормальными человеческими астроцитами (NHA) и клеточной линией глиобластомы U87 MG и одновременно увеличивает уровни экспрессии ABCA1. Эти события также сопровождаются увеличением фосфорилирования Erk1 / 2 [30].Было хорошо установлено, что активация TrkB с помощью BDNF активирует сигнальный путь Erk1 / 2 [251] и регулирует экспрессию ABCA1 в разных типах клеток [252, 253]. Кроме того, путь Erk1 / 2 участвует в повышении экспрессии и секреции апоЕ астроцитами [254]. Следовательно, эти данные подтверждают гипотезу о том, что активация Erk1 / 2, индуцированная BDNF, может играть роль в модуляции апоЕ и ABCA1 в глиальных клетках NHA и U87 MG.

Помимо оттока холестерина из астроцитов, авторы обнаружили, что введение BDNF увеличивает экспрессию hmgcr на уровне мРНК в нейроноподобной клеточной линии SH-SY5Y [30], что дополнительно подтверждает усиливающий эффект этого нейротрофина на биосинтез холестерина в нейроны [188].С другой стороны, BDNF значительно снижает интернализацию внеклеточного холестерина и взаимодействие апоЕ в одной и той же линии нейрональных клеток [30]. Как уже упоминалось, поглощение холестерина опосредуется несколькими рецепторами, включая LDLr, VLDLr, apoER2 и LRP1 [255], широко экспрессирующиеся в головном мозге. Подавление этих рецепторов опосредуется LXR-бета, важным регулятором гомеостаза холестерина в нейронах, который усиливается после лечения BDNF: следовательно, BDNF снижает захват холестерина в нейронах за счет повышения экспрессии LXR [30].В совокупности эти результаты подчеркивают, что BDNF управляет сложной гомеостатической регуляцией, усиливая биосинтез холестерина и подавляя его захват нейронами. Снижение захвата внеклеточного холестерина в нейронах может быть связано с важной нейропротекторной ролью BDNF. Действительно, если, с одной стороны, надлежащий уровень холестерина необходим для обеспечения правильной индукции ключевых нейронных процессов, избыток холестерина в мозге может быть токсичным, вызывая апоптоз [256,257,258,259] и способствуя образованию и отложению бета-амилоидного пептида. [260].

Решающая роль нейротрофинов в регуляции метаболизма холестерина дополнительно подтверждается несколькими исследованиями, в которых конкретно изучали участие пан-нейротрофинового рецептора p75NTR. p75NTR, по-видимому, является мощным регулятором ферментов, участвующих в биосинтезе холестерина в культурах нейронов и в различных клеточных линиях нейробластомы. Примечательно, что связь между p75NTR и холестерологическими ферментами была продемонстрирована путем сравнения p75NTR-положительных и p75NTR-отрицательных клеток PC12.Эти клетки обрабатывали неокарзиностатином (NCS), антимитотическим агентом, способным вызывать гибель клеток. Интересно, что чувствительность к NCS была выше в p75NTR-положительных клетках, чем в p75NTR-отрицательных клетках. Экспрессия p75NTR была связана с активацией ферментов, ответственных за биосинтез холестерина, таких как HMGCR, фарнезилдифосфатсинтаза и 7-дегидрохолестеринредуктаза. Чтобы понять, зависят ли проапоптотические эффекты p75NTR от повышенного биогенеза холестерина, авторы использовали мевастатин для ингибирования HMGCR.После введения мевастатина чувствительность к NCS между p75NTR-положительными и p75NTR-отрицательными клетками была сходной, что указывает на то, что биосинтез холестерина способствует усилению проапоптотических эффектов p75NTR [246]. Зависимость биосинтеза холестерина от активности p75NTR подтверждается и Korade с коллегами. Несмотря на то, что снижение биосинтеза холестерина во взрослых нейронах является широко принятой моделью, некоторые типы нейронов могут сохранять способность синтезировать холестерин во взрослом мозге, поскольку ферменты биосинтеза холестерина HMGCR и DHCR7 совместно локализованы в некоторых кортикальных, гиппокампальных и холинергических тканях. нейроны в мозге взрослой мыши.Принимая во внимание, что гиппокампальные и холинергические нейроны экспрессируют p75NTR, авт. Предположили, что p75NTR может модулировать уровни экспрессии ферментов, принадлежащих к пути биосинтеза холестерина. В самом деле, они подавляли экспрессию p75NTR в клетках Neuro2a и в первичных культурах нейронов мозжечка и обнаружили, что супрессия p75NTR определяет значительное снижение экспрессии HMGCR и DHCR7, возможно, через SREBPs-зависимый путь [249].

Последовательно было обнаружено, что эффекты p75NTR на регуляцию генов биосинтеза холестерина и липидов опосредуются NRIF как in vitro, так и in vivo .Фактически, эти открытия подразумевают, что регулируемый NRIF биосинтез эндогенного холестерина имеет решающее значение для гомеостаза нейронов и что добавление экзогенного холестерина не может предотвратить вредные эффекты, происходящие от измененного биосинтеза [250].

Недавно было показано, что p75NTR в ответ на NGF или про-NGF способен модулировать экспрессию LDLr в гепатоцитах Huh7, индуцируя расщепление SREBP2. Сигнальные каскады, ведущие к расщеплению SREBP2, включают активацию p38 MAPK и каспазы-3: p38 MAPK увеличивает фосфорилирование каспазы-2, тем самым уменьшая ее взаимодействие с каспазой-3.Со своей стороны, каспаза-3 определяет расщепление SREBP2, который имеет сайт расщепления каспазой-3. Затем SREBP2 индуцирует транскрипцию ldlr и других липогенных генов. Таким образом, путь SREBP2, опосредованный системой нейротрофин / p75NTR, отличается от пути, вызванного дефицитом стерола, даже несмотря на то, что они могут функционально взаимодействовать в условиях стресса и в случае аномального накопления липидов [247,248].

Что случилось с Мишель в Форест-Хиллз? | Джанет Малкольм

Мазолтув Борухова со своей дочерью Мишель Малаковой, около 2007 г.

Здание суда по семейным делам Квинс на Ямайка-авеню, построенное восемь лет назад вместо обветшалой бывшей библиотеки, которую Суд по семейным делам занимал в течение трех десятилетий, отражает изменения, произошедшие в общественной архитектуре в течение последних пятидесяти лет.Общественные здания больше не должны быть впечатляющими, а должны быть приятными. Войдя в пятиэтажный атриум здания суда и ступив на его эскалатор, посетитель может на мгновение почувствовать иллюзию того, что его переносят на этаж нижнего белья универмага, а не в зал суда, где у нее заберут детей. Коридоры за пределами залов судебных заседаний, где люди сидят и ждут начала слушаний, имеют аналогичную атмосферу эвфемизма. С их элегантными окнами от пола до потолка и красивыми деревянными скамьями, расположенными парами лицом к лицу, они напоминают хорошо оснащенные университетские библиотеки и конференц-центры.Они кажутся совершенно не связанными с маленьким адом семейного суда.

В течение трех лет я присутствовал на слушаниях в Суде по делам семьи Квинс по продолжающемуся делу Мишель Малаковой, мать которой, врач Мазолтув Борухова, была осуждена в 2009 году за убийство в 2007 году ее мужа, Даниэля Малакова, ортодонта. , наняв боевика, чтобы убить его у входа на детскую площадку в Форест-Хиллз, и отбывал пожизненное заключение в тюрьме строгого режима в Бедфорд-Хиллз — я очень хорошо знал коридор возле зала суда на третьем этаже судьи Линды Талли.(Мишель, которой было четыре года, когда убили ее отца, сейчас девять.)

Как члены семей имеют «свои» стулья в гостиной и за обеденным столом, так и семьи Малаковых и Боруховых — иммигранты из бухарских евреев. из Узбекистана, поселившиеся в Форест-Хиллз после распада Советского Союза, — имели свои привычные места в коридоре здания суда, причем как можно дальше друг от друга. Хайка Малаков, отец Даниила, и его сыновья Иосиф и Гавриил всегда сидели в ближнем конце коридора, а мать Боруховой, Истат, и ее сестры Софья и Нателла сидели в дальнем конце.«Мое» место было в центральной секции, где сидели другие представители прессы, в том числе репортеры из таблоидов, с которыми я подружился во время судебного процесса по делу об убийстве (или «Суд над убийством дантиста», как его назвал один из авторов заголовков) зима 2009 года. Однако через несколько месяцев репортеры перестали приезжать; история о «трагически убитом ребенке» или «сироте-убийце», очевидно, больше не заслуживала освещения в печати, и я стал единственным журналистом, освещавшим слушания.

История Мишель никогда не была достойной освещения в печати.Она всегда была рецессивным и пассивным персонажем, объектом фантазий и желаний других персонажей, ее образ расплывчатый и невыразительный, как у закулисного мальчика-подменыша в Сон в летнюю ночь , из-за которого спорили Титания и Оберон. Статья Daily News , появившаяся на следующий день после вынесения приговора, под заголовком «Ребенок убитого дантиста счастлив» с подзаголовком «Она ничего не знает», дядя Сез девушки, чья мама застрелила отца »- было характерным упражнением в журналистской находчивости перед лицом недостаточных знаний.Сотрудник службы News Николь Боде, освещавшая уголовный процесс, смело начала: «Ей было всего 4 года, когда она увидела, как убийца застрелил ее отца в жестоком убийстве по найму, которое отправит ее мать в тюрьму за по крайней мере, следующие два десятилетия ». Она продолжает:

Но теперь, в возрасте 6 лет, Мишель Малакова кажется любым другим счастливым и невинным ребенком.

Каждое утро в будние дни Мишель весело садится в автобус до школы иврита в Куинсе, где она с нетерпением впитывает алфавит.Каждый день она возвращается домой, чтобы продемонстрировать свои новые знания своему дяде Гавриилу Малакову, его жене и сыну, которые с весны прошлого года составляют ее приемную семью. Ее игрушки удобно разбросаны по скромному дому пары в Форест-Хиллз, смешиваясь с игрушками ее кузины, с которой она хорошо ладит.

А ее свободное время заполнено еврейскими праздниками в домах ее родственников, поездками в музеи и другими прогулками. «Она действительно счастливая девушка. Очень милый ребенок, — сказал Гавриил Малаков.«Как и другие дети».

Подытожив историю убийства, о котором «семья Малакова старалась никогда не говорить» Мишель, Бод продолжает цитировать опекуна ребенка Дэвида Шналла, который «хвалил Малакова и его жену как« исключительных людей ». ‘и сказали, что из них будут прекрасные родители. «Если кто-то и будет усыновлять, то это они, и именно их я буду всем сердцем поддерживать».

Сама Мишель никогда не фигурирует в истории. Строго правдивый заголовок мог бы гласить: «Брат убитого дантиста Сез Кид теперь счастлив.Но строгая правдивость — не работа журналиста-таблоида. Таблоиды написаны в чистом, натянутом стиле легенд, сказок и модернистской фантастики. Они имеют дело с мифическим и архетипическим; они придерживаются основных сюжетов. Новости, которые они приносят, заключаются в том, что под солнцем нет ничего нового. Таблоидный отчет о судебном процессе над Мазолтув Боруховой был классическим повествованием об раскрытом преступлении и назначенном преступнику наказании. История «Ребенка убитого дантиста счастливы» была удовлетворительной кодой: виновная мать была отпущена навсегда, а невиновный ребенок нашел убежище с «исключительными людьми».«То, что эта история была построена в прямом эфире и движима корыстными мотивами дяди и законного опекуна, — это другая история, в другом жанре.

Судья Линда Талли впервые столкнулась — возможно, было бы справедливее сказать, что ее катапультировали — дело Мишель Малаковой 29 октября 2007 года, когда в ее зале суда в спешном порядке было созвано слушание, чтобы определить, может ли четырехлетний ребенок которая была свидетельницей убийства своего отца накануне, должна остаться под опекой государства или быть отдана под опеку матери.В день убийства Мишель была насильно снята с рук бабушки по материнской линии в полицейском участке Форест-Хиллз и взята под стражу Службой защиты детей ( CPS ), подразделением Управления по делам детей ( ACS). ). Поверенный ACS , Эрик Перлмуттер, подал прошение, обвиняя его в «неминуемом риске» жестокого обращения и пренебрежения, и заявил, что « ACS нужно время, чтобы выяснить, является ли мать подходящим ресурсом для ребенка.Талли, красивая, неулыбчивая женщина лет пятидесяти с нескончаемым нетерпением и раздражением, сказала Перлмуттеру:

Где неминуемый риск? Вчера убили отца. Он был убит. Это было в новостях. Я уверен, что все слышали эту историю … Мать, насколько известно суду, является единственным живым родственником этого ребенка. Почему у нее нет верховенства родительских прав над всеми остальными?

Когда второй адвокат ACS , Лорен Маллар, объяснила, что месяцем ранее опека была отобрана у Боруховой и передана отцу ребенка судьей по имени Сидни Штраус, Талли остался неубедительным:

Даже если суд решила, что ребенку будет лучше с отцом, чем с матерью, если только мать не представляет некоторый риск для ребенка… она будет иметь верховенство родительских прав над кем-либо.

Но в ходе слушаний мнение Талли радикально изменилось. Ее тон превратился в тот, который преобладал в течение следующих четырех лет слушаний в зале суда. Ее неприязнь к Боруховой казалась столь же очевидной, как и холодный профессионализм ее скамейки. После шести дней показаний семи свидетелей Талли постановил, что Борухова не является подходящим родителем и что Мишель должна оставаться под стражей. «Этот суд очень внимательно относится к тому, что вмешательство государства в право родителей на опеку над своим биологическим ребенком никогда не должно восприниматься легкомысленно», — написал Талли.«Однако в данном конкретном случае Суд считает, что вмешательство государства в семейную жизнь необходимо для предотвращения неминуемого риска причинения этому ребенку дальнейшего эмоционального вреда».

До осени 2007 года семейная жизнь Мишель Малаковой была очень похожа на жизнь других детей, родители которых ненавидят друг друга и разошлись. Она жила с матерью и бабушкой и видела отца только для контролируемых посещений в социальных агентствах. Борухова обвинила Малакова в том, что он ударил ее и изнасиловал ребенка в младенчестве (она сказала, что Малаков уткнулся лицом в гениталии ребенка) и получила охранный ордер.Свидания с отцом были санкционированы государством, которое выступало от имени матери, и становились все более центральными в последовавшем бракоразводном процессе, арбитром которого был судья Штраус. Посещения прошли не очень хорошо. В сообщениях социальных работников говорилось об одном и том же: Мишель избегала Малакова и цеплялась за Борухову на протяжении всего визита. Все попытки убедить ребенка «привязаться» к отцу провалились.

Социальные работники пожалели отвергнутого отца — он казался таким милым и нежным человеком — и стали все более критически относиться к Боруховой за то, что они считали ее преднамеренным саботажем в отношениях отца и дочери.Борухова это отрицает. Она сказала, что пыталась сотрудничать, но ребенок так сильно боялся отца, что ничего нельзя — или не нужно — делать, чтобы изменить ситуацию. Социальные работники думали иначе. Их отчеты судье Штраусу становились все более нетерпеливыми и резкими. Они посчитали, что что-то можно и нужно сделать для осажденного Малакова, и рекомендовали Боруховой не выходить из комнаты во время свиданий.

Они не рекомендовали переходить опеку с матери на отца.Решение судьи Штрауса об этом шокировало все стороны, включая Малакова, который не просил и не хотел этого. Многие считали это решение неправильным. В своем вступительном слове на уголовном процессе главный прокурор Брэд Левенталь назвал решение и его исполнение прямой причиной смерти Малакова: «Если судьба Дэниела не была предрешена, когда судья Штраус вынес это постановление 3 октября 2007 года, наверняка он был опечатан вечером 22 октября 2007 года », когда произошла передача под стражу.

Другими словами, он подразумевал, что от женщины, у которой отняли ребенка без уважительной причины, можно ожидать, что она совершит какое-то насилие, чтобы вернуть ребенка. Хотя ничто не связывало Борухову с преступлением в день его совершения, на ее вину указывала некая первобытная необходимость. Семья Даниила сразу же «узнала», что Борухова виновна в его смерти. (В больнице, куда был доставлен умирающий, его невестка Натали Малакова кричала на Борухову: «Глупая девочка, что ты натворила? Ты больше никогда не увидишь Мишель!») Полиция тоже «знала» это. , и их уверенность в том, что будут обнаружены доказательства вины Боруховой, торжественно оправдалась.По данным сотовой компании, о девяноста звонках по мобильному телефону между Боруховой и человеком по имени Михаил Маллаев, был арестован Маллаев, отпечатки пальцев которого совпали с отпечатками глушителя, найденного на месте преступления, а в настоящее время — арестована сама Борухова.

Ричард Ли / The New York Times / Redux

Детективы полиции доставили Мазолтову Борухову к предъявленному ей обвинению в Куинсе, февраль 2008 г.

Борухова неизменно заявляла о своей невиновности. Ее адвокат Стивен Скаринг сказал мне, что верит ей.Когда я писал об уголовном процессе три года назад, я откровенно выразил свою симпатию к ней и свою антипатию к судье, который председательствовал на процессе, и склонил их в пользу обвинения. * Многим, кто следил за процессом, было ясно, что он не был справедливым. Но также было ясно, что Борухова почти наверняка виновна из-за девяноста телефонных звонков. Их нельзя было обойти. Борухова сказала, что предметом звонков было сердечное заболевание жены Маллаева, которая находилась на ее попечении.Но объяснение было до абсурда неубедительным. Как заметил окружной прокурор Квинса Ричард Браун: «Я не звоню своему врачу девяносто раз, когда у меня проблемы со здоровьем».

Предсказание Натали о том, что Борухова больше никогда не увидит Мишель, не сбылось, но было пророческим в том смысле, что Борухова никогда больше не увидит Мишель без присутствия социального работника в комнате. А сама Мишель начала жизнь, в которой социальные работники никогда не отсутствовали. В результате можно многое узнать об этом существовании с момента ее задержания на участке до настоящего времени.Социальные работники, нанятые государством, обязаны записывать то, что они наблюдают, выполняя свою полезную работу, и представлять эти записи, называемые «заметками о ходе работы», своим руководителям, которые затем распространяют копии среди других сотрудников агентства, судей, адвокатов и члены семьи, участвующие в деле. Заметки помечены как «конфиденциальная информация, только уполномоченный персонал», но — с учетом количества экземпляров в обращении — они с нелепой легкостью попадают в руки неуполномоченных лиц.

Записи социальных работников, занимающихся делом Мишель, составляют досье, состоящее из многих тысяч слов.Самые ранние записи, сделанные во второй половине дня и вечером в день убийства надзирателем CPS по имени Гарретт Инграм, когда он получал бюллетени от полицейских и социальных работников 112-го участка, носят мрачный, переутомленный характер. Атмосфера сверхъестественного витает над зданием, где допрашивают Борухову, собрались ее мать, сестры и братья жертвы, а Мишель держат в секретной комнате. Мы узнаем, что Борухова — «красное лицо с опухшими глазами, как оказалось, она, возможно, плакала в течение длительного периода времени» — является «предметом подозрений», и, поскольку «есть опасения, что она может сбежать с ребенком. было решено [ CPS ] не рассматривать возможность передачи ребенка матери »; что Иосиф Малаков, «пораженный горем в то время, когда он оплакивал потерю своего брата Даниила», имеет «торжественное выражение лица и во время разговора с CPS , кажется, смотрит вдаль, поскольку смотрел ли он мимо CPS или через него »; что Гавриил Малаков «опасается за свою жизнь из-за событий, которые произошли сегодня днем»; что Мишель «имела кавказское происхождение, светлая кожа и темные волосы», «вел себя тихо и держался особняком, пока смотрела телевизор на участке.

Социальные работники CPS не знали, что делать с пленным ребенком. Родственники по материнской линии — мать и сестры Боруховой — считались опасными для бегства, как Борухова, в то время как родственники по отцовской линии боялись быть убитыми той же рукой, которая убила Даниила. Пара дальних родственников по отцовской линии по имени Тамара и Роман Элиасахвили наконец согласились рискнуть и позволить Мишель остаться с ними. Отчеты о ходе работы дают нам представление о маленькой девочке в доме Элиасахвили:

CPS объяснил Мишель, что она будет жить с другими членами семьи, а не с ее матерью.Мишель не ответила на CPS , но, похоже, поняла…. Чайлд сидела на стуле, прижав ноги к телу и обхватив руками ноги и лицо на груди.

На следующий день Элиасахвили, теперь тоже напуганные, попросили убрать Мишель из их дома и отправить ее бабушке и дедушке по отцовской линии , Хайке Малаков и Малке Мушивеа. Это было сделано. 1 ноября социальный работник по имени Рашеда Л. Гудвин пришел в дом Малакова / Мушивеа для осмотра и сообщил, что бабушка «указала, что, хотя она любит и обожает свою внучку Мишель, они опасаются присутствия ребенка в их доме». дом представлял угрозу для семьи.Гудвин продолжил:

Затем г-жа Мушивеа начала высказывать свои предположения относительно того, как был убит ее сын. [Goodwine] предостерег бабушку по отцовской линии от пренебрежительных замечаний в присутствии ребенка Мишель и предложил отвести Мишель в другое место дома. Г-жа Мушивеа ответила, что это «нормально», поскольку Мишель «говорила только по-русски». [Это оказалось неправдой.]

Бабушка, которая также «заявила, что ей невыносимо смотреть на Мишель, потому что она так выглядит. очень похожа на ее мать », — настаивала на том, чтобы Мишель была помещена к родственнице по имени Людмила Форд, и чтобы это было сделано немедленно.На следующее утро Мишель была доставлена ​​в агентство под названием «Детский адвокатский центр» для контролируемого посещения ее матери, которую она не видела со дня убийства. Марта Мартинес, ведущий социальный работник, описала эту встречу так:

Мать входит, смотрит на ребенка, здоровается с ним, затем идет к ребенку. Мать берет ребенка на руки и крепко ее обнимает — ребенок ничего не сказал, она просто обняла маму. Мать в какой-то момент плакала — слезы текли из ее глаз.Ребенок продолжал обнимать и держаться за свою мать.

Ближе к концу визита Мартинес увидел, что Борухова внимательно рассматривала «маленькую почти невидимую отметину» на левой щеке Мишель:

Отметка была «крошечной» и почти невидимой — бледно-желтого цвета. Мать спросила ребенка, что случилось с ее лицом? Ребенок сказал что-то на ее языке, работник попросил переводчика перевести то, что ребенок только что сказал. Переводчик сообщает работнику, что ребенок сказал, что «мама Дэнни» ударила ее … Мать берет телефон и связывается со своим адвокатом.

Система заработала. В сопровождении Мартинеса и переводчика Мишель отвезли к терапевту по имени Элиза М. Вейджер для «оценки травмы». Проведя час с Мишель, Вейджер сказал Мартинесу, что «ребенок травмирован». Продолжение заметок Мартинеса:

Чайлд говорит мисс Вейджер, что она недовольна своим положением. Чайлд сказала, что не хочет туда возвращаться. Ребенок говорит, что хочет быть с мамой. Ребенок говорил о том, что любит лошадей…. Она рисовала лошадей.Затем ребенок берет своих игрушечных лошадок, которых принесла ей мать, расчесывает их волосы и начинает их закапывать. Миссис Вейджер заявляет, что хоронить лошадей — невербальный способ ребенка горевать … Госпожа Вейджер рекомендует отдать ребенка в русско-американскую семью.

Рекомендация была принята незамедлительно: Мишель так и не вернулась к бабушке и дедушке по отцовской линии и была отправлена ​​жить в семью по имени Бродер. Размещение было осуществлено OHEL , агентством по уходу за ортодоксальными евреями, к которому ACS обращается, когда ищет приемных родителей «неродственных» детей для ортодоксальных еврейских детей.

Когда она переехала к Бродерсам, мрачная история Мишель неожиданно прояснилась. Травмированная девочка оказалась в доме, где она чувствовала себя желанной и защищенной. Приемная мать была своего рода крестной феей: необычайно сердечным, добрым, умным и интуитивным человеком. У нее было четверо собственных детей — одиннадцати, девяти лет и пара пятилетних близнецов — и особые способности к материнскому искусству. В течение пяти месяцев, что Мишель жила с Бродерами — с начала ноября 2007 года до середины апреля 2008 года — она ​​процветала.В марте Элиза Вейджер посетила дом Бродеров и сообщила, что «Мишель чудесно приспособилась к своему новому дому и стала намного более оживленной, уверенной и вербальной, чем когда этот консультант оценивал ее в ноябре». Она охарактеризовала приемную мать как «чрезвычайно поддерживающую и сочувствующую Мишель, которая называет ее мамой почти с самого начала ее пребывания». Примерно в это же время Марта Мартинес посетила школу Мишель и поговорила с двумя сотрудниками:

Они описали Мишель как общительного, приятного и очень счастливого ребенка.Мишель хорошо общается с другими детьми, любит петь, а также любит пони…. Директор по работе с детьми младшего возраста прокомментировала, что, если бы она не знала о травме, которую пережила Мишель, она не смогла бы обнаружить проблему на основе поведения Мишель с тех пор, как она начала посещать школу.

После размещения Мишель у Бродерса, Борухова потребовала дальнейших свиданий с Мишель, и суд разрешил ей два раза в неделю посещения под наблюдением продолжительностью два часа.Надзор за свиданиями между детьми и жестокими родителями, от которых они были спасены, является обычной частью репертуара социальных работников, но социальные работники, которые наблюдали за свиданиями между Боруховой и ребенком, который был отнят у нее за эмоциональное пренебрежение, оказались сами на незнакомой территории. «Биологическая мать» не показала никаких признаков жестокого обращения. Она не ошиблась. Напротив, она казалась почти двойником прекрасной миссис Бродер.

Социальный работник CPS по имени Шелли Бергер, которая руководила ранним визитом, передала свои наблюдения Марте Мартинес, которая написала:

Мать по словам г-жиБергер «все сделал правильно» — «все дело в Мишель». Мать сдерживалась, становясь эмоциональной…. «Мать была« совершенно подходящей »во время встречи с ребенком, — пояснила г-жа Бергер. Ребенок не плакал, когда мама уходила, потому что мать «готовила» ребенка.

Другой социальный работник, Элиана Коттер из OHEL , написала о посещениях Боруховой, которые она контролировала:

Биологическая мать приносила еду, игрушки и игры на посещения, и она была очень теплой и заботливой по отношению к Мишель.Мишель, похоже, очень любила эти посещения, она часто улыбалась и смеялась, играя и общаясь со своей матерью. В конце визитов она часто становилась подавленной и заявляла, что хотела бы пойти домой с матерью, но обычно уходила добровольно.

Если социальные работники сочли ситуацию странной , , можно только задаться вопросом, что происходило в голове почти пятилетнего ребенка, у которого, как она сказала учителю, были «две мамы» — обе из них. кого она любила, один из них немного виновато из-за преданности своей «настоящей мамочке».Однако после 8 февраля 2008 года, когда Борухова была арестована и отправлена ​​на остров Рикерс в ожидании суда, свидания Мишель с ее настоящей мамой прекратились. Ей разрешили телефонные звонки, но они, казалось, только усугубляли ее замешательство и беспокойство. Со своей спокойной мудростью миссис Бродер сказала Мартинес, что «она считает, что ребенку нужно что-то сказать о том, где находится мать». Ребенок, по-видимому, боялся потерять миссис Бродер, а также ее мать:

Приемная мать говорит, что, по ее мнению, ребенок страдает от страха быть оставленным.На днях, когда приемная мать вышла из машины, чтобы поговорить со своей соседкой, Мишель была в машине и сказала приемной матери, когда приемная мать вернулась в машину — не выходи из машины и оставляй меня в ней. машина.

Мишель и ее отец, Даниэль Малаков, незадолго до его убийства

Когда Мартинес спрашивает приемную мать: «Рассказывал ли ребенок о том, что случилось?» Бродер рассказывает ей о замечательном разговоре:

Полтора месяца назад члены семьи были вместе и говорили о мамах и папах.Мишель сказала: «У меня нет отца». Приемная мать сказала, конечно, да. Затем спросила Мишель, как вы родились, если у вас нет отца? Мишель сказала: «Он умер, его застрелили». Затем Мишель рассказала свою историю. По словам приемной матери, Мишель рассказала эту историю без всяких эмоций. Мишель взяла свои маркеры, отдала два приемной матери и оставила себе два маркера. Мишель сказала приемной матери, что один из маркеров, которые она держала в руке, — это она, а другой — ее мать.Маркеры, которые были у Мишель в руке, один маркер был ее отцом, а другой маркер — человеком, который подошел к отцу и выстрелил в него (Мишель взяла маркер, который представлял ее отца, и положила его на стол).

Когда Мартинес брал интервью у детей Бродеров, они сказали:

С Мишель весело играть. Она слушает и хорошо воспитана. 9-летний мальчик сказал: «Теперь, когда Мишель находится в доме, в доме происходит больше действий. Больше играть в настольные игры.«11-летняя девочка сказала, что Мишель любит ролевые игры.

Идиллия Бродера длится недолго. В судебном протоколе от 12 февраля 2008 г. социальный работник OHEL Элиана Коттер (ныне главный наблюдатель Мишель) зловеще пишет: «Приемные родители привязаны к Мишель, но выразили озабоченность по поводу продолжения трудоустройства из-за проблем с безопасностью и неопределенности. относительно продолжительности размещения ». Спустя месяц беспокойство превратилось в решение отослать ребенка.17 марта Коттер пишет: «Они ясно дали понять, что смогут продолжить размещение Мишель только до середины апреля».

Звонок из суда идет к родственникам Мишель. Родственники по материнской линии без колебаний, по отцовской линии более сдержанно предлагают свои дома. Марту Мартинес отправляют на осмотр ACS , и она пишет длинный отчет, описывающий жилые помещения и их обитателей в новеллистических деталях. В то время как все родственники по материнской линии, которые были в тесном, в некоторых случаях ежедневно, контакте с ребенком с момента ее рождения, трогательно хотели принять ее, не у всех из них было достаточно места для этого, и некоторые из них были исключены из семьи. конкурс по этой причине . Перспективы остались две тетки Нателла Натанова и Софья Борухова. «Будет приятно, если Мишель переедет в семью», — сказала Мартинес Нателла, мать шестерых детей в возрасте от четырнадцати до пятимесячного, которая называет себя « Специалист по защите детей ».

Ее дети были в таком же энтузиазме, описывая свою кузину как «милую молодую девушку; с ней весело и весело »и« милая молодая девушка, всегда счастлива и любит много играть.Софья, у которой есть один ребенок, девочка возраста Мишель по имени Мазаль, возможно, была лучшей перспективой из всех. Мартинес сообщил в интервью Mazal: «Вы знаете Мишель? Ребенок сказал да. Рабочий спросил, кто такая Мишель. Ребенок сказал «моя сестра». Рабочий говорит, вы имеете в виду вашу кузину? Ребенок сказал: «Моя сестра» ». Сулейман Ядгаров, муж Софьи, сказал Мартинесу, что« когда он ходил за покупками с женой, они покупали одежду для своей дочери и покупали такую ​​же одежду для Мишель.«Они как близнецы». Он добавил, что, если Мишель приедет, «в моем доме о ней будут заботиться и любить».

Родственники по отцовской линии, напротив, опасаются. Да, они возьмут ребенка, но не с радостью. Бабушка и дедушка смягчились по отношению к ней — Хайка сказала, что «он хочет Мишель, потому что« эта внучка от моего любимого сына », а Малка, бабушка, говорит Мартинесу, что« ей было бы хорошо, если бы Мишель переехала к ней, потому что она любит. ее.» Но оба по-прежнему сокрушены горем; За год до того, как они потеряли сына, они потеряли свою дочь Стеллу, которая умерла от лейкемии в возрасте тридцати двух лет.Хайка плачет, разговаривая с Мартинесом. Малка рассказывает ей, что после смерти Стеллы она посещала терапевта, «который прописал ей клоназепам, чтобы она могла уснуть».

Брат Даниила Малакова Иосиф, 38-летний фармацевт, который живет в доме с пятью спальнями со своей женой Натали и их четырьмя детьми, является лучшим кандидатом. Мартинес осматривает дом и восхищается его «большими просторными комнатами» и пианино в гостиной, на котором, как она отмечает, играют все дети. Она находит «в холодильнике достаточно еды» и отмечает, что у старших детей есть свои комнаты, а младшие дочери живут в одной комнате.Но Натали «все еще немного неловко» принимает Мишель. Она говорит Мартинесу, что «было много угроз, и это отчасти пугает». Сделав паузу, чтобы отметить, что «она не понимает, что заставило ее« невестку »щелкнуть» и что «Даниэль, отец Мишель, был« красивой личностью », она продолжает выражать свои« опасения по поводу безопасности ». Мартинес находит шестнадцатилетнего Ариэля у своего компьютера в «логове» и спрашивает его: «Как бы вы себя чувствовали, если бы Мишель переехала к вам?» Ариэль отвечает: «Это было бы странно.Мартинес говорит: «Как это было бы странно?» и Ариэль «поделился, что не понимает, как умер его дядя. Дядя не был болен, кто-то всадил в него пулю и убил, — говорит Ариэль. Моя религия гласит: «Не убий».

Джозеф менее сопротивляется, но говорит, что «его взаимодействие с Мишель было минимальным. «Может быть, пять раз, когда Мишель была младенцем, и пять раз, когда Мишель была старше». «Он понимает, что Мишель потребуется« любовь и забота ». Та же любовь и забота, которые он дает своим собственным детям, с« чуть большей чувствительностью ».«В отличие от своих матери и отца, младшие дети, Шарона и Джули, очень хотят, чтобы Мишель переехала с ними жить. Они познакомились с ней во время контролируемых посещений с семьей в агентстве OHEL . Семилетняя Шарона говорит: «О, Мишель; она милая, красивая, милая, очаровательная, и я люблю ее…. Мне нравятся ее волосы, и мне нравится заставлять ее смеяться ». Ее шестилетняя сестра Джули отзывается эхом: «Я люблю ее», «она такая милая», «она любит раскрашивать и красит мило», «Мне нравится танцевать с ней и петь с ней песни.

Когда Мартинес навещает второго брата, Гавриэля, она находит дома только его жену Злату. Дом (который Николь Боде охарактеризовал как «скромный») не упоминается в заметках Мартинеса. Злата, двадцатипятилетний эрготерапевт, говорит Мартинесу, что она «с радостью заберет Мишель», хотя «вначале ее самым большим опасением было то, что они убили Даниэля, кого убьют следующим». Но «теперь, когда Мазолтува арестовали, опасения« улеглись »».

Прибывает Гавриил, физиотерапевт.Он говорит Мартинесу, что находился в доме своих родителей через пять дверей по кварталу :

Гавриэль заявил, что СМИ были в доме бабушки и дедушки по отцовской линии из-за того, что произошло вчера. Специалист по защите детей спросил, что случилось. Гавриил сказал, что не может вдаваться в подробности того, что произошло, однако он мог сказать, что вчера, когда он шел по 108-й улице, он столкнулся с Нателлой [сестрой Боруховой], которая ему угрожала. Нателла, по словам Гавриила, была арестована.

Детали, которые Гавриил не мог вдаваться в подробности, были на следующий день в газетах. В своем рассказе для Times от 5 марта 2008 года Эл Бейкер написал:

. Должностные лица сообщили, что в 9:50 утра в понедельник г-жа Натанова подошла к Гавриилу Малакову, брату убитого, доктора Даниэля Малакова. , на 108-й улице и 65-й авеню в Квинсе, и сказал: «Ты должен знать, если ты заговоришь, ты пойдешь следующим». Гавриил Малаков, который является возможным свидетелем по уголовному делу, немедленно сообщил об угрозах властям.

На суде присяжных над Натановой 23 июля адвокат Натановой Мелвин Рот обвиняюще сказал Гавриэлю: «Разве это не причина, по которой вы арестовали Нателлу Натанову 3 марта, потому что вы собирались сказать мисс Мартинес, что она была арестована и она угрожала вам, чтобы вы взяли под опеку Мишель, разве не поэтому вы придумали эту фальсификацию? Рот только что передал Гавриэлю Мартинесу отчеты о проделанной работе от 4 марта.

В: Это освежает ваше воспоминание о том, что вы сказали мисс Мартинес?

A: Ничего подобного я никогда не говорил.

В: Вы отрицаете то, что только что прочитали?

A: Да, сэр.

Кому верить? Буквально мыслящий Мартинес, безмятежно выбирающий из переполненных полок реальности, или встревоженный Гавриил в страхе во время перекрестного допроса? Присяжные оправдали Натанову после двухдневного обсуждения; когда они зашли в тупик, они запросили части перекрестного допроса Рота относительно визита Мартинеса. Как бы то ни было, арест фактически исключил Нателлу из конкурса на опеку Мишель.В подытоживающем абзаце в конце своего отчета Мартинес пишет:

Семьи теток по материнской линии Нателлы Натановой и Софьи Боруховой, похоже, имели самые обширные контакты с Мишель, и их жилые помещения соответствовали бы критериям сертификации приемных семей. Однако эти ресурсы вызывают серьезную озабоченность, поскольку обе эти тетки по материнской линии вовлечены в уголовный аспект дела об убийстве.

Гавриил и Джозеф были оставшимися кандидатами.25 марта Коттер написала в своих заметках о проделанной работе, что «семья не уверена, следует ли передать Мишель семье Джозефа или Габриэля. CP [специалист по планированию, сама Коттер] подчеркнула, что решение должно быть принято в ближайшее время, чтобы подготовить Мишель к переводу ». 1 апреля « CP обсудил [с Златой и Натали Малаковыми], какой дом может лучше всего предоставить [Мишель] необходимую ей поддержку». Но в доме, куда отправляют Мишель, нет приветливых девочек ее возраста, трехлетнего мальчика с тяжелым физическим недугом, молодой беременной жены и напряженного, обеспокоенного человека, которого она позже обвинила в жестоком обращении с ней.Заметки о ходе выполнения не предлагают никаких объяснений; они просто заявляют, что 2 апреля « CP проконсультировался с руководителем и директором и постановил, что Гавриэль и Злата Малаковы станут родственными приемными родителями для Мишель».

Почти сразу видно, что Мишель несчастна в этом доме. Она бесконтрольно плачет каждый день. У нее бывают истерики, которые иногда длятся до получаса. Она все время болеет. Она не ладит с мальчиком-инвалидом. Она портится в школе.(Несколько месяцев спустя Злата говорит Коттеру, что «когда Мишель впервые пришла к ним домой, она вербализовала, что ненавидит FP [приемных родителей] и не хочет быть с ними».) Но Коттер и ее руководители в OHEL и ACS явно не тронут страданиями ребенка. Их задача — «поддерживать стабильность ее приемной семьи». Когда родственники по материнской линии выражают свою обеспокоенность по поводу Мишель Коттеру, их предупреждают, что «агентство не потерпит никаких попыток помешать или саботировать новое размещение Мишель.Родственники подчиняются, и Гавриэль и Злата остаются приемными родителями Мишель на следующие три года.

—Это первая из трех статей.

Дэвид Смук — Композитор

ПРОШЕДШИЕ СОБЫТИЯ

СОБЫТИЯ 2013-2014

9 октября 2013 г.
Requests в исполнении Холли Роудфельдт, фортепиано, Центр искусств Уильямса, Колледж Лафайет, Истон, Пенсильвания.

22 октября 2013 г.
Ребенок больше растет, чем был, Vol. I: от A до дыхания , в исполнении loadbang, Evolution Series, An Die Musik, Балтимор, Мэриленд

24 ноября 2013 г.
21 Miles to Coolville , представлен на мастер-классе с Dark in the Song, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган.

11 декабря 2013 г.
Requests в исполнении Холли Роудфельдт, фортепиано, Кендал в Лонгвуде, Кеннет-Сквер, Пенсильвания.

19 декабря 2013 г.
Requests в исполнении Холли Роудфельдт, фортепиано, Methodist Country House, Wilmington, DE.

3 февраля 2014 г.
Requests в исполнении Холли Роудфельдт, фортепиано, Музыкальная школа Хью А. Глаузера, концертный зал Людвига, Государственный университет Кента, Кент, Огайо.

9 марта 2014 г.
• a • r •• t act в исполнении Volti Choir, St.Лютеранская церковь Марка, Сан-Франциско, Калифорния, 7 марта, Епископальная церковь Всех Святых, Пало-Альто, Калифорния, 8 марта, и Центр Дэвида Брауэра, Беркли, Калифорния.

28 марта 2014 г.
«Ребенок побольше растет, чем рос» [завершено] , выполнено loadbang, Центр искусств Ди Менны, Нью-Йорк, .

23 апреля 2014 г.
Краткое изложение ремикса необъяснимой смерти в исполнении ансамбля Peabody Wind Ensemble с композитором на игрушечном пианино соло и дирижированием Харлана Паркера, концертный зал Фридберга, Балтимор, Мэриленд.

29 апреля 2014 г.
Requests в исполнении Холли Роудфельдт, фортепиано, Уилл У. Орр Auditorium, Вестминстерский колледж, Нью-Уилмингтон, Пенсильвания.

1 мая 2014 г.
Requests в исполнении Холли Роудфельдт, фортепиано, Dana New Music Festival XXX, Музыкальная школа Даны, Государственный университет Янгстауна, Янгстаун, Огайо.

2012-2013

13 июля 2013 г.
Criminal Element полностью поставленные спектакли, представленные Rhymes With Opera с куклами и дизайном Валески Популох (кафедра волоконных искусств в MICA) и фильм Мэг Рорисон.Режиссеры производства: Smooke и Populoh. Джек Спейс, Бруклин, Нью-Йорк, 11 июля и Площадь 405, Балтимор, Мэриленд.

Лето 2013
Танцевальная музыка (ремикс скрипки) , представленный на фестивале современной музыки в Клуж-Напока Музыкальной академией Gh. Дима, Клуж-Напока, Румыния.

8 марта 2013 г.
«Ребенок побольше растет, чем был» [1-я часть] , выполнено Loadbang. Центр исполнительских искусств ДиМенны, Нью-Йорк, NY .

23 января 2013 г.
Сольный концерт Дэвида Смука, включающий Вода / Лед / Пар и другие произведения для игрушечного пианино и других инструментов, Windup Space, Балтимор, Мэриленд .

11 января 2013 г.
Utopia / Euterpe / Dystopia , совместная инсталляция, композиция, сцена и видеоработа, представленная Yellow Barn как кульминация пребывания там.Создан совместно с Кеном Уэно (композитор), Жаклин Поллауф (арфа) и Ноа Гетцем (саксофон), Патни, VT .

2 ноября 2012 г.
Трансгенные поля, сумерки , Джеффри Берлесон, фортепиано, Государственный фестиваль новой американской музыки в Сакраменто, Сакраменто, Калифорния .

1 ноября 2012 г.
Проведена лекция Валенте в Калифорнийском университете. Дэвис .

Октябрь 2012 г.
Провел мастер-класс для композиторов по заказу Лунного ансамбля Pierrot Project .

5 октября 2012 г.
21 Miles to Coolville , Майкл Харли, фагот, на концерте факультета Музыкальной школы Университета Южной Каролины, Колумбия, SC .

15 сентября 2012 г.
Выставка потоков , сотрудничество с художницей Кэтрин Кавано и выполнение контролируемой импровизации в рамках открытия инсталляции с Жаклин Поллауф, Ноа Гетц и Бенджамином Бьюкененом, VisArts Gallery, Роквилл, Мэриленд .

7 сентября 2012 г.
Introspection # 11,072 , Джеффри Вайснер, бас, на концерте выпуска компакт-диска, Spectrum, New York, NY .

9 августа 2012 г.
Duo Recital с Кортни Орландо из импровизаций, отрывков и других пьес на фортепиано и игрушечном пианино в рамках NYx Prog and Experimental Music Festival, Spectrum, New York, NY .

27 июня 2012 г.
Вода / Лед / Пар и новые произведения для игрушечного фортепиано и других инструментов, исполненные как сольный концерт Дэвида Смука, The Stone, New York, NY .

2011-2012

29 июля 2011 г.
Empty Every Night в исполнении Pictures on Silence на Всемирном конгрессе арфистов, Ванкувер, Британская Колумбия, Канада.

56 октября 2011 г.
Международный симпозиум по синхронному дистанционному обучению. Координатор и представитель Консерватории Пибоди, а также принимающих площадок в Музыкальной школе Манхэттена (Нью-Йорк), Королевском музыкальном колледже (Лондон) и Консерватории Йонг Сью То (Сингапур)

13 октября 2011 г.
Танцевальная музыка выступила в рамках фестиваля новой музыки Государственного университета Боулинг-Грин, Method in Madness, на концерте Downtown Music, Театр Кла-Зел, Боулинг-Грин, Огайо, 21:30, бесплатно.

25 октября 2011 г.
Запросы , исполненные ACME в рамках концерта Sequenza21 / MNMP в Joes Pub, Нью-Йорк, бесплатно.

29 октября 2011 г.
Empty Every Night в исполнении Pictures on Silence в рамках Фестиваля LiveWire

Университета Мэриленда в Балтиморе.

3 декабря 2011 г.
Сольные импровизации с игрушечным пианино в рамках фестиваля Phyllis Chens Toy Piano Uncaged, Центр искусств Барышникова, Нью-Йорк, NY

8 декабря 2011 г.
Внеочередное исполнение в исполнении поющей альтистки Венди Ричман в Strathmore Center, Bethesda, MD

14 января 2012 г.
Концерт League of the Unsound Sound (Lot US ) из серии Music on the Edge, включая мировую премьеру нового сочинения для фагота и фортепиано и импровизаций, в Музее Энди Уорхола, Питтсбург, Пенсильвания

29 апреля 2012 г.
Импровизации соло игрушечного фортепиано на сериале Андреа Клерфилдс Salon Series, Филадельфия, Пенсильвания

11 мая 2012 г.
Мировая премьера концерта для игрушечного фортепиано и ансамбля Great Noise Ensemble с композитором в качестве солиста, Театр Атлас-Центр, Вашингтон, округ Колумбия

2010-2011

19 сентября 2010 г.
Empty Every Night в исполнении Pictures on Silence в честь завершения их проекта звукозаписи.Серия «Кафедральная музыка», Кафедральный собор Девы Марии, Балтимор, Мэриленд, 17:00.

19 сентября 2010 г.
Hazmats Sextet на концерте открытия сезона Verge Ensemble, Галерея Коркоран, Вашингтон, округ Колумбия.

28 сентября 2010 г.
Empty Every Night в исполнении Pictures on Silence, Monday Concert Series, Church of the Epiphany, 1317 G Street NW, Вашингтон, округ Колумбия, 12:00.

1 октября 2010 г.
Toy with Me в исполнении Ксении Пестовой и Паскаля Мейера, игрушечные пианино.Вилла Лувиньи, Люксембург, 12:30.

12 октября 2010 г.
Toy with Me в исполнении Ксении Пестовой и Паскаля Мейера, игрушечные пианино. KarnaticLab, Амстердам, Нидерланды, 20:30.

16 октября 2010 г.
Лабиринты I в исполнении Эрика Хансена в рамках «вечера миниатюр» в Форт-Ховард-холле, Вайднер-центр, Университет Висконсин-Грин-Бэй, 19:30 (вход бесплатный).

21 октября 2010 г.
Премьер-концерт Лиги Незвучного Звука (LotUS), в том числе исполнение Hurricane Charm в исполнении Ширли Ю и Стивена Бака, фортепиано; Тим Фини и Дэвид Шотцко, ударные, колледж Мерсихерст, Эри, Пенсильвания.

Приглашенный композитор в колледже Мерсихерст.

12 ноября 2010 г.
Trompe l’oeil в исполнении Quintet Attacca на тему New Music DePaul в Университете Депол, Чикаго, Иллинойс, в 20:00.

14 ноября 2010 г.
21 Miles to Coolville в исполнении Майкла Харли, Мирмари Велес, Кэти Нателла и Боба Эванса, фаготы, с видео композитора о серии концертов Chamber Innovista совместно с SCI Национальное собрание, Университет Южной Каролины, концертный зал музыкальной школы, 15:00.

23 ноября 2010 г.
Танцевальная музыка в исполнении Purple City Players, Марта Моррисон, скрипка и Бен Бейрс, гитара, Колледж искусств Мэрилендского института (MICA), Фалви-холл, 20:00, бесплатно.

4 января 2011 г.
Импровизации с Даной Джессен (фагот) и Эриком Спенглером (электроника) на Out of Your Head, Windup Space, Балтимор, Мэриленд, 9:30.

24 января 2011 г.
Мировая премьера постановки «Необычайное исполнение » с Венди Ричман, играющей на альте и поющей, на концерте под куратором Кристиана Кэри в театре Бушвик Старр, Бруклин, штат Нью-Йорк, в 20:00.

13 февраля 2011 г.
Empty Every Night в исполнении Pictures on Silence в Институте Пибоди, Гудвин Холл, Балтимор, Мэриленд, 15:00.

19 февраля 2011 г.
Выступление League of the Unsound Sound (LotUS), включая 21 Miles to Coolville , Майкл Харли, фаготы, с видео, на серии Ethos Society Series, SUNY Fredonia, Fredonia, NY

Приглашенный композитор Ethos Society в SUNY Fredonia.

25 февраля 2011 г.
Импровизации с Бонни Ландер (сопрано) и Эриком Спенглером (электроника) в галерее Highwire, Филадельфия, Пенсильвания, 20:00 (6 долларов США).

10 марта 2011 г.
Презентация на форуме композиторов, Вестминстерский хоровой колледж, Принстон, штат Нью-Джерси.

13 марта 2011 г.
Импровизации в Windup Space, Балтимор, Мэриленд, подробности будут объявлены позже.

15 марта 2011 г.
Внеочередное исполнение в исполнении Венди Ричман на концерте приглашенных артистов в Оберлин-Колледже, Огайо.

19 марта 2011 г.
21 Miles to Coolville в исполнении Майкла Харли в сольной версии с видео на концерте League of the Unsound Sound (LotUS) в концертном зале Ward Recital Hall, Католический университет, Вашингтон, округ Колумбия, в 20:00.

20 марта 2011 г.
21 Miles to Coolville в исполнении Майкла Харли в сольной версии с видео на концерте League of the Unsound Sound (LotUS) в Windup Space, Балтимор, Мэриленд, 15:00.

19 апреля 2011 г.
21 Miles to Coolville выступление Dark in the Song в Школе искусств Университета Северной Каролины, Уинстон-Салем, Северная Каролина.

Приглашенный композитор в Школе искусств UNC

22 и 24 апреля 2011 г.
Некоторые детали ада в исполнении Ensemble Priphrie, 22 = Coe College, Cedar Rapids, IA, 19:00; 24 = Университет Айовы, Айова-Сити, Айова, 19:30 (при поддержке Центра новой музыки Университета Айовы)

Июнь 1718, 2425, 2011
Преступный элемент, новая неоперная (камерная кантата?) Премьера Рифмы с оперой при участии Струнного квартета Вест-Энда, 17 = Нью-Йорк; 18 = Виндуп-Спейс, Балтимор, Мэриленд; 24 = Хартфорд, Коннектикут; 25 = Бостон, Массачусетс

2009-2010

22 июня 2010 г.
21 Miles to Coolville Мировая премьера в версии с четырьмя фаготами на Национальной конференции Международного общества двойного тростника, Майкл Паркер-Харли, Питер Колкей, Рэйчел Эллиот и Сакстон Роуз, фаготы, Университет г. Музыкальная школа Оклахомы, Норман, Оклахома.

16 июня 2010 г.
21 Miles to Coolville предварительный просмотр выступления в версии с четырьмя фаготами с видео от Dark in the Song, фаготного коллектива в White Mule, Колумбия, Южная Каролина.

27 апреля 2010 г.
h.àt. выступление в колледже Мерсихерст в фортепианной студии Ширли Ю, Эри, Пенсильвания.

25 апреля 2010 г.
« Лабиринт I: Может ли Дедал все еще мечтать о полетах… »в исполнении кларнета Алехандро Асьерто на премьерном концерте ансамбля Collide-o-Scope в Roulette Concert Space, Нью-Йорк, 20:00.

30 марта 2010 г.
« Лабиринт I: Может ли Дедал все еще мечтать о полетах … «, премьера которого состоялась Алехандро Асьерто, кларнет на концерте ансамбля CUBE, посвященном 75-летию Джона Итона, Чикаго, штат Иллинойс.

28 марта 2010 г.
Майкл Паркер-Харли исполнил 21 Miles to Coolville на Салон-концертах Андреа Клирфилд в Филадельфии.19:30

26 марта 2010 г.
Импровизации на игрушечном пианино с группой, включающей горловых певцов, битбоксеров, вертушек, тростников, басистов, электрогитары и т. Д. В 2640 Space, Балтимор, Мэриленд

20 марта 2010 г.
Импровизации на игрушечном фортепиано с Майклом Форманеком, басом и Бонни Ландер, сопрано в International Waters, Филадельфия, Пенсильвания.

19 марта 2010 г.
Импровизации на игрушечном фортепиано с Майклом Форманеком, басом и Бонни Ландер, сопрано в зале 2640 Space, Балтимор, Мэриленд.

5 марта 2010 г.
Empty Every Night в исполнении Pictures on Silence (Ной Гетц и Жаклин Поллауф) на гала-концерте открытия Среднеатлантического фестиваля арфы, Александрия, Вирджиния.

28 февраля 2010 г.
ансамблевое выступление plinkTHUNKSqwak с Майклом Форманеком, бас-гитаристом и Джон Диркер, кларнеты, на концертах Андреа Клерфилд в Салоне Филадельфия, 19:30.

26 февраля 2010 г.
Hurricane Charm в исполнении Ширли Ю и Стивена Бака, пианистов с Виктором Каксесе и Терри Суини, перкуссионистов в главном кампусе Хопкинса (Homewood) в Mattin Center, Room 101, Baltimore, MD , 20:00, БЕСПЛАТНО.

20 февраля 2010 г.
Empty Every Night в исполнении Pictures on Silence (Ной Гетц и Жаклин Поллауф) в лицее, Александрия, Вирджиния.

10 февраля 2010 г.
Ксения Пестова и Кейтлин Кларк исполнили дуэт игрушечных фортепиано Toy with Me at The Interstice, 242 Young, Монреаль, Квебек, Канада, 20:00.

6 февраля 2010 г.
Ксения Пестова и Кейтлин Кларк исполнили дуэт игрушечных пианино Toy with Me в соборе церкви Христов в Монреале, Квебек, Канада, 17:00.

5 февраля 2010 г.
Некоторые подробности ада в исполнении Лорены Гийн, сопрано; Карла Бернс, альтовая флейта; Энтони Тейлор, кларнет; Грейс Андерсон, виолончель; Джим Дуглас, фортепиано, в Университете Северной Каролины, Гринсборо, в концертном зале школы музыки, Гринсборо, Северная Каролина, 19:30.

3 февраля 2010 г.
Премьера Introspection # 11,072 Джеффри Вайснер, басист, 20:00, Грисвальд-холл, Музыкальная консерватория Пибоди, БЕСПЛАТНО.

16 января 2010 г.
«Картинки на тему тишины» (Ноа Гетц и Жаклин Поллауф) исполнили Empty Every Night на Международном симпозиуме по саксофону в Университете Джорджа Мейсона, Театр Харриса, Фэрфакс, Вирджиния, 14:30, БЕСПЛАТНО.

11 декабря 2009 г.
Филлис Чен исполнила Toy With Me на серии Experimental Piano Series в 19:00 CST, 410 S. Мичиган авеню, # 825, Чикаго, Чикаго, Иллинойс, 15 долларов (студенты 10 долларов).

20 ноября 2009 г.
Quintet Attacca исполнил Trompe l’oeil вместе с произведениями Артуро Маркеса, Моцарта и Нильсена в Университете Северо-Восточного Иллинойса. Серия Jewel Box, 20:00 CST. В 13:00 у Дэвида дадут интервью. с Quintet Attacca вживую на WFMT Chicago, включая живое выступление части.

18 ноября 2009 г.
Empty Every Night , пронизанный Pictures on Silence, арфой и саксофонным дуэтом Жаклин Поллауф и Доктора.Ной Гетц вместе с премьерой Армандо Байоло в серии концертов Art After Hours, Masion в Strathmore, 19:30, Bethesda, MD, 15 долларов.

30 октября 2009 г.
Great Noise Ensemble исполнила Stillness and Occurrence под дирижером Дэвида Смука в их «Сумерках». Музыкальный концерт в сопровождении произведений Джона Харбисона, Роберто Сьерры, Масатоши Мицумото и Блэр Гоинс, пятница, 30 октября 2009 г., 20:00, Унитарианская универсалистская церковь Силвер-Спринг, 10309 Нью-Гэмпшир Авеню, Силвер-Спринг, Мэриленд.

2 сентября 2009 г.
Премьера Hurricane Charm с фортепиано Ширли Ю и Стивен Бак, перкуссия Джоша Квиллена и Адама Сливински (из So Percussion). В Художественном музее Вудмира в их серию «Первые среды», Филадельфия, Пенсильвания.

7 августа 2009 г.
Премьер-выступление ансамбля plinkTHUNKSqwak. Импровизации на игрушечном пианино с Джоном Диркером, кларнетами и Майклом Форманеком, бас.2640 Saint Paul Street, Балтимор, Мэриленд.

6 июня 2009 г.
членов ансамбля Изабель Кастельви и Фабьен Свиллак исполнили клинков в Барбсе, Бруклин, Нью-Йорк.

29 мая 2009 г.
Ансамбль новой музыки Университета Огайо представил Saturn в Афинах, Огайо.

4 мая 2009 г.
Квинтет Attacca исполнил Trompe loeil в прямом эфире на WFMT Chicago.

26 апреля 2009 г.
Импровизации на игрушечном пианино и автоарфе с микротональной настройкой с междисциплинарной художницей Маюми Ишино в серии Салонов Андреа Клирфилд, Филадельфия, Пенсильвания.

29 марта 2009 г.
Премьера квинтета Attacca Trompe l’oeil прошла в колледже Лейк-Форест в Лейк-Форест, штат Иллинойс.

23 марта 2009 г.
Филлис Чен и Такуджи Каваи представили серию Toy with Me (сочиненную по этому случаю и завершенную ранее на этой неделе!) Для двух игрушечных пианино в кафе Flying Teapot в Токио, Япония.

20 февраля 2009 г.
Эми Бриггс исполнила Requests в сольном концерте в SUNY Fredonia, NY.

Февраль 2009 г.
Duo Vita, скрипка Линн Куо и гитара Джона Оливера в турне по Онтарио с Dance Music (ремикс скрипки):
10-я @ 12:30, LUMINA Concert Series
Thunder Bay, Jean McNulty Концертный зал, Университет Лейкхеда

12-е @ 12:10, по четвергам в полдень Концерты серии
Университет Гвельфа, Школа изящных искусств и музыки, Гвельф

17-й @ полдень, Амфитеатр Ричарда Брэдшоу
Four Seasons for the Performing Arts, Торонто

17-я @ 7:30, Les AMIS Concerts
Gallery 345, 345 Sorauren Avenue, Торонто

26 января 2009 г.
На серии современной музыки «Evolution» Джуды Адаши на фестивале «An Die Musik» Эми Бриггс исполнила сет, включающий Requests , в Балтиморе, штат Мэриленд.

2008

14 декабря 2008 г.
Премьера ансамбля «Даль Ньенте» Некоторые детали ада для сопрано (Кэрри Хеннеман Шоу) и камерного ансамбля под управлением Майкла Левански на Зеленой мельнице в Чикаго, штат Иллинойс.

14 ноября 2008 г.
Импровизации на игрушечном пианино, скрипке и музыкальной пиле с междисциплинарной художницей Маюми Ишино в рамках выступления KASA / casa на PS143, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк.

26 сентября 2008 г.
Студенческое меццо-сопрано Мадлен Ваннер исполнила отрывки из Анна Лиффи с пианистом Кеном Осовски, аккомпанирующим в Peabody в Cohen-Davidson Hall. Балтимор, Мэриленд, 20:00.

8 июня 2008 г.
Nucleus Ensemble проекта Definiens с Райаном Цваленом на гобое исполнили Taste Sensation в отеле Culver в Калвер-Сити, Калифорния.

11 апреля (19:00) и 19 (14:00) 2008 г.
Sonar впервые представил Saturn в Graham Auditorium Художественного музея Уолтера в Балтиморе в рамках их проекта «Планеты».

10 апреля 2008 г.
Пианистка Эми Бриггс исполнила Requests на концерте в Университете Южного Иллинойса в Карбондейле.

19 марта 2008 г.
Пианистка Эми Бриггс исполнила запросов на концерте в Университете штата Иллинойс.

22 февраля 2008 г. (20:00)
Виктория Басс исполнила партии голоса и виолончели на лезвиях в зале Пола в Джульярдской школе в Нью-Йорке.(БЕСПЛАТНО)

31 января 2008 г. (19:30)
Эми Бриггс исполнила Requests в Symphony Space в Нью-Йорке на фортепианном сериале. (Tix = 25/30 долларов США)

Обзоры CusZoom — 28 Отзывы о Cuszoom.com

Покупатель, будьте осторожны! Наш бильярдный стол прибыл поврежденным, и спустя 1,25 года мы все еще ждем получения запасных частей (что, вероятно, никогда не произойдет!). Не верьте всему, что вы видите на их сайте.Как бывший клиент, некоторые вещи, которые я вижу на их веб-сайтах, просто смехотворны — или, в моем случае, приводят в ярость!

• «Доставка БЕСПЛАТНО — БЫСТРО!» — Ладно, да, доставка может быть и бесплатной, но за время ожидания придется дорого заплатить! Мы заказали наш бильярдный стол в начале августа 2010 года и ОПЛАЧИЛИ ПОЛНОСТЬЮ на момент заказа. Он был указан как «В наличии — доставка на следующий день». Проходит месяц, а мы ничего не слышим. Поэтому мы звоним, чтобы узнать, что произошло, и нам сообщают, что произошла ошибка, и на самом деле пройдет еще 6 недель, прежде чем наш стол будет доступен для отправки.Отлично. Ждем 6 недель и снова ничего не появляется. Мы звоним еще раз, и нам говорят, что произошла задержка и что она прибывает в СЛЕДУЮЩУЮ поставку, что означает еще 6-8 недель и переносит время доставки примерно на День Благодарения. День благодарения приходит и уходит, а бильярдного стола все еще нет. Может к Рождеству? Нет! После множества телефонных звонков и длительного ожидания, наконец, в январе 2011 года бильярдный стол был доставлен (поврежден).
• «БЕСПЛАТНЫЙ комплект аксессуаров Deluxe» — вы получаете комплект, но он далеко не роскошный.Пришедшая настенная полка была из ярко-желтого (да, желтого!) Окрашенного дерева, вероятно, из-за переполненного инвентаря, которого никто больше не хотел, и это стиль, который можно купить за 11 долларов в Sears (но у Sears, вероятно, есть лучшие цвета). Кии для пула были дешевыми, не прямыми и не сбалансированными.
• «ВЫСОКОЕ КАЧЕСТВО» — Мы купили бильярдный стол Modena Dining / Poker. Все детали к нашему столу были повреждены. Нам сказали, что перед отправкой заказчику каждый стол тщательно проверяется Cuszoom. Алюминиевые ножки были вмятины в нескольких местах, столешница обеденного стола была деформирована и выгнута посередине стола, на верхней поверхности обеденного стола также имелась 2-дюймовая трещина, войлок на вставках для покера был порван, а Сами вставки для покера были полностью деформированы и не могли лежать на столе.Для решения всех этих проблем мы по сей день (апрель 2012 г.) пытаемся получить запасные части от Cuszoom.
• «ЛУЧШЕЕ ОБСЛУЖИВАНИЕ ПОКУПАТЕЛЕЙ» — после того, как я имел дело с Cuszoom в течение последних 1,5 лет, мне придется решительно не согласиться с тем, что у них самое лучшее обслуживание клиентов. С моей точки зрения, у них нет обслуживания клиентов. Как отмечалось выше, многие компоненты нашего бильярдного / обеденного стола были повреждены. После множества телефонных звонков и электронных писем с фотографическими доказательствами Кушум согласился заменить поврежденные детали.Что ж, прошел 1 год и 3 месяца с момента первого уведомления о повреждении, а мы до сих пор не получили никаких запасных частей. В течение прошлого года в многочисленных телефонных звонках и электронных письмах нам каждый раз сообщали, что запасные части «прибывают в следующей партии», и, конечно же, это неправда, поскольку мы до сих пор ничего не получили. Поэтому я могу только сделать вывод, что а) мы никогда не получим запасные части; б) Cuszoom заботится только о новом бизнесе, и как только они получат ваши деньги, удачи в попытках заставить их соблюдать любые гарантии или обязательства по качеству.
• «CusZoom заменит любые дефектные детали, мы стоим за наш продукт на 100% и гордимся тем, что на 100% удовлетворены запросы клиентов». — Я все еще жду через полтора года, чтобы получить наши запасные части и быть полностью удовлетворенным.

Пожалуйста, обратите внимание, что Cuszoom украл фотографии настоящего бильярдного стола Fusion, сделанные Арамифом, и разместил их на веб-сайте Cuszoom как свои собственные.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *