Характеристика Стародума из комедии Недоросль Фонвизна — образ героя и его биография

В первую очередь, надо понимать, что комедия «Недоросль» — яркий пример пьесы эпохи классицизма, и все персонажи в ней имеют однозначный положительный или отрицательный характер. Кроме того, все действующие лица имеют говорящие фамилии, лишь только прочитав которые, читатель начинает формировать свое мнение и понимание героев.

Характеристика Стародума в комедии «Недоросль» Дениса Фонвизина

Образ Стародума в комедии «Недоросль» — один из самых сильных и однозначных. На фоне этого героя, другие персонажи комедии, особенно отрицательные, раскрываются особенно ярко, в полной мере являя свои неприглядные и без того черты характера. Без сомнения, Стародум — одна из ключевых фигур всего произведения, и жизненные принципы Стародум актуальны и заслуживают уважения и в наши дни.

В комедии Фонвизина описаны не просто события, касающиеся одной семьи, на ее примере описан весь быт и нравы дворянства и помещичий быт в основной массе.

Безусловно, дядя Софьи — один из главных персонажей в пьесе, кроме того, он резонер — то есть, его устами говорит с нами автор, доносит ту мораль, которую он вкладывает в свой труд.

Характеристика и образ Стародума

• Стародум немолод — ему около шестидесяти лет от роду, и большую часть своей жизни он посвятил служению своей Родине так, как он это понимал правильным. Его отец воспитывал его в духе Петровской эпохи, когда к одному человеку обращались в единственном числе, и людям не приходило в голову считать одного за многих. Зато каждый человек стоил многих. И герой не считает нужным переучиваться по-другому, ломать себя и перестраиваться под порядки, которые не вызывают у него уважения и отклика в душе.
• Та, Петровская эпоха, осталась для Стародума основой, планкой, на которую нужно равняться. В разговоре с героем, Правдин отмечает, что тогдашнее воспитание состояло в немногих правилах, и его собеседник уточняет: «В одном … Имей сердце, имей душу, и будешь человек во всякое время.
  » — Этим правилом и руководствуется в своей жизни Стародум. И герои пьесы, которые на уровне интуитивном, глубинном, чувствуют в себе отклик этому правилу — Правдин, Софья и Милон.

Биография и воспитание Стародума

• Дядя Софьи в молодости поступил на воинскую службу, и достойно с ней справлялся, а объявленную войну он расценил как шанс и прекрасную возможность проявить себя, свое мужество и отвагу. Далеко не все молодые дворяне разделили этот энтузиазм, более того, тот, кого Стародум считал своим другом, приложил усилия, чтобы избежать такого варианта развития событий, и в военных действиях не участвовал. Однако, дальнейшее развитие событий было таково.
• Прежний друг героя, граф, который счастливо избежал воинской службы на передовой, был пожалован чином. И это произошло именно в то время, когда дядя Софьи с трудом выздоравливал после тяжелого ранения. Эта несправедливость глубоко разочаровала его, и герой оставил воинскую службу. Герой не терпит несправедливости, он органически не может оставаться спокойным в такой ситуации, его душа и сердце требуют решительных действий.
• После отставки он отправился в Петербург, и некоторое время пробыл при дворе, однако, понял, что нравы и правила, принятые там, ему чужды, Стародум покинул двор. Сам он говорит об этом со спокойным достоинством и даже иронией:
• «Я отошел от двора без деревень, без ленты, без чинов, да мое принес домой неповрежденно, мою душу, мою честь, мои правила.
• Далее, дядя Софьи отправился в Сибирь, и там нажил состояние — честным трудом, не прибегая к подлостям и не марая руки воровством.

Из всех вышеприведенных пунктов можно сложить достаточно цельный образ героя — прямолинейный и честный человек преклонных лет, который честь и достоинство ставит превыше всего, а чужие стремления нажиться за чужой счет, грубость и скотство, вызывают у него горячее неприятие.

Его прямодушие и искренность, окружающие зачастую принимают за грубость, резкость. Никогда в своих делах, мыслях и словах, герой не шел против себя — если он чувствовал неприятие, он никогда не соглашался с этим, и не мирился.

• После того как он вернулся из Сибири, он отправляется за племянницей, Софьей, и имеет намерение счастливо выдать ее замуж, и в том видит для себя отраду. Ее семейное счастье волнует его, и делая Софью наследницей своего капитала, он говорит следующее:
• «…Я нажил столько, чтоб при твоем замужестве не остановляла нас бедность жениха достойного…»
• Окружение Софьи, семья Простаковых, Скотинин, набивающийся Софье в женихи, госпожа Простакова, усиленно сватающая Митрофанушку в мужья племяннице Стародума — все эти люди вызывают у героя только отрицательные эмоции, разбавленные, впрочем, иронией, иногда граничащей с сарказмом.
• Милон и Правдин, в свою очередь, вызывают у героя симпатию. Отдельно нужно отметить, что возлюбленный Софьи произвел на Стародума положительное впечатление прежде, чем выяснилось, что Милон — племянник старинного друга Стародума. И новость о том, что Софья с Милоном имеют сердечную склонность, друг к другу обрадовала его, и он, видя счастье молодых, благословляет брак.

Если говорить об афоризмах этого персонажа, из текста пьесы их можно выделить десяток, если не сотню. Однако, самым главным, и по признанию Стародума, и по утверждению Правдина, является следующий:

«…У меня правило — в первом движении ничего не начинать…»

Сочинение на тему советы стародума

Стародум и Простакова

Стародум и Правдин
Стародум как резонер комедии «Недоросль»
Пьеса «Недоросль» Дениса Фонвизина была написана в 18 веке – в переходную эпоху, когда российское общество представляло собой два противоположных лагеря – приверженцев новых, просветительских идей и носителей устаревших, помещицких ценностей. Ярким представителем первых в пьесе выступает Стародум. «Недоросль» является классицистическим произведением, поэтому уже в фамилии героя Фонвизин предоставляет читателю краткую характеристику Стародума. «Стародум» – тот, кто думает по-старому. В контексте комедии это человек, для которого важны приоритеты предыдущей – петровской эпохи – в то время монарх активно вводил реформы по просвещению и образованию, отходя таким образом от укоренившихся в российском обществе идей домостороя. Помимо того, значение фамилии «Стародум» можно трактовать и более глобально – как носителя мудрости, опыта, традиций, христианской морали и человечности.

В пьесе Стародум выступает положительным героем. Это образованный мужчина преклонного возраста, с большим жизненным опытом.
Основные черты Стародума – мудрость, честность, доброта, уважение к другим людям, справедливость, ответственность за будущее своего отечества и любовь к родине.

Стародум и Простакова

По сюжету комедии Стародум является дядей Софьи. Еще когда девушка была маленькой, ему пришлось уехать в Сибирь, где он честным путем нажил состояние, и теперь вернулся домой спокойно провести старость. В комедии Стародум является одним из главных героев и противопоставляется в пьесе, прежде всего, госпоже Простаковой. Оба персонажа – это родители, однако подход к воспитанию у них кардинально различается. Если Простакова видит в Митрофане маленького ребенка, требующего постоянной заботы, всячески его балует и потакает ему, то Стародум относится к Софье как ко взрослой сформировавшейся личности. Он заботится о ее будущем, выбирая в мужья ни грубого Скотинина или глупого Митрофана, а достойного, образованного и честного Милона. Беседуя с Софьей, он наставляет ее, объясняя как важно равноправие, уважение и дружба между супругами, к чему приводит непонимание и отстраненность в браке, тогда как Простакова даже не втолковывает Митрофану всю ответственность женитьбы, и юноша воспринимает ее как очередную забаву.

Помимо того, противопоставляются и основные ценности, внушаемые родителями своим детям. Так, Простакова объясняет Митрофану, что главное – это деньги, дающие неограниченную власть, в том числе над людьми – слугами и крестьянами, над которыми можно издеваться, как то вздумается помещику. Стародум же объясняет Софье, что главное в человеке – благонравие. Особо показательны его слова о том, что если умный человек не имеет какого-либо качества ума, то его вполне можно извинить, тогда как «честному человеку никак простить нельзя, ежели недостает в нем какого-нибудь качества сердца».
То есть для Стародума образцовая личность – это не обязательно тот, кто многого добился или много знает, а честный, добрый, милосердный, любящий человек с высокими моральными ценностями – без них, по мнению мужчины, личность является несостоявшейся. Представляя собой именно такую личность, Стародум противопоставляется и другим отрицательным героям – Митрофану, Скотинину и Простакову.

Стародум и Правдин

Образ Стародума в «Недоросле» противопоставляется не только отрицательным персонажам, но и положительному Правдину. Герои имеют, казалось бы, схожие взгляды на необходимость перевоспитания помещиков, оба являются носителями идей гуманизма и просвещения, оба считают важным благонравие и моральные ценности человека. Однако Правдина главным регулирующим механизмом становится буква закона – именно она определяет кто прав, а кто виноват – даже наказание Простаковой осуществляется только после появления соответствующего приказа.

Он – прежде всего, чиновник, для которого ум человека, его достижения и рассуждения более важны, чем личные пристрастия. Стародум же более руководствуется сердцем чем умом – показательной является история о его друге, образованном умном человеке, который не захотел служить родине, думая больше о себе, чем о судьбе отечества. Тогда как Цыфиркин вызывает у Стародума сочувствие и благосклонность – учитель не имеет хорошего образования, но добр и честен, чем и привлекает мужчину.
Таким образом, при сопоставлении образов Правдина и Стародума, становится понятно, что чиновник – это современная рациональная личность эпохи Просвещения, для него важна справедливость закона, опирающаяся на гуманность и честность. Стародум же выступает образом, представляющим мудрость поколений – он осуждает устаревшие ценности помещиков, но не возносит на пьедестал рационализм новых дворян, придерживаясь вневременных, «вечных» человеческих ценностей – чести, сердечности, доброты, благонравия.

Стародум как резонер комедии «Недоросль»

Образ Стародума в комедии выступает резонером мнения самого автора. Одним из подтверждений этого является решение Фонвизина через несколько лет после написания пьесы выпускать журнал «Стародум» (еще до выхода первого номера был запрещен Екатериной ІІ). Противопоставляя в пьесе два противоположных ценностно-идейных направления – помещиков и нового дворянства, автор приводит третье, находящееся между ними и зависящее не только от образования, полученного в детстве, как это прослеживается в остальных персонажах, а от личного опыта героя. Стародум не получил в детстве хорошего образования, но «воспитание дано мне было отцом моим по тому веку наилучшее. В то время к научению мало было способов, да и не умели еще чужим умом набивать пустую голов». Фонвизин подчеркивает, что человек с правильным воспитанием способен сам получить необходимые знания и вырасти достойной личностью.
Кроме того, словами Стародума автор остро критикует современную ему власть – Екатерину II и двор, обнажая все их недостатки, подчеркивая хитрость и лживость дворянства, их нечестную борьба за чины, когда люди готовы «ходить по головам». По мнению героя, и, следовательно, Фонвизина, монарх должен быть примером благородства, чести, справедливости, лучших человеческих качеств для своих подданных, а само общество нуждается в изменении ориентиров, воспитании гуманизма, доброты, уважения и любви к ближнему и своей Родине.
Высказанные в произведении взгляды на то, какой должно быть общество в целом и каждая личность в частности, остаются актуальными и в наши дни, привлекая все новых и новых ценителей классической литературы.
Подробная характеристика Стародума в «Недоросле» позволяет понять идейный замысел автора, прояснить его взгляды на российское общество той эпохи. Она пригодится ученикам разных классов при подготовке сочинения на тему «Характеристика образа Стародума в комедии «Недоросль»».
Характеристика Стародума в комедии «Недоросль» Фонвизина – описание образа для сочинения по теме | источник

презентация к уроку 🎓

1

Первый слайд презентации

Изображение слайда

2

Слайд 2: Д.

И Фонвизин

Образы комедии «Недоросль». Основной конфликт и проблематика.

Изображение слайда

3

Слайд 3

София в переводе с греческого означает «мудрость».

Изображение слайда

4

Слайд 4

«Учителя» Митрофана Вральман, Цыфиркин, Кутейкин

Изображение слайда

5

Слайд 5

Вральман Цыфиркин Кутейкин

Изображение слайда

6

Слайд 6

Миторофан – «являющий мат ь свою» Простакова

Изображение слайда

7

Слайд 7

«Не волен! Дворянин, когда захочет, и слуги высечь не волен; да на что ж дан нам указ-то о вольности дворянства?»

Изображение слайда

8

Слайд 8

Манифест «О даровании вольности и свободы всему российскому дворянству» 1762

Изображение слайда

9

Слайд 9

Положительные герои пьесы Стародум Правдин Милон

Изображение слайда

10

Слайд 10

Стародум – герой-резонер . Резонер – персонаж литературы эпохи классицизма (особенно комедий). Не принимающий активного участия в развитии действия, но призванный увещевать или обличать других героев, высказывая нравоучительные – с точки зрения автора – суждения.

Изображение слайда

11

Слайд 11: Родословная Стародума

«Отец мой у двора Петра Великого…»

Изображение слайда

12

Слайд 12: Воспитание Стародума

«Отец мой непрестанно мне твердил одно и то же: имей сердце, имей душу, и будешь человек во всякое время»

Изображение слайда

13

Слайд 13: На военной службе.

Отставка

«Многие случаи имел я отличить себя. Раны мои доказывают, что я их и не пропускал. Доброе мнение обо мне начальников и войска было лестною наградою службы моей, как вдруг получил я известие, что граф, прежний мой знакомец, о котором я гнушался вспоминать, произведен чином, а обойден я, я, лежавший тогда от ран в тяжкой болезни. Такое неправосудно растерзало мое сердце, и я тотчас взял отставку»

Изображение слайда

14

Слайд 14: О подлинной знатности

«Одно почтение должно быть лестно человеку — душевное; а душевного почтения достоин только тот, кто в чинах не по деньгам, а в знати не по чинам»

Изображение слайда

15

Слайд 15

План Примеры Родословная Стародума «Отец мой у двора Петра Великого. ..» Воспитание Стародума «Отец мой непрестанно мне твердил одно и то же: имей сердце, имей душу, и будешь человек во всякое время» На военной службе. Отставка «Многие случаи имел я отличить себя. Раны мои доказывают, что я их и не пропускал. Доброе мнение обо мне начальников и войска было лестною наградою службы моей, как вдруг получил я известие, что граф, прежний мой знакомец, о котором я гнушался вспоминать, произведен чином, а обойден я, я, лежавший тогда от ран в тяжкой болезни. Такое неправосудно растерзало мое сердце, и я тотчас взял отставку»

Изображение слайда

16

Слайд 16

Рассуждения о современной жизни О подлинной знатности «Одно почтение должно быть лестно человеку — душевное; а душевного почтения достоин только тот, кто в чинах не по деньгам, а в знати не по чинам» О воспитании молодого дворянина «Чтоб в достойных людях не было недостатку, прилагается ныне особливое старание о воспитании. .. Оно должно быть залогом благосостояния государства» О добродетели и благонравии как нравственных основах личности «Прямое достоинство в человеке есть душа… Главная цель всех знаний человеческих – благонравие…Без благонравия никто не сможет выйти в люди» О крепостном праве «Угнетать рабством себе подобных — беззаконно»

Изображение слайда

17

Последний слайд презентации: презентация к уроку

Правильное воспитание граждан – залог благополучия государства.

Изображение слайда

Отношение стародума к службе при дворе и власти.

‘недоросль’ цитата

Ответы

Ответ разместил: fil0

12.03.2019 20:00

как-то раз лягушка сидела в воде и тут к ней подбежал мальчик с девочкой, мальчик схватил лягушку и сказал

-хахаха ксюша смотри какая смешная!

ксюше было не смешно когда её брат смеялся над этим существом и она сказала ему

-перестань обижать лягушку она тоже живое существо!

мальчик задумался и,отпустил лягушку в воду.

иван крестьянский сын храбрый, не побоялся трех чудищ, трех жен.самое главное- он хороший брат.воевал с чудищами вместо братьев, а потом еще и от жен спас трижды.

добрый, отзывчивый, смелый, заботливый 

потому что она была доброй,бескорыстной.она все делала для других,всегда людям,ничего не требуя взамен.

Стародум — прежде всего глубокий патриот. честная и полезная служба отечеству — для него первая и священная обязанность дворянина. только тогда дворянин может уйти со службы, «когда он внутренне удостоверен, что служба его отечеству прямой пользы не приносит». стародум и человека расценивает по его службе отечеству. «степень знатности (т. е. ценности), — говорит стародум, — рассчитываю я по числу дел, которые большой господин сделал для отечества знатных дел знатное состояние ничто» служба государству, по мнению стародума, есть дело чести дворянина. во время войны долг дворянина быть в армии, а не устраиваться на безопасных местах в тылу, как это сделал знакомый стародума молодой граф». в мирное время дворянин может служить отечеству» не только состоя на государственной службе, но и занимаясь разработкой недр земли работая в области развития промышленности. говоря о промышленной деятельности стародума, по-видимому, в сибири, фонвизин указывает дворянам, которые считали промышленность и торговлю не дворянским делом, что разработка полезных ископаемых не роняет дворянского достоинства,  стародум — представитель дворянства, отрицательно относящегося к порядкам екатерининского царствования. он резко выступает против вельмож любимцев царицы, обличает нравы придворного дворянства. он требует законности, ограничения произвола царя и помещиков-крепостников. горячий защитник просвещения и человечности, стародум возмущается косностью» дикостью злонравием помещичьего класса, бесчеловечным угнетением крепостных «угнетать рабством себе подобных беззаконно», — заявляет он. особенно много говорит стародум о воспитании. нравственному воспитанию он придаёт больше цены, чем образованию: «ум, коли он только ум, самая безделица, прямую цену уму даёт благонравие. без него умный человек — чудовище, наука в развращённом человеке есть лютое оружие делать зло». только воспитывая хорошие душевные качества, можно вырастить настоящего человека: «имей сердце, имей душу — и будешь человеком во всякое время». 

Другие вопросы по Литературе

Денис иванович фонвизин рассказ «недоросль» ответить на вопросы: 1. родословное стародума. 2. воспитание стародума. 3. военская служба стародума. 4. отставка стародума. 5. отношен…

Литература

26.05.2019 19:30

Недоросль, отношение стародума к службе при дворе, к власти….

Литература

06.07.2019 01:50

План 1.родословная стародума 2.воспитание стародума 3.на военной службе 4.отношение к службе при дворе, к власти 5.рассуждения о современной жизни (о подлинной згаменитости, о восп…

Литература

06.07.2019 17:50

Заполнить таблицу о стародуме примерами его слов из «недросль» 1. родословная стародума 2. воспитание стародума 3.на военной сложбе отставка 4. отношение к службе при дворе, к влас…

Литература

07.08.2019 22:20

Напишите рассказ о стародуме из комедии «недоросль» 1. родословная стародума 2. воспитание стародума 3. на военной службе. отставка 4.отношение к службе при дворе, к власти 5. расс…

Литература

07. 09.2019 18:50

Образ и хар-ка стародума в комедии «недоросль» фонвизина д. (по моему плану нужно сделать цитатный план) план: 1. родословная стародума. 2. воспитание стародума. 3. отношение к сл…

Литература

07.09.2019 20:00

Комедия «недоросль» составьте рассказ о милоне по плану: 1.родословная 2.воспитание 3.на военной службе отставка 4.отношение к службе, к власти 5.рассуждение современной жизни…

Литература

08.09.2019 05:50

Расскажите о стародуме из комедии «недоросль» по плану: 1.родословная стародума 2.воспитание стародума 3.на военной службе 4.отношение к службе при дворе 5.рассуждение о современн…

Литература

08.09.2019 06:30

Составить характеристику цыфиркина из комедии «недоросль». план: 1) родословное; 2) воспитание; 3) на военной службе; 4) отношение к службе к власти; 5) рассуждение о современ…

Литература

29.09.2019 11:50

План примеры (можете записать самостоятельно, формулируя ответ, либо выписать цитаты из текста комедии)
1. родословная стародума
2. воспитание стародума
3. на воен…

Информатика

11.10.2019 08:07

1вариант (от окна! ): стародум (д.3, явл.1,2, д.5., явл.1) по плану:
1.родословная стародума.
2. воспитание стародума.
3. на военной службе. отставка.
4….

Литература

20.10.2019 18:16

План о персонаже стародум в рассказе «недоросль»

1.родословие

2.воспитание

3.на военной службе при дворе

4.одношение к службе при…

Литература

04.11.2019 19:58

Семейная история и анализ родословной

Медицинская генетика, 1-е изд.

Глава 9

Семейная история и анализ родословной

РЕЗЮМЕ ГЛАВЫ

Генетика — это семейная история. Независимо от того, проводите ли вы экспериментальное разведение мышей или изучаете разнообразие в человеческой популяции, генетические черты передаются по семейным линиям. Но когда в центре внимания находится молекулярный вопрос или вопрос развития, эти отношения легко воспринимаются как должное.С другой стороны, родословные могут быть полезны при более широком рассмотрении экспрессии генов, фенотипической изменчивости и схем передачи. Родословные могут дать понимание, которого не могут дать примеры одиночного спаривания. Это особенно верно для генетики человека, где невозможно провести экспериментальные вязки, типичные для исследования модельных организмов.

Родословные — это простой способ обобщить большой объем информации о генетических отношениях. Одна из самых известных родословных — это родословная гемофилии в королевских семьях Европы ( Рисунок 9-1 ).Наиболее распространенной формой этого состояния свертывания крови является гемофилия А, признак, связанный с полом, связанный с дефектом фактора свертывания крови VIII. В самом деле, это была первая генетическая черта человека, которая следовала паттерну наследования, сцепленному с полом. Другие формы гемофилии включают гемофилию B, влияющую на фактор свертывания крови IX, который также связан с полом, и гемофилию C, кодирующую фактор XI, который является аутосомным. Хотя гемофилия А более распространена, этот тип гетерогенности признаков, очевидно, может усложнить генетический анализ родословной, если неосторожно игнорировать альтернативные объяснения.

Рисунок 9-1 . Широко разрекламированная родословная гемофилии в королевских семьях Европы.

В случае гемофилии, связанной с полом, генетика и история явно взаимосвязаны. Закон в еврейском Талмуде, датируемый примерно 600 г. н.э., неявно признает биологические ассоциации этой черты, позволяя детям мужского пола быть освобожденными от ритуального обрезания на основании наличия родственников с кровотечением. В случае потомков королевы Виктории гемофилия имела серьезные последствия, по крайней мере косвенно, для стабильности российской царской семьи Романовых, которые закончились смертью царя Николая II и его семьи. Его маленький сын Алексей, правнук королевы Виктории, страдал гемофилией. История изоляции этой семьи от проблем, стоящих перед русскими крестьянами, и мощного влияния монаха Распутина — это печальная история власти, конфликта и человеческой слабости. Состояние здоровья Алексея дало Распутину влияние на политическую деятельность, которая способствовала свержению Романовых.

Расстрел семьи Романовых породил известные слухи, в том числе о предполагаемом выживании молодой сестры Анастасии, изображенной во многих книгах и фильмах.История была окончательно разрешена с установлением личности членов семьи, взятых из скрытой могилы и подтвержденной с использованием убедительных доказательств ДНК. Фактически, генетическое исследование привело к получению новой информации. Форма гемофилии, наблюдаемая в европейских королевских семьях, обычно считалась наиболее распространенной формой, гемофилией А. Но недавнее секвенирование локусов в сохранившихся образцах тканей двух членов семьи, Алексея и его матери, русской императрицы Александры , указывают на то, что локус был менее распространенной формой, сцепленной с полом, гемофилией B.Генетика и история часто связаны сложным и интересным образом.

В этой главе мы начнем с знакомства с базовой логикой представления генетических отношений в родословных. Раздел «Медицинская генетика» будет посвящен реальным случаям и некоторым трудностям, возникающим при оценке наследования часто сложных фенотипов. Основной акцент будет сделан на типах информации, которую можно получить от группы связанных людей, в отличие от того, что мы делали раньше, сосредоточиваясь на одном спаривании или отдельном человеке.

Часть 1: Предпосылки и системная интеграция

Племенная организация

В Chapter 6 мы исследовали генетические отношения между родственниками, обсуждая основные менделевские модели наследования. Здесь мы снова подходим к анализу передачи генов в семьях, но несколько более формально. На первый взгляд, родословная на самом деле не более чем серия менделевских генетических скрещиваний с участием родственников.Но мы часто обнаруживаем, что наблюдение за образцами экспрессии в родословной может дать важные ключи к разгадке генетического состояния, которое невозможно при изучении одного изолированного пациента или семьи.

Различные подходы могут предоставить информацию о шаблонах наследования. Одно из первых исследований такого рода было проведено Джорджем Дарвином, сыном Чарльза Дарвина, который изучил частоту браков двоюродных братьев и сестер в Великобритании. Действительно, Джордж Дарвин был продуктом двоюродного брака между его отцом и его матерью Эммой, членом китайской семьи Веджвуд.Джордж Дарвин сосредоточил свое внимание на браках между людьми с одинаковой фамилией, и частота таких браков составляла от 2,25% до 4,5%, причем высшие классы Великобритании находились в верхней части диапазона. В настоящее время в исследованиях используются ДНК-маркеры, особенно короткие тандемные повторы (STR) в отцовской Y-хромосоме и мутации гипервариабельной области в мтДНК, передаваемой от матери.

Родословные организованы по поколениям. Символы, используемые для обобщения информации о фенотипах и биологических взаимоотношениях, показаны на Рис. 9-2 .Вот полезный совет: чтобы начать интерпретацию паттерна наследования, измените то, что вы обычно думаете о передаче генов. Вместо того, чтобы искать какие-то признаки у потомков в семье, взгляните с потомства назад на родителей. Другими словами, начните с рассмотрения моделей передачи, перемещая свое внимание вверх по родословной, а не вниз по ней. Если, например, у ребенка проявляется доминантная черта, вы ожидаете, что один из родителей проявит ее. Другое направление не так однозначно.Тот факт, что у одного из родителей есть доминантная черта, не означает, что один из их немногих детей обязательно унаследует ее. Примеры этой логики исследуются в следующем разделе.

Рисунок 9-2 . Символы, используемые в племенном строительстве.

Пробанд (или propositus [мужчина], proposita [женщина]) — первый член семьи, который будет обследован врачом. Если это затронуто, этот особь является индексным случаем для родословной.Родственники могут быть первой степени (родители, братья и сестры, дети пробанда), второй степени (бабушки и дедушки, внуки, дяди, тети, племянницы, племянники) или третьей степени (двоюродные братья и т. Д.).

Наконец, как и в случае любого анализа человеческой наследственности, родословные могут быть сбиты с толку из-за того, что мы могли бы назвать внебрачными связями. Даже усыновление не всегда признается публично. Чувствительность к таким вопросам — естественный и необходимый элемент всех генетических анализов человека. Там может быть прекрасный баланс, когда в игру вступают вопросы конфиденциальности и научной точности.Хотя родословные могут лишь изредка включать осложнения этого типа, о таких возможностях никогда не следует забывать.

Базовый анализ родословной

Один из способов приблизиться к родословной — задать простой набор вопросов, поскольку количество общих паттернов наследования довольно мало. Чтобы обрисовать логический подход, сделаем несколько упрощающих предположений. Мы будем предполагать, что родословная отражает точные биологические отношения между генетически связанными особями и что этот признак представляет собой менделевскую характеристику одного гена, а не предрасположенность нескольких генов или полигенных предрасположенностей.

Сначала определите, является ли признак доминантным или рецессивным. Доминирование легко распознать.

• Если черта является доминирующей, у каждого затронутого ребенка будет затронутый родитель. Происхождение признака можно непрерывно прослеживать вплоть до родословной (, рис. 9-3, ).

• Кроме того, у здоровых братьев и сестер будет только нормальное потомство.

Рисунок 9-3 . Примерная родословная по простому доминантному признаку.

Но, если признак обычно пропускает поколения, так что у пораженного ребенка фенотипически нормальные родители, то он не соответствует модели доминанты.Альтернативная гипотеза — рецессивное наследование — поддерживается (, рис. 9-4, ). Чтобы подтвердить рецессивное наследование, обратите внимание, что если у двух пораженных особей (оба являются рецессивными гомозиготами) есть потомство, все потомство будет иметь этот признак. Также имейте в виду, что рецессивные черты могут чаще обнаруживаться в родословных, включающих кровнородственных и браков (спаривания между близкими родственниками).

Рисунок 9-4 . Репрезентативная родословная с аутосомно-рецессивным признаком.Появление пораженного потомства от нормальных родителей соответствует рецессивному наследованию. Для потомков от II-8 до -10 есть доказательства, что этот признак является аутосомным, поскольку гомозиготная самка по признаку, сцепленному с полом, должна передать его всем своим сыновьям. Можете ли вы найти еще одно свидетельство в пользу аутосомного сцепления?

Если признак обычно следует одному из этих общих паттернов, но случаются случайные исключения, тогда рассмотрите дополнительные факторы, такие как неполная пенетрантность ( Рисунок 9-5 ).Доминирующая черта, которая иногда кажется пропускающей поколение, может просто не проявляться у пораженного члена семьи и, таким образом, не обнаруживаться при общей визуальной оценке.

Рисунок 9-5 . Эта родословная соответствует доминантному наследованию, за исключением особи III-3, которая, очевидно, передает доминантный признак, но не выражает его. Это можно интерпретировать как пример неполной пенетрантности.

Следующим шагом является определение взаимосвязей (, рис. 9-6, ).Связан ли признак или маркер ДНК с полом (т.е. передается по Х-хромосоме или, реже, по Y), или это аутосомно? Что касается сцепления с полом, мы ограничим наше внимание Х-хромосомой. Хороший способ подойти к этому вопросу — поискать исключения из паттерна, ожидаемого для признака, связанного с полом. Если обнаружено исключение для передачи, связанной с полом, признак должен быть аутосомным.

Рисунок 9-6 . Репрезентативная родословная по признаку, связанному с полом. Передача никогда не происходит от отца к сыну, но пораженная женщина влияет только на сыновей.Вот вопрос «проверьте себя»: могут ли родители III-3 и III-4 быть теоретически способны произвести на свет больную дочь? Ответ — нет.» Почему нет?

• Есть ли примеры, когда и отец, и сын проявляют доминирующую черту? Здесь упор делается на исключение половых связей путем поиска исключений. Отец передает только свою Х-хромосому своим дочерям. Если сын наследует эту черту от отца, она не может быть связана с полом (см., Например, , рис. 9-5, ). Конечно, нужно быть осторожным, когда признак является обычным в популяции или когда его несут обе стороны семьи.В таких случаях и сын, и отец могут иметь связанное с полом состояние, но сын унаследован от матери, а не от отца.

• Для рецессивного признака, сцепленного с полом, все сыновья пораженной (т. Е. Гомозиготной) матери будут проявлять этот признак.

• Когда сцепленный с полом признак рецессивен, он чаще всего и, возможно, проявляется исключительно у самцов родословной. Имея только одну Х-хромосому, мужчина будет выражать признак независимо от того, является ли он доминантным или рецессивным у женщин.Но если признак, связанный с полом, является доминирующим, можно ожидать, что он будет несколько чаще встречаться у женщин, если скринингу подвергается большое количество особей в популяции. Это просто потому, что 2/3 всех Х-хромосом находятся у женщин.

Конечно, из этих типичных шаблонов будут исключения. Необходимо объединить информацию о типе наследования со знанием фенотипа. Если признак зависит от пола, например, лактации у самок, или зависит от пола, например стеноз привратника, который чаще встречается у мужчин, или красная волчанка у женщин, то простой анализ затронутых полов в родословной может ввести в заблуждение.В конце концов, анализ родословной — это своего рода загадка.

Образец оценки родословной: применение правил

Одна из причин для определения способа передачи и выражения родословной — это возможность делать прогнозы о детях, которые в ней родятся. После того, как признак был охарактеризован, можно назначить генотипы или, по крайней мере, вероятности данного генотипа членам родословной и использовать эту информацию для прогнозирования проявления признака в следующем поколении.

Рассмотрим родословную Рисунок 9-7 . Первый вопрос — это тип выражения, доминантное или рецессивное. В этом случае мы предполагаем, что признак рецессивный. Пораженная дочь во втором поколении (II-7) демонстрирует этот признак, но оба родителя нормальные. Далее, наследуется ли признак аутосомно или по Х-хромосоме? Если бы признак был сцеплен с полом, пораженная дочь была бы гомозиготной и, должно быть, унаследовала признак от обоих родителей. Имея только одну Х-хромосому, отец должен ее выражать, но он этого не делает.Таким образом, можно сделать вывод, что рецессивный признак наследуется аутосомно.

Рисунок 9-7 . Родословная, которую следует рассматривать как образец проблемы (см. Текст).

Теперь, зная способ передачи, мы можем приступить к определению генотипов некоторым людям. Например, родители первого поколения в правой части родословной (самка I-3 и самец I-4) должны быть гетерозиготными, поскольку они производят гомозиготную рецессивную дочь. Для удобства присвоим символ A доминантным и a рецессивным аллелям ( Рисунок 9-7 b).С левой стороны фенотипически нормальная самка I-1 AA и пораженная а.о. самца I-2 имеют фенотипически нормальную, таким образом, гетерозиготную дочь (II-3). В отсутствие каких-либо противоречивых доказательств мы всегда предполагаем, что люди, такие как мужчина II-4, вступающие в брак в родословной, являются генетически нормальными для данного признака. Таким образом, спаривание, дающее начало самцу III-1, представляет собой Aa × AA , и существует ½ вероятности, что самец III-1 является гетерозиготным Aa .

Возвращаясь снова к правой части родословной, рассмотрим генотип самца II-5. Для того чтобы интересующий ребенок (IV-1) был гомозиготным по аллелю и , аллель должен передаваться самцом II-5. Какова вероятность его гетерозиготности? Ответ — 2/3. Это число может сначала вас удивить (обычная ошибка — сказать, что вероятность равна 1/2), но логика проста. Из четырех возможных исходов вязки между двумя гетерозиготными родителями один исключается родословной; самец II-5 не является а.о. , поскольку он не выражает рецессивный признак.Таким образом, среди трех оставшихся возможных исходов с участием фенотипически нормального потомства два являются гетерозиготами Aa , а третий — нормальным гомозиготным ( AA ). Тогда, если II-5 гетерозиготен, вероятность передачи рецессивного аллеля своей дочери III-2 составляет 0,5. Чтобы еще не родившийся ребенок, IV-1, проявил рецессивный признак (шанс, если оба родителя гетерозиготы), все эти события передачи должны были произойти. Общая вероятность требует применения правила произведения.

Правило продукта , применяемое к вероятностям, просто состоит в том, что вероятность двух или более событий, происходящих вместе, является произведением их индивидуальных вероятностей. Например, вероятность подбросить два пятака и оба раза выпадет решка ½ (вероятность выпадения решки в первый раз) умноженная на ½ (вероятность выпадения решки во второй раз) =. Остальные три результата: голова + хвост; хвост + хвост; и хвост + голова. Конечно, предполагается, что рассматриваемые события независимы.

Каждый член родословной является продуктом независимого оплодотворения. Вероятность наследования мутанта аллель от гетерозиготы Aa составляет ½. Общую вероятность данного результата можно рассчитать, умножив вероятности каждого необходимого шага, ведущего к этому гипотетическому результату. Мы можем умножать необходимые шаги в любом порядке, если все они включены в расчет. Игнорирование определенности (вероятность 1.0) и переходя от поколения II к IV, вычисление составляет 2/3 × ½ × ½ × × = 1/24 дочернего IV-1, равного а.о. и показывающего это рецессивное состояние.

Следовательно, анализ родословной представляет собой комбинацию применения известной информации и вычисления вероятностей для неизвестных элементов. Определив сначала вероятный способ передачи, можно преобразовать отдельные фенотипы в генотипы. Затем, разбив родословную на отдельные семьи, можно предсказать вероятность конкретных случаев передачи инфекции.Общая оценка влияет на эти индивидуальные вероятности. Наличие такой логической структуры для работы позволяет вам организованно и уверенно подходить даже к самой сложной родословной.

Часть 2: Медицинская генетика

Зачем платить деньги за прослеживание вашего генеалогического древа? Идите в политику и ваш оппонент сделает это за вас .

— Марк Твен

Важность семейной истории

В самом прямом смысле это самая важная глава в этой книге.Большинство из вас, читатели, не собираются делать карьеру в области медицинской генетики. Тем не менее, как мы подчеркивали в предыдущих главах, практические знания медицинской генетики необходимы всем нынешним и будущим специалистам в области здравоохранения. Подробный семейный анамнез должен быть частью медицинской карты каждого пациента. Эта информация так же важна для диаграммы, как и показатели жизнедеятельности, результаты обследований и результаты лабораторных исследований. Кроме того, тщательно составленный и правильно интерпретированный семейный анамнез является невероятно мощным диагностическим инструментом.В этой книге мы подчеркиваем все удивительные достижения молекулярной генетики. Постоянно разрабатываются захватывающие новые инструменты. И с точки зрения общего диагностического результата (то есть того, что даст вам осязаемый ответ) семейный анамнез столь же эффективен, как и все доступные варианты генетического тестирования вместе взятые!

На протяжении веков люди, интересующиеся генетическими заболеваниями человека, полагались на семейную историю как на бесценный источник информации. Поскольку за последние несколько лет технологические достижения достигли поразительной скорости, возникает вопрос: «Есть ли еще роль семейной истории в« эпоху геномики »?» Ответ — категорическое «да».«Несмотря на все достижения в области генетических технологий, семейный анамнез по-прежнему остается одним из самых информативных инструментов в медицинской практике любого типа.

Традиционному медицинскому образованию в области семейной истории уделяется очень мало внимания. Все врачи должны обладать навыками получения и интерпретации информации о семейном анамнезе. Каждый пациент должен иметь полную информацию о семейном анамнезе как часть своей медицинской карты. Эта информация должна систематически и периодически обновляться на протяжении всей жизни.Затем его следует включить в общий медицинский план. Это может помочь в диагностике, лечении и профилактике множества заболеваний.

Главный хирург в сотрудничестве с другими агентствами Министерства здравоохранения и социальных служб США в ноябре 2004 г. запустил национальную кампанию в области общественного здравоохранения под названием «Инициатива семейной истории главного хирурга». Эта инициатива была разработана для того, чтобы побудить все американские семьи узнать больше о их семейный анамнез. С тех пор каждый год главный хирург объявляет День благодарения Национальным днем ​​семейной истории.Семьям рекомендуется обсуждать и записывать проблемы со здоровьем, которые, кажется, имеют место в их семье, когда они собираются вместе. Цели данной инициативы перечислены в Табл. 9-1 .

Семейные отношения

Родословные — это просто графические изображения членов родословной и их отношения друг к другу. Все поставщики медицинских услуг должны уметь составлять и интерпретировать медицинские родословные. Если читателю необходимо повторить этот процесс, он будет рассмотрен в первом разделе этой главы.

Важным элементом при расчете рисков передачи состояния, обнаруженного у одного члена семьи, другому, является определение степени родства данного человека с пострадавшим. В этом контексте родственниками могут быть:

• Первая степень: родители, братья и сестры, потомки пробанда

• Вторая степень: бабушки и дедушки, внуки, дяди, тети, племянницы, племянники

• Третья степень: двоюродные братья и т. Д.

Эти (и другие) степени взаимосвязи могут быть определены математически.Такие числа, как коэффициент родства, можно использовать для описания относительного количества генов, которые, как ожидается, будут разделять два человека в зависимости от происхождения. Мы отсылаем читателя к рисункам 6-27 и 6-28 для быстрого ознакомления.

Получение семейного анамнеза в клинических условиях

На всех уровнях основные организации и органы здравоохранения выступили в поддержку центральной роли, которую здоровье семьи играет в предоставлении клинических услуг.Помимо инициативы главного хирурга, официальная поддержка и ресурсы поступили от таких организаций, как Американская медицинская ассоциация и Американская академия семейных врачей. Текущие «стандартные практические рекомендации» заключаются в том, что на каждого пациента в любой практике следует записывать семейный анамнез в свою медицинскую карту. Рекомендуется получать и периодически обновлять родословную всех семей в медицинской практике. Для педиатрических пациентов это будут пациенты, их братья и сестры, родители, тети, дяди, двоюродные братья, бабушки и дедушки.Для взрослого сюда также могут входить дети и внуки пациента. Следует включить следующие поколения, если пациенту известны другие важные истории болезни более дальних родственников. Типичный тип информации, которую необходимо получить из семейного анамнеза, указан в Таблица 9-2 .

Таблица 9-1. Цели Американской инициативы по охране здоровья семьи Генерального хирурга США

• Повышение осведомленности общественности о важности семейного анамнеза для их собственного здоровья

• Предоставлять общедоступные инструменты для сбора, понимания, оценки и использования информации о семейном анамнезе для непрофессионалов и медицинских работников

• Повышение осведомленности медицинских работников о важности семейного анамнеза

• Расширить использование семейного анамнеза специалистами здравоохранения и сообщить об этом своим пациентам

• Повышение уровня геномики и санитарной грамотности

• Подготовьте как американское общество, так и его специалистов в области здравоохранения к грядущей эре, в которой геномика станет неотъемлемой частью регулярной медицинской помощи

Несмотря на громкую поддержку со стороны крупных медицинских организаций, на самом деле использование семейного анамнеза в общей медицинской практике далеко не соответствует опубликованным рекомендациям.Занятые врачи просто не чувствуют, что у них достаточно времени для сбора, систематизации и анализа информации о семейном анамнезе. Решение требует новаторских подходов к семейному анамнезу, которые требуют минимум времени практикующего врача. Одним из лучших инструментов в этом отношении является использование анкеты по семейной истории. Эту форму можно заполнить в зале ожидания, когда пациент также заполняет демографические данные о поступлении. Анкета может генерировать информацию о семейном анамнезе, из которой обученный офисный персонал может извлечь базовую родословную.Завершенная родословная может быть доступна на карте, когда практикующий входит в комнату, вместе с другой важной информацией, обычно предоставляемой, такой как основная жалоба, показатели жизнедеятельности и история болезни. На этом этапе все, что нужно сделать врачу, — это просмотреть завершенную родословную и применить знания, полученные в ходе обучения, для интерпретации информации и действий в соответствии с ней. Существует несколько хороших инструментов, если врач хочет использовать уже разработанные инструменты. Большинство из них доступно через Интернет-источники.Вот некоторые из наиболее известных инструментов:

Таблица 9-2. Типичная информация, которую необходимо получить от трех поколений родословной

• Возраст или год рождения

• Возраст и причина смерти (для умерших)

• Этническое происхождение каждого дедушки и бабушки

• Соответствующая медицинская информация ( например, ., Рост, вес)

• Болезни и возраст при постановке диагноза

• Информация о предыдущем генетическом консультировании и тестировании

• Информация о беременностях (мертворождения, бесплодие, самопроизвольные выкидыши, осложнения, недоношенность)

• В связи с инициативой по семейному анамнезу, о которой говорилось ранее, главный хирург создал компьютеризированный инструмент для получения семейного анамнеза.Он написан для того, чтобы помочь немедицинским людям пройти через этот процесс в легком и увлекательном контексте. Доступ к нему:

° https://familyhistory.hhs.gov/fhh-web/home.action

• Американская медицинская ассоциация также предлагает инструменты для получения семейного медицинского анамнеза. На этом сайте есть отдельные формы для педиатрических, взрослых и дородовых пациентов. Доступ к ним:

° http://www.ama-assn.org/ama/pub/physician-resources/medical-science/genetics-molecular-medicine/family-history.Стр.

• Национальный институт исследования генома человека также имеет несколько ресурсов, доступных по адресу:

° http://www.genome.gov/11510372

Семьи действительно уникальны и сложны. Важно, чтобы человек, получающий информацию о семейном анамнезе, знал о возможных противоречивых проблемах. Определенные семейные ситуации могут привести к ошибочным выводам из родословной. Например, по оценкам, от 10% до 15% людей имеют неверно назначенное отцовство .То есть человек, которого считают отцом, на самом деле не является биологическим предком. Помимо очевидных психосоциальных последствий этой информации, она, конечно, устранила бы большую часть информации, полученной в родословной, если бы эта информация не была раскрыта. Это также важно при тестировании ДНК, о чем мы поговорим в одной из следующих глав. По характеру такого тестирования ошибочно установленное отцовство может быть выявлено непреднамеренно. Среди других важных соображений это следует обсудить в процессе получения информированного согласия до получения необходимых образцов.

Родство определяется как совокупление двух близкородственных особей. Биологические и генетические последствия этой ситуации обсуждались в предыдущей главе. С точки зрения получения семейного анамнеза есть несколько важных моментов. Конечно, у такого союза есть очевидное клеймо и даже юридические последствия. По этой причине члены семьи часто не решаются предоставить эту информацию. Удивительно, но некоторые люди могут даже не знать об общем предке и могут фактически идентифицировать эти отношения в процессе получения семейного анамнеза.Другие потенциальные источники путаницы включают альтернативные отношения, такие как усыновление, сводные братья и сестры и лица, имеющие детей от нескольких разных партнеров. Необходимо проявлять осторожность, чтобы идентифицировать эти отношения, если это вообще возможно, чтобы информация о семейном анамнезе точно отражала биологические и генетические отношения в семье.

Вопрос конфиденциальности имеет решающее значение во всех аспектах клинической помощи. Поскольку генетические заболевания затрагивают семьи, а не только отдельных лиц, защита конфиденциальности может потребовать от практикующего врача огромных усилий.Это особенно верно для семейных врачей, в которых несколько членов одной семьи могут получать медицинскую помощь от одного поставщика. Необходимо приложить все усилия, чтобы обеспечить полную конфиденциальность информации каждого человека. Такая информация должна передаваться другим членам семьи только в контексте явного и задокументированного согласия или когда это влияет на здоровье другого человека.

Интерпретация семейной истории

Таким образом, рекомендуемый стандарт практики состоит в том, чтобы иметь актуальную трехпоколенческую родословную как часть медицинской карты каждого пациента.Конечно, это только первый шаг. Просто наличие родословной в карте само по себе не помогает в уходе за пациентом. Цель такой книги — подготовить врачей к применению принципов медицинской генетики в своей повседневной практике. Таким образом, практикующий врач должен уметь интерпретировать родословную каждого пациента. Родословную следует сканировать для получения соответствующей информации. Врачу должно быть комфортно определять, что важно в семейном анамнезе.У каждой семьи есть заметные с медицинской точки зрения состояния у некоторых людей. Уловка состоит в том, чтобы определить, когда что-то важно или нет. Ясно, что опыт помогает в этом отношении. Типичные «красные флажки», которые должны насторожить рецензента, в целом интуитивно понятны ( Таблица 9-3 ). Следует учитывать такие факторы, как количество пострадавших, необычные представления и степень родства. Практикующий должен быть внимателен к характеристикам характера пострадавших людей.Если это кажется простым менделевским наследованием ( Глава 6 ), то можно ожидать моногенной этиологии. Если образец явно наследственный, но не следует единственному образцу генов, следует рассмотреть более сложное объяснение ( Глава 10 ). В разделе «Клиническая корреляция» этой главы приводится пример того, как это может выглядеть на практике.

Ответ на семейную историю

Наконец, недостаточно просто получить семейный анамнез и интерпретировать его.Последний шаг — использовать полученную информацию для изменения ухода за пациентом. Если при просмотре родословной выявляется значительный семейный анамнез, практикующий должен отреагировать соответствующим образом. В случае значительного положительного семейного анамнеза он или она должны:

• Проконсультируйтесь с семьей — в пределах их собственного уровня комфорта для конкретного состояния

• Указанные тесты для заказа.

• Выявить членов семьи из группы риска

• Предложите превентивные стратегии

• При необходимости воспользуйтесь консультацией

Таблица 9-3. Обзор семейной истории

«Красные флажки» в семейной истории

Число пострадавших родственников

Степень родства с пробандом

Возраст начала

наименее затронутый пол

Связанные расстройства

Положительный семейный анамнез

Менделирующий узор

Моногенные условия

Неменделирующий узор

Комплексное расстройство

В контексте доказательной медицины семейный анамнез может фактически использоваться для изменения рекомендаций по скринингу и рекомендуемых протоколов лечения многих распространенных заболеваний ( таблицы 9-4 и 9-5 ).

Таблица 9-4. Условия, при которых установленные рекомендации по скринингу населения зависят от семейной истории

Рак груди

Кардиомиопатия

Рак толстой кишки

Ишемическая болезнь сердца

Диабет

Дислипидемия

Нарушение слуха

Дисплазия тазобедренного сустава

Гипертония

Железодефицитная анемия

Рак печени

Остеопороз

Рак предстательной железы

Тромбоэмболия

Болезнь щитовидной железы

Нарушение зрения

Данные Guttmacher AE: Важность семейного анамнеза в здоровье.SACGHS. 11 октября 2004 г. Доступно по адресу: http://oba.od.nih.gov/oba/SACGHS/meetings/October2004/Guttmacher.pdf . По состоянию на 28 августа 2012 г.

Таблица 9-5. Условия, при которых установленные руководящие принципы управления зависят от семейной истории

Рак груди

Рак толстой кишки

Ишемическая болезнь сердца

Задержка развития

Диабет

Эмфизема и ХОБЛ

Сердечная недостаточность

Гипертония

Панкреатит

Обморок

Тромбоэмболия

Рак щитовидной железы

Крапивница

Данные Guttmacher AE: Важность семейного анамнеза в здоровье.SACGHS. 11 октября 2004 г. Доступно по адресу: http://oba.od.nih.gov/oba/SACGHS/meetings/October2004/Guttmacher.pdf . По состоянию на 28 августа 2012 г.

Часть 3: Клиническая корреляция

Корпус 1

В контексте обычной медицинской практики семейный анамнез может быть использован для изменения ухода. Например, предположим, что новый пациент представляет вашей клинике «медицинский кабинет». Ваш персонал встречает его на стойке регистрации и дает ему необходимые формы для заполнения.В рамках этого пакета у него запрашиваются демографические и страховые данные. Другая часть этого пакета собирает информацию о его прошлой истории болезни и других поставщиках медицинских услуг, которые работали с ним. Зная, что обсуждалось в этой главе; в вашем пакете также есть распечатка справочника по семейной истории, которую он заполняет. Ваш обученный офисный персонал берет информацию из пакета и составляет родословную. Когда вы входите в комнату, вы отмечаете из его недавно построенной карты, что пациентом является 52-летний латиноамериканский мужчина, который явился на медицинский осмотр.В анкете семейного анамнеза он отметил «Да» на наличие положительного семейного анамнеза диабета, рака и сердечных заболеваний. Какое вмешательство вам следует сделать на основании этого семейного анамнеза? Если вы чешете затылок, значит, думаете: «У меня недостаточно информации» — и, конечно, вы правы. Итак, вы переворачиваете страницу и просматриваете родословную, созданную для вас вашими сотрудниками. Посмотрите на Рисунок 9-8 . Ваш пациент индивидуален IV.1. В этой родословной семейная история выглядит не очень примечательной, не так ли? Есть только один человек с раком.Это был рак поджелудочной железы в преклонном возрасте. Точно так же он сообщает только об единичных случаях диабета и сердечных заболеваний, которые не выглядят особенно примечательными.

Рисунок 9-8 . Возможная родословная от нового пациента (IV-1), поступившего на работу мед. В анкете пациент отметил положительный семейный анамнез сердечных заболеваний, диабета и рака. (ASHD = атеросклеротическая болезнь сердца. DM = сахарный диабет)

Но посмотрите на Рисунок 9-9 .Мы думаем, вы согласитесь с тем, что это выглядит совсем не так, как в первой родословной, и все же в анкете должно быть указано то же «да». Эта родословная знаменательна. Есть несколько больных с сердечными приступами и инсультами. Возраст начала заболевания довольно ранний. Фактически, при дальнейшем допросе вам сообщают, что человек III-1, который умер в 52 года от сердечного приступа, на самом деле перенес свой первый инфаркт миокарда в 38 лет. Также обратите внимание на 36-летнего двоюродного брата (III-3), женщина, умершая от сердечного приступа в 36 лет! Наконец, быстрый обзор родословной предполагает аутосомно-доминантное наследование.В этом случае ваш ответ будет совсем другим. Даже если ваш пациент — здоровый человек, который просто пришел на медицинский осмотр, его семейный анамнез кричит вам: «Сделайте что-нибудь». Вот твой шанс. Фактически вы можете участвовать в вмешательстве до возникновения проблемы, то есть в реальной профилактике. Каковы Ваши дальнейшие действия? Как минимум, самый простой и наименее затратный шаг — просто собрать больше информации. Попросить медицинские записи (с подписанными релизами) у пострадавших членов семьи было бы отличным началом.Остальной ответ выходит за рамки этой главы. С нетерпением ждите Глава 10 , чтобы получить представление о том, каким может быть ваш мыслительный процесс в этом сценарии.

Рисунок 9-9 . Второй сценарий визита нового пациента. Пациент IV-1 имеет такой же положительный семейный анамнез, что и у пациента Рисунок 9-8 . Обратите внимание на совершенно разные последствия. (ASHD = атеросклеротическая болезнь сердца. DM = сахарный диабет)

Чемодан 2

Рассмотрим следующий случай.Вы — ординатор ортопедической хирургии. В рамках вашей клинической ротации вас направляют в междисциплинарную клинику церебрального паралича. В клинике вы видите 20-летнего молодого человека с диагнозом «церебральный паралич». Этот диагноз он носит с раннего детства. Просматривая его карту, вы замечаете, что семейный анамнез не входит в его медицинскую карту. Итак, вы задаете простой вопрос: «Был ли у кого-нибудь в семье церебральный паралич?» Его мать удивлена ​​твоим вопросом и отвечает: «Да.Затем вы получаете семейную историю и строите родословную. Готовый продукт выглядит как Рисунок 9-10 a. Вы, как проницательный, хорошо обученный молодой врач, посмотрите на эту родословную и быстро придете к выводу, что это похоже на Х-сцепленное рецессивное заболевание. Ваши знания о диагнозе церебрального паралича заставляют вас сомневаться в точности диагноза. В конце концов, выполняется МРТ головного мозга, и у пациента обнаруживается атрофия оливопонтоцеребеллярной железы (, рис. 9-10, b).Это реальный случай, о котором мы сообщили в 1989 году как редкий случай Х-сцепленной оливопонтоцеребеллярной атрофии. Это подчеркивает силу простого расспроса пациента о его или ее семье.

Рисунок 9-10 . (а) Родословная молодого взрослого (III-6) с диагнозом церебральный паралич. Обратите внимание на пострадавшего дядю и двоюродного брата. (б) МРТ головного мозга пациента III-6.

Практические вопросы формата доски

Вопросы 1–5 соответствуют Рисункам 9-11 — 9-15 соответственно.Для каждой родословной определите наиболее вероятный способ наследования. Для некоторых может быть более одного возможного шаблона наследования. Для таких тестовых вопросов и на экзаменах на доске вам будет предложено выбрать лучший ответ .

Рисунок 9-11 . Родословные: примеры вопросов формата доски. См. Объяснение в разделе ответов.

Рисунок 9-12 . Родословные: примеры вопросов в формате доски. См. Объяснение в разделе ответов.

Рисунок 9-13 . Родословные: примеры вопросов в формате доски. См. Объяснение в разделе ответов.

Рисунок 9-14 . Родословные: примеры вопросов в формате доски. См. Объяснение в разделе ответов.

Рисунок 9-15 . Родословные: примеры вопросов в формате доски. См. Объяснение в разделе ответов.

Взаимодействие с другими людьми

Получение простой текстовой родословной от Ancestry.com

Знаете ли вы, что вы можете получить красивое текстовое дерево родословных в Ancestry.com отправить родственникам? Недавно одна двоюродная сестра, которая проверила ее ДНК в другом месте, прислала мне снимок экрана своего дерева в Ancestry. Это действительно было не очень полезно, потому что там были только имена и годы, без мест или точных дат.

Для многих лучше всего экспортировать GEDCOM и отправить его, но если у вас нет программного обеспечения для приватизации или экспорта только части вашего GEDCOM, попробуйте отправить текстовую родословную. Ваши близкие родственники по ДНК могут предпочесть это в любом случае, поскольку их легко отсканировать на общие фамилии.

Вот как это сделать.

Сначала перейдите к своему дереву на Ancestry.com на компьютере, а не на планшете или телефоне.

Найдите человека, предков которого вы хотите разделить со своим новым кузеном. Щелкните имя или фотографию в дереве, и появится поле с дополнительной информацией о них, в котором есть несколько кнопок внизу.

Щелкните кнопку со значком инструментов. Появится небольшое меню, в котором есть пункт «Посмотреть ее генеалогическое древо». Щелкните это. В приведенном выше примере показаны поле и меню. Обратите внимание, что вы не получите этот пункт меню, если вы уже просматриваете дерево от интересующего человека, в этом случае просто перейдите к следующему шагу.

Если вы еще не пользуетесь представлением родословной, щелкните значок родословной в верхней части полосы значков в левой части дерева, чтобы получить его.

Затем щелкните значок печати внизу этой полосы значков. Теперь вы окажетесь на странице с красивым, простым на вид текстовым описанием, в котором содержится вся необходимая информация для родственника, как в примере ниже.

Конечно, вы можете сделать снимок экрана, но идея заключалась в том, чтобы получить его в виде текста. Если вы щелкните элемент управления A, чтобы скопировать эту информацию, а затем вставьте (элемент управления V) его в текстовый редактор, все форматирование исчезнет, ​​и вы получите список, подобный приведенному ниже, по крайней мере, он начинается с человека, затем с его родителей, потом их бабушка и дедушка.

Марен Йоргенсен Уолд B: 4 сентября 1853 г. Скогер, Бускеруд, Норвегия M: 3 июля 1879 г. Бруклин, Кингз, Нью-Йорк D: 27 апреля 1924 г. Вест-Хемпстед, штат Нью-Йорк, США
Йорген Олесон Уолд B: 29 сентября 1816 г. Скогер, Бускеруд, Норвегия M: 28 августа 1842 г. Скогер, Бускеруд, Норвегия D: Abt.1892 Вестфолд, Норвегия
Анна Кнутсдаттер Амот B: 01 ноября 1819 года Амотсдал, Телемарк, Норвегия M: 28 августа 1842 года Скогер, Бускеруд, Норвегия D:
Кнут Педерсен Амот B: 18 декабря 1786 года Бускеруд, Норвегия M: 1819 Селйорд, Телемарк, Норвегия Д: 06 апреля 1851 года Бускеруд, Норвегия
Педер Халверсен Клейван B: 20 ​​февраля 1745 года Бускеруд, Норвегия М: 10 октября 1776 года Бускеруд, Норвегия Д: 20 апреля 1806 года Роллаг и Бускеруд
Йоран Кнутсдаттер Беккьорден Б: 17 марта 1749 года Бускеруд, Норвегия M: 10 октября 1776 г. Бускеруд, Норвегия D: 1847
Йоран Эйвиндсдаттер Амот B: Abt.1787 г. Телемарк, Норвегия M: 1819 Сельорд, Телемарк, Норвегия D:

Вы можете добавить числа ahnentafel или просто использовать табуляции для форматирования.

Однако лучший подход — это, вероятно, распечатать его в файл PDF, который сохраняет все исходное форматирование. Это легко доступно в Windows 10. Лично мой браузер Chrome настроен на это, поэтому все, что мне нужно сделать, это нажать ту большую оранжевую кнопку печати на экране Ancestry выше. Щелкните здесь, чтобы получить хорошую статью о том, как распечатать из браузера в файл PDF.

Влияние родословной популяции на генетические сигнатуры исторических демографических событий

Резюме

Генетическая изменчивость среди локусов в геномах диплоидных двупародительских организмов является результатом мутации и генетической передачи через генеалогию или популяционную родословную вида. Мы исследуем последствия этого для моделей изменчивости в несвязанных локусах для двух типов демографических событий: возникновения очень большой семьи или сильного выборочного захвата, имевшего место в недавнем прошлом.Результаты показывают, что можно ожидать, что только довольно крайние версии таких событий будут структурировать родословные популяции таким образом, что несвязанные локусы будут показывать отклонения от стандартных прогнозов популяционной генетики, которые в среднем превышают популяционные родословные. Результаты также предполагают, что большие выборки индивидуумов и локусов увеличивают вероятность сбора сигнатур этих событий, и что очень большие семьи могут иметь уникальную сигнатуру с точки зрения выборочного распределения мутантных аллелей.

Степень, в которой выборка может считаться репрезентативной для генеральной совокупности, является фундаментальным вопросом при любом применении статистики. В сложном мире эволюционной и популяционной генетики, где иногда даже неясно, какие аспекты происхождения или данных следует моделировать как случайные процессы, вопросы такого рода приобретают еще большее значение, а простые ошибки могут иметь решающее влияние на вывод. Эти вопросы выдвигаются на первый план в области филогеографии, которая была впервые разработана Avise и его коллегами в 1980-х годах после внедрения технологий генотипирования в эволюционную биологию и которая берет за отправную точку тот факт, что иерархические модели генетической изменчивости содержат информацию о местонахождении популяций и видов в прошлом, а также об их относительных размерах популяций и других факторах, представляющих биологический интерес (1).

Основная дискуссия о случайности в последующем развитии филогеографии заключалась в том, следует ли рассматривать отдельные генеалогии генов как результат сильно изменчивых случайных процессов, которые необходимо моделировать, или как простые наблюдения, из которых можно сделать выводы о прошлом. или менее прямо (2⇓⇓⇓ – 6). Будут случаи, когда размер и форма генеалогии одного гена содержат существенную информацию о популяционном или внутривидовом происхождении, но, как отмечалось в недавнем обзоре (7), эти дебаты дошли до области моделирования.Причины этого в том, что генеалогии на самом деле являются результатом случайных процессов, вероятно, на уровне популяции, но определенно на уровне менделевской генетической передачи, и что априори неизвестно, исходит ли данный набор данных из одного из те случаи, в которых генеалогии индивидуально информативны (8⇓ – 10). Хотя этот конкретный вопрос можно считать решенным, споры о правильном применении случайных моделей в филогеографии продолжают возникать (11, 12).

Мы рассматриваем дополнительный вопрос о применении случайных моделей, которому уделяется сравнительно мало внимания ни в филогеографии, ни в популяционной генетике.А именно, в какой степени генеалогии в семейном смысле — также известные как родословные организма (13) или родословные населения (14) — ограничивают генеалогии генов и, следовательно, генетические вариации? Два момента отличают этот вопрос от первоначальной основной дискуссии о случайности в филогеографии.

Во-первых, в то время как в филогеографии основное внимание уделяется нежелательным последствиям условных выводов на основе генеалогии одного гена, оцененной на основе данных, здесь речь идет о достоверности выводов, основанных на стандартных популяционно-генетических моделях, которые усредняются по родословным популяции, когда на самом деле есть только один.Оказывается, что в относительно больших и хорошо перемешанных популяциях с постоянной демографией во времени прогнозы стандартных моделей, как правило, довольно точны, даже несмотря на то, что они содержат эту концептуальную ошибку (13, 14). Второй момент заключается в том, что интересующая нас вариация — это вариация среди локусов для набора отобранных особей. Несмотря на то, что родословная популяции может быть результатом случайного процесса, все локусы в геноме имеют одну и ту же родословную. Таким образом, родословную популяции следует рассматривать как заданное, фиксированное количество, поскольку особенности генетической изменчивости среди локусов в геноме могут быть связаны с особенностями родословной.

Работа над влиянием родословных популяций началась в 1990 г. Боллом и др. (13), которые сделали фундаментальное наблюдение, что предсказания стандартной модели для одной хорошо перемешанной популяции на удивление хорошо совпадают с распределениями попарных мер разнообразия среди независимых локусов данной родословной. Последующая работа над подразделенными популяциями пришла к аналогичным выводам, но также показала, что выборка небольшого количества путей передачи через родословную может дать результаты, сильно отличающиеся от соответствующих прогнозов стандартной модели (15), и что родословные могут существенно повлиять на вероятности генетического дерева. топологии в моделях миграции на расстоянии (16).В этих работах использовалось моделирование для создания родословных и моделирования генетической передачи в каждой родословной.

Чанг (17) аналитически исследовал два ключевых аспекта происхождения в пределах популяционных родословных, доказав для популяции из N особей, которые (–) являются самым недавним общим предком всех современных особей в родословном смысле (т. Е. особь, через которую все современные люди являются двоюродными братьями) обычно будет наблюдаться на log2 (N) поколениях в прошлом, и ( ii ) примерно на 1.77⁡log2 (N) поколений в прошлом, предки всех современных людей полностью пересекаются. В основе этих результатов лежит тот ключевой факт, что количество племенных предков особи увеличивается в два раза в каждом поколении. Rohde et al. (18) использовали моделирование и анализ структуры и истории человеческой популяции, чтобы предположить, что наши предки совпадали таким же образом всего несколько тысяч лет назад. Шкала времени генерации log2 (N) для родословной значительно короче шкалы времени генерации N для общей родословной в генетическом смысле (9), которая для людей соответствует сотням тысяч лет (например.г., исх. 19).

Последующая работа с использованием как анализа, так и моделирования подчеркнула быстрый подход к равновесию общих предков в родословных. Репродуктивные ценности людей в популяции (20), которые пропорциональны вероятностям того, что генетическая линия, выбранная случайным образом сегодня, прослеживается до каждого человека в данном прошлом поколении, достигают стационарного распределения в той же временной шкале log2 (N) (21). , 22). Соответственно, отклонения от прогнозов стандартных популяционно-генетических моделей, в частности моделей объединенной теории, очевидны для распределения времени до общего предка в пределах недавних поколений log2 (N), но исчезают по мере того, как родословные прослеживаются в более далеком прошлом (14). ).

Родословные, конечно же, являются основой медицинской генетики, поскольку они позволяют делать важные выводы о генетике болезней человека (23). Это не родословные популяции, которые охватывают все популяции или виды за все времена, а частичные недавние родословные отдельных отобранных особей. Породный анализ такого рода применяется к растущему числу естественных популяций, для которых известны модели репродуктивных отношений, чтобы распутать генетику сложных признаков и понять закономерности и последствия инбридинга (24).Наблюдаемые частичные родословные также использовались, чтобы делать выводы о недавней исторической демографии — например, о французском поселении Квебек (25) — непосредственно на основании формы родословной без генетики.

Популяционные родословные реже использовались в моделях популяционной генетики. Помимо приведенных выше примеров (13⇓⇓ – 16, 21, 22), они использовались для изучения распределения длин участков примеси в потомковской популяции (26), а также для описания способов, которыми предки в родословном понимании многочисленны, тогда как генетических предков среди них сравнительно немного (27, 28).

Здесь мы используем моделирование, чтобы оценить потенциал двух видов демографических событий, чтобы изменить форму родословных популяций настолько резко, что они пометили сигнатуры генетической изменчивости по всему геному, особенно среди независимо сегрегированных локусов без внутрилокусной рекомбинации. Мы начинаем с акцентирования внимания на допущениях стандартных популяционно-генетических моделей, которые определяют, как их следует применять, и вытекающей из них концептуальной ошибке, связанной с использованием стандартных моделей для объяснения вариаций в геноме у диплоидных двупародительских организмов.Первый вид демографического события, который мы рассматриваем, — это случай очень большой семьи в каком-то поколении в прошлом. Второй — введение и распространение в популяции очень выгодного мутантного аллеля. В обоих случаях мы спрашиваем, будут ли данные из несвязанных локусов отклоняться от стандартных прогнозов для тех же демографий без этих особых событий. Мы ограничиваем наше внимание хорошо смешанным населением. Это обеспечивает базовый набор результатов, с которыми можно сравнивать последующую работу (например, по географически структурированным группам населения).

Два концептуально различных случайных эксперимента

Одним из наиболее известных результатов популяционной генетики является вероятность того, что в следующем поколении будет – копий аллеля, учитывая, что в настоящее время его – копий в популяции человек. N особей, P (j | i) = (2Nj) (i2N) j (2N − i2N) 2N − j, [1] получено из диплоидной денежной модели Райта – Фишера (20, 29) с возможностью самоопыление в результате случайного спаривания или случайного объединения гамет (30).Нет ссылки на конкретный результат воспроизводства среди N особей (то есть на то, что можно было бы назвать родословной одного поколения), потому что уравнение. 1 — это среднее значение по всем возможным исходам воспроизведения. Используя теорию марковских процессов или диффузионных приближений для больших N , прогнозы на более длительные периоды времени могут быть получены из уравнения. 1 (31). Такие прогнозы о вероятностях исходов эволюции от данной отправной точки можно напрямую сравнивать с результатами лабораторных экспериментов, в которых измеряются частоты аллелей, а родословные обычно нет.

Классические эксперименты Бури (32), в которых весь эволюционный процесс независимо повторялся большое количество раз, предоставляют соответствующие данные. В одном эксперименте Бури зарегистрировал частоты аллелей селективно нейтральной мутации (bw75) в локусе коричневый (цвет глаз) в Drosophila melanogaster в течение 19 поколений в 107 реплицированных лабораторных популяциях. Популяции создавались для каждого поколения случайной выборкой из восьми потомков самцов и восьми самок взрослых мух предыдущего поколения.Каждая популяция начиналась с относительной частоты 0,5 или 16 копий мутантного аллеля из общего числа 2N = 32. Результаты отображаются на фиг. 1 A с соответствующими прогнозами, обеспечивающими соответствие данным, показанным на фиг. 1 B . В течение 19 поколений частота аллелей в каждой популяции менялась случайным образом. Некоторые популяции стали фиксированными, а другие потеряли аллель bw75. К концу эксперимента примерно 54% ​​популяций были мономорфными, а остальные были распределены более или менее равномерно по частотам полиморфных аллелей.

Рис. 1.

( A ) Данные серии I (таблица 13 ссылки 32) для поколений 1–19. В каждом поколении пропорция для каждой частоты аллеля — это доля от общего количества 107 популяций, которые показали эту конкретную частоту. Поколение 0 не изображено, но будет иметь частоту аллелей, равную 16, и пропорцию, равную 1. ( B ) Соответствующее теоретическое предсказание с использованием уравнения. 1 итеративно, но с эффективным размером популяции Ne = 9, оцененным Бури (32), а не с N = 16, как в эксперименте.При N = 16 только около 23% популяций были бы мономорфными к поколению 19 вместо ∼54%, наблюдаемых в эксперименте.

Теперь рассмотрим другой стандартный популяционно-генетический прогноз, в данном случае для распределения числа (K2) различий SNP между парой последовательностей в локусе, P (K2 = k) = ∫0∞fT2 (t) P (K2 = k | T2 = t) dt = 1θ + 1 (θθ + 1) k k = 0,1,2,…. [2] Ур. 2 выполняется в рамках модели мутаций с бесконечным числом сайтов с параметром θ = 4Neu, в котором Ne представляет собой эффективный размер коалесцирующей популяции (33), и без внутрилокусной рекомбинации (34).Первая строка уравнения. 2 показывает, как происходит типичный вывод этого результата путем обусловливания лежащего в основе неизвестного времени слияния (T2) между парой последовательностей, то есть с T2 ∼ Exponential (1) и K2 | T2 = t ∼ Poisson (θt ). Поскольку распределение T2 получается исходя из вероятности слияния одного поколения, которая, как и формула 1 — это среднее значение по процессу воспроизводства, экспоненциальное распределение T2 — это среднее значение по долгосрочному процессу воспроизводства или по родословной популяции.

Таким образом, уравнение. 2 — результат равновесия, который отражает баланс между генетическим дрейфом и мутацией. Он предсказывает, что будет наблюдаться, если две последовательности в локусе будут случайным образом отобраны из такой популяции. Для большинства организмов невозможно проводить долгосрочные эксперименты, аналогичные экспериментам Бури (32), чтобы создать несколько повторяющихся популяций для сравнения с уравнением. 2 или другие аналогичные прогнозы. Вместо этого эти прогнозы применяются к наборам данных из нескольких локусов, генотипированных в одном наборе людей, отобранных из одной популяции (или вида).Хотя этот тип приложения концептуально неверен, поскольку локусы имеют общую родословную, прогнозы стандартной модели удивительно хорошо совпадают с данными моделирования слияния родословных для больших, хорошо смешанных популяций (13, 14).

Пример этого стандартного типа приложения приведен в таблице 3 исх. 35, который дает количество локусов, показывающих ноль, один, два, три или четыре SNP-различия между парами последовательностей в 12 027 локусах с длиной от 400 до 700 п.н. в одном из первых крупных исследований по типированию SNP у людей.На рис. 2 эти данные показаны вместе с соответствующими прогнозами по формуле. 2 . Модель слияния на рис. 2 и более сложная модель в таблице 3 ссылки. 35, который принимает во внимание вариацию длины локусов и возможность мутации среди локусов, оба могут быть отклонены с помощью теста χ ² . Однако неясно, связано ли это с родословной, потому что люди отклоняются от предположений стандартных моделей другими способами (например, ростом и структурой популяции).

Рис. 2.

Наблюдаемые данные из таблицы 3 в исх. 35 и сливающиеся ожидания соответствовали одному и тому же среднему числу различий SNP (0,394), при этом распределение было усечено при четырех различиях SNP по техническим причинам, описанным в исх. 35.

Предполагается, что этот стандартный тип приложения подходит для локусов, которые находятся достаточно далеко друг от друга в геноме (в крайнем случае на разных хромосомах), которые они по существу независимо разделяют на гаметы. Независимо от того, сортируют они или нет, уравнение. 2 не является правильным предсказанием, потому что уравнение. 2 предполагает неявное предположение, что локусы не имеют одной и той же родословной. Локусы на разных хромосомах независимы, но зависят только от родословной популяции. В совокупности они могут показывать закономерности времен общего происхождения или генетической изменчивости, которые зависят от конкретных особенностей родословной.

Фактически, родословная популяции полностью определяет вероятность слияния в любом данном поколении.На рис. 3 показана часть испанской королевской семьи Габсбургов, принадлежащая к четырем поколениям, из исследования инбридинга в период упадка этой правящей семейной линии (36). Два аллеля, один взятый у Марии Португальской, а другой — у Филиппа II, будут иметь нулевой шанс слияния в предыдущих двух поколениях, а затем значительная вероятность слияния в прошлом поколении 3. Таким образом, вероятность слияния не является постоянной во времени. , как предполагается в стандартных моделях, и может быть неясно, должно ли оно когда-либо быть равным известному результату P (уголь) ≈1 / (2Ne) даже в рамках идеализированной диплоидной денежной модели Райта – Фишера.

Рис. 3.

Небольшая часть родословной человеческой популяции по данным Alvarez et al. (36). Испанский Габсбургский король Карл II, который не показан, но будет на три поколения ниже, предположительно имел коэффициент инбридинга F = 0,254 и не мог ни эффективно править, ни продолжать семейную линию.

Моделирование различных моделей воспроизводства показывает, что стандартные прогнозы, такие как экспоненциальное распределение T2, устойчивы к присутствию общей родословной популяции (13, 14).Одно исключение — когда анализируемый образец имеет недавних общих родословных предков, и в этом случае прогнозы, такие как уравнение. 2 в корне ошибаются. Однако маловероятно отобрать родственных особей из большой популяции, поэтому основной эффект общей родословной популяции — сделать слияние невозможным (как на рис. 3) до тех пор, пока родословные отобранных особей не совпадут (14).

Далее мы рассмотрим влияние экстремальных родословных на распределение времени до слияния, попарные различия SNP и частоту мутаций в выборке.Результаты получены в результате моделирования родословных популяций и слияния аллелей отобранных особей в родословных. В значительной степени наши результаты подтверждают надежность стандартных моделей, которые усредняют родословные, но также предполагают, что некоторые демографические события могут оставлять сигнатуры обнаруживаемыми в больших выборках локусов и особей.

Влияние родословной большой семьи

Недавнее обширное исследование вариаций Y-хромосомы человека (37) выявило ряд наследственных кластеров, присутствующих с необычно высокой частотой в Азии, и сделал вывод, что они представляют собой генетическое наследие соответствующего числа высокоразвитых людей. репродуктивно успешные мужчины.Было высказано предположение, что одним из этих людей был Чингисхан, которого ранее считали источником определенного гаплотипа Y-хромосомы, обнаруживаемого с частотой ~ 8% в большом регионе Азии (38). Более крупная выборка и более мелкая географическая выборка, по-видимому, подтверждают этот вывод и в дальнейшем выявляют значительно более высокие частоты этого гаплотипа в некоторых местных популяциях в Центральной Азии, например, в одном из Среднего Кыргызстана, где частота выборки составляет ∼68% (37 ).

Мы рассматриваем гипотетический экстремальный сценарий, основанный на этих выводах о Чингисхане, в котором одинокий мужчина в прошлом имел очень большое количество детей в 28 поколении.Подробная информация о нашем моделировании приведена в документе «Материалы и методы» . Мы представляем результаты по распределению времени попарного слияния среди аутосомных локусов в паре особей, предполагая независимый ассортимент, но при условии наличия единой общей родословной популяции. Мы также представляем результаты для попарных различий SNP и частот сайтов, для которых мы используем θ = 0,5 на локус и предполагаем модель мутации бесконечного множества сайтов без внутрилокусной рекомбинации (34). Учитывая наблюдаемую популяционную гетерозиготность около 7 × 10-4 у людей (например,г., см. исх. 39), θ = 0,5 соответствует локусам длиной ∼700 п.н., а среднее количество различий SNP между парами последовательностей равно 0,5. Обратите внимание, что скорость рекомбинации по сайту имеет такой же порядок величины, что и скорость мутации по сайту у людей (40) и многих других организмов (см. Таблицу 4.1 в ссылке 41). Моделирование этих относительно коротких локусов, которые должны иметь в среднем только около 0,5 событий рекомбинации между парой последовательностей, является одним из способов минимизировать последствия предположения об отсутствии внутрилокусной рекомбинации.

Рис. 4 A показывает вероятности попарного слияния или долю локусов, которые, как ожидается, будут слиться, в каждом из последних 40 поколений, если предположить, что дети «Чингисхана» составляют 8% населения. У последних поколений 1–20 очень мало слияния из-за предполагаемого сильного роста популяции, но слияние в это время все равно будет незначительным в популяции постоянного размера (здесь N = 10 000). В поколении 28 вероятность слияния резко возрастает.Однако его высота невелика, потому что слияние происходит только тогда, когда обе линии принадлежат этим 8% популяции, обе восходят к отцу и происходят от одного и того же аллеля. Таким образом, увеличение вероятности составляет всего 0,082 × (1/2) 2 × 1/2 = 0,0008.

Рис. 4.

Смоделированные распределения времен слияния в зависимости от родословной популяции для случая большой семьи, описанной в тексте, в которой дети составляют 8% популяции в поколении 27. Каждая панель основана на одной популяции родословная и одна пара отобранных особей.( A ) Только самые последние поколения. ( B ) Полный диапазон времен слияния на шкале слияния предков населения (N = 10 000). Пропорции в A оцениваются на основе 108 повторов, а в B — из 106 повторов.

Если посмотреть на тот же сценарий в течение гораздо более длительного периода времени, относящегося к слиянию, на рис.4 B , эта дополнительная масса вероятности слияния не оказывает заметного влияния на недавнее слияние (крайняя левая ячейка на рис.4 B ) теперь соответствует слиянию в пределах последних 0,1N, или 1000, поколений. В общем, мы не можем ожидать наблюдения эффектов даже этого довольно драматического демографического события в большой выборке локусов от пары индивидуумов, что означало бы взятие множества случайных выборок из распределения на рис. 4. Рис. 4 B неотличим от простых сливающихся прогнозов экспоненциального распределения со средним значением 1, соответствующим 2N поколениям.

Ситуация меняется, когда дети составляют 68% населения.Рис. 5 A показывает драматический эффект даже на общее распределение времен коалесценции. В этом случае увеличение вероятности слияния составляет 0,682 / 23 = 0,0578, что примерно вдвое увеличивает долю локусов, которые, как ожидается, будут слиться в течение первых 0,1N, или 1000 поколений. Мы могли бы ожидать, что это увеличение будет наблюдаться в данных, например, в парных различиях SNP. Однако для относительно коротких (∼700 п.н. или θ = 0,5) локусов, которые мы моделируем здесь, довольно большая часть локусов должна быть мономорфной, даже если их время слияния больше 0.1N поколений. Рис. 5 B сравнивает моделируемое распределение попарных различий SNP между локусами в родословной одной популяции для этого случая с моделированным распределением для родословной с той же демографией, но без какого-либо специального демографического события. Распределения различаются, но потребуется более 8300 локусов, чтобы различить их на уровне 1% с использованием теста гомогенности χ ² .

Рис. 5.

Смоделированные распределения попарного слияния, обусловленные родословной популяции, в которой дети в поколении 27 составляют 68% популяции.Каждая панель основана на родословной одной популяции и одной пары отобранных особей. ( A ) График времен слияния, аналогичный рис. 4 B . ( B ) Распределение генетической изменчивости среди локусов с демографическим событием такой очень большой семьи или без него. Пропорции рассчитаны по 106 повторностям.

Мы также исследовали возможность того, что будет больше возможностей для обнаружения родословных эффектов большой семьи с использованием частотных данных по участкам.Мы снова смоделировали предки очень многих локусов, начиная с того же набора особей, отобранных без замены из текущего поколения, только теперь мы отобрали 1000 особей и проследили 1000 генетических линий, создав псевдоданные для каждого локуса, а затем подсчитав количество копий каждого мутанта в пример. На рис. 6 показаны эти «развернутые» частотные распределения участков (42) для случая, когда дети составляют 8% населения (рис. 6 A ) и в котором они составляют 68% населения (рис.6 В ).

Рис. 6.

Развернутое частотное распределение участков, когда дети большой семьи составляют 8% ( A ) по сравнению с 68% ( B ) населения. На обеих панелях линии красного цвета отображают результаты для предполагаемой фоновой демографии с ростом, но не большой семьей, и идентичны на обеих панелях, а линии синего цвета показывают результаты при наличии большой семьи. Линии синего цвета в B основаны на 100 000 репликативных локусов; другие основаны на 10 000 локусов.

Когда дети составляют 8% населения, кажется, что нет заметного влияния на частоту локализации, но наблюдается поразительная картина, когда дети составляют 68% населения. Различия проявляются в двух частях раздачи. Во-первых, это дефицит полиморфных сайтов, в которых мутант находится примерно в 50–200 копиях в образце. Объяснение этому состоит в том, что многие потенциальные ответвления в генеалогии генов, которые имели бы примерно от 50 до 200 потомков в выборке, будут сведены к нулю, когда связки родословных объединятся в «Чингисхан».«Без большого семейства эти ветви имели бы положительную длину, и мутации в них приводили бы к полиморфизму в этих частотных классах сайтов. В моделировании для Рис. 6 B , в среднем 934 родословных осталось к поколению 27 в прошлом, поэтому каждый из двух кластеров сливающихся событий в «Чингисхане» включает в среднем 943 × 0,68 / 4≈159 предков. родословные. Таким образом, существует дефицит ветвей с примерно 1000-943 = 66 потомками вплоть до размера этих двух кластеров (по 159 ветвей в каждом).Эти расчеты основаны на среднем количестве клонов, тогда как моделирование на рис. 6 включает большое количество вариаций каждого из этих чисел и паттернов слияния.

Второй эффект на частотное распределение сайтов — увеличение числа высокочастотных мутаций. Подобные закономерности приписываются положительному отбору (43), но U-образные распределения частот аллелей наблюдаются в местных популяциях, подверженных миграции (29), и не являются неожиданными, когда могут происходить события слияния множественных слияний (44).У нас нет количественного объяснения этой закономерности на рис. 6 B , но, грубо говоря, это связано с тем, что оба больших кластера могут находиться по одну сторону от корня генеалогии. Как описано в документе «Материалы и методы» , мы проверили общую картину частот сайтов для этого случая, используя модифицированный набор стандартных коалесцентных симуляций.

Эффекты выборочной проверки на родословную

Мы также исследовали потенциал сильной избирательной проверки для структурирования родословной популяции таким образом, чтобы наблюдалось отклонение по всему геному от предсказаний стандартной нейтральной модели.В то время как генетические эффекты селективных проскальзываний, как известно, драматичны для локусов, сцепленных с локусом при отборе (45⇓-47), обычно понимается, что несвязанные локусы не затрагиваются проскальзыванием. Фактически, существует некоторый небольшой эффект селективного прохождения даже на несвязанные локусы, что может быть связано с временным увеличением дисперсии числа потомков во время выборочного прохождения (48, 49). Чтобы исследовать этот эффект зачистки, опосредованный родословной популяции, мы смоделировали очень сильные выборочные зачистки, начиная с поколения 50 в прошлом, в популяции постоянного размера N = 10 000 с дополнительными эффектами приспособленности двух аллелей ( Материалы и методы ).

Эффекты родословной зачистки можно сравнить с эффектами большой семьи, при этом семья теперь определяется в генетических терминах, а событие происходит в большем количестве поколений. Другим концептуально схожим феноменом является культурная наследственность фертильности или корреляция количества потомков между поколениями, свидетельства чего были выведены из форм генеалогий митохондрий человека (50).

На рис.7 показаны вероятности парного слияния или пропорции локусов, которые, как ожидается, сливаются, в каждом из последних 56 поколений, при условии, что коэффициент отбора s = 10 (рис.7 A ) или s = 1 (рис.7 B ). Когда отбор чрезвычайно силен, так что индивидуумы, гомозиготные по преимущественному мутантному аллелю, имеют в среднем 11 потомков на каждое потомство гомозиготы дикого типа (Рис.7 A ), наблюдается резкий пик в распределении слияния. раз во время развертки. Однако общий эффект на долю локусов, которые, как ожидается, срастутся во время мероприятия, всего примерно в четыре раза больше, чем для нашего «Чингисхана», дети которого составляют 8% населения (рис.4 A ), и аналогично мы можем сделать вывод, что даже этот чрезвычайно сильный выборочный анализ не должен иметь большого влияния на паттерны генетической изменчивости.

Рис. 7.

Распределение времен попарного слияния, обусловленное родословной популяции, для случая выборочной развертки, с s = 10 ( A ) или s = 1 ( B ). Каждая панель основана на одной родословной популяции и одной паре отобранных особей. На обеих панелях вероятности слияния были вычислены численно для каждой родословной и пары отобранных особей.

Неудивительно, что эффекты меньшего свипирования очень тонкие. На рис. 7 B показано влияние развертки с s = 1 на вероятности попарной коалесценции, нанесенное на то же количество поколений, что и на рис. 7 A , но с заметно отличающимся масштабом по вертикальной оси. В этом случае, когда гомозиготы по выгодному мутантному аллелю имеют в среднем два потомка на каждое потомство гомозиготы дикого типа, есть лишь небольшой скачок в пропорции локусов, которые, как ожидается, будут сливаться во время зачистки, здесь сосредоточено вокруг поколения 26.

В отличие от моделирования большой семьи, которое включало рост популяции и, следовательно, показало небольшое слияние в первых ∼20 поколениях, обе панели на рис. 7 иллюстрируют влияние недавней структуры родословной на вероятность слияния. В самых последних поколениях ∼log2 (N), здесь около 13 поколений, вероятность слияния сильно зависит от предков двух выбранных особей. В случае фиг. 7 A эти предки не пересекались до поколения 6 в прошлом, а в случае фиг.7 B они не пересекались до поколения 7 в прошлом. Если проследить дальше назад, то в обоих случаях вероятность уравновешивается и остается около 1 / (2N), что здесь равно 0,00005, потому что N = 10,000.

На рис. 8 представлен более подробный вид наследственных эффектов сильных выборочных свипов. Были смоделированы десять повторяющихся популяций, каждая из которых имела развертку, начиная с поколения 50 в прошлом. Вероятности слияния пары линий и частота преимущественного аллеля вычислялись для каждого поколения в родословной.Эти две величины показаны на рис. 8 более толстыми и более тонкими линиями, соответственно, и с использованием разных цветов для каждого из 10 повторов. Рис. 8 A показывает, что развертки с s = 10 происходят очень быстро, примерно за 15 поколений, тогда как развертки на рис. 8 B для s = 1 занимают больше времени, около 50 поколений. Вероятности слияния для разверток на обеих панелях демонстрируют относительно большие вариации во времени и между родословными в недавних поколениях ∼log2 (N) ≈13, а также характеристику, устанавливающуюся около 1 / (2N) = 0.00005 в более далеком прошлом.

Рис. 8.

Распределение времен попарного слияния и траекторий выборочных разверток для 10 различных повторяющихся популяций. Как и на рис.7, s = 10 в A и s = 1 в B . На левой вертикальной оси и более толстых цветных линиях показаны вероятности слияния, а на правой вертикальной оси и более тонких цветных линиях показаны частоты предпочтительного аллеля по мере прохождения развертки, в каждом случае начиная с одной копии в поколении 50 в прошлом.На каждой панели линии одного цвета относятся к одной и той же реплике совокупности.

На рис. 8 виден более высокий уровень разброса по времени десяти разверток, B , с с = 1, чем на рис. 8 A , с с = 10. Рис. B также показывает, что различия во времени увеличения вероятности слияния отслеживают различия во времени разверток (выделенных цветом). Вариация во времени развертки объясняется временем, которое требуется предпочтительному аллелю, чтобы избежать последствий генетического дрейфа, когда он находится в низком количестве копий в популяции.Особенно на рис. 8 A можно увидеть, что слияние имеет тенденцию происходить раньше в развертке, когда предпочтительный аллель имеет низкую частоту (51). Наконец, на фиг. 8 A (s = 10) больше вариаций в дополнительной плотности событий слияния среди разверток, чем на фиг. 8 B (s = 1). Мы интерпретируем это как следствие того, что свипирование происходит так быстро при s = 10, что слияние сильно зависит от деталей начального увеличения предпочтительного аллеля.

Выводы

Мы исследовали два способа, с помощью которых демографические события внутри популяций могут изменять структуру генеалогий организмов или родословных популяций, создавая неожиданные паттерны вариаций в геномах.Наше моделирование эффектов недавних очень больших семей и сильных выборочных движений на вариации среди несвязанных локусов в первую очередь дало отрицательные результаты. Стандартные популяционно-генетические прогнозы, которые усредняются по родословным, такие как P (K2 = k) в уравнении. 2 , кажутся достаточно надежными даже для довольно крайних версий этих событий. Однако мы также показали, что частоты мутантных аллелей в геноме в очень больших выборках людей обеспечивают более чувствительные индикаторы экстремальных демографических событий по сравнению с более простыми измерениями, такими как парные различия последовательностей.Вслед за Кейнаном и Кларком (52) большие выборки вызвали особый интерес в генетике человеческой популяции. Например, недавнее обновление проекта 1000 Genomes Project представило частоты встречаемости в выборке из 2504 человек с более чем 80 миллионами SNP (53), поэтому есть потенциал для получения аналогичных данных для более географически локализованных популяций и для других видов, кроме человека. изучить подробные эффекты родословных популяций.

Наконец, генетические сигнатуры недавних демографических событий, которые мы обнаружили, в незначительной степени применимы к отдельным сайтам — они не принимают во внимание связь и рекомбинацию — и мы отмечаем, что родословные эффекты таких событий могут быть относительно сильными для мультилокусных измерений, таких как распределение длины блоков идентичности по происхождению (54, 55).

Материалы и методы

Моделирование родословных и слияния популяций.

Мы моделировали родословные в соответствии с диплоидной двухполой версией модели случайного спаривания Райта – Фишера. То есть у каждого человека в следующем поколении (вперед во времени) есть мать и отец, выбранные равномерно случайным образом из взрослых женщин и мужчин текущего поколения. При наличии родословной нейтральные генетические локусы передаются по законам Менделя. Важно отметить, что множественные локусы независимы от родословной.Для каждой моделируемой родословной популяции случайным образом выбирается выборка особей без замены из текущей популяции, которая в модели является поколением 0. Единственная генетическая линия прослеживается назад во времени от каждого из отобранных особей в соответствии с законом Менделя о независимой сегрегации (т. Е. С 50% вероятностью до матери или отца в каждом поколении). Когда две линии восходят к одному и тому же индивидууму, они сливаются с вероятностью 1/2 и остаются разными у этого индивидуума с вероятностью 1/2.Для каждой родословной и выборки мы смоделировали большое количество локусов, которые, как предполагалось, также следовали закону Менделя о независимом ассортименте. Программы, использованные в этом исследовании, можно загрузить с сайта wakeleylab.oeb.harvard.edu/resources.

Моделирование родословной, объединяющееся с большой семьей.

Мы установили, что поколение, в котором была большая семья, было 28-м поколением в прошлом, используя тот факт, что Чингисхан жил около 800 лет назад, и текущую оценку в 29 лет как среднюю продолжительность одного человеческого поколения (56).Мы предполагаем, что дети нашего «Чингисхана» составляли либо 8%, либо 68% населения, и что в следующие 27 поколений население росло со скоростью 0,3 на поколение (52), что аналогично оценкам роста для потомков. кластеры в Balaresque et al. (37). Представленные нами результаты не сильно зависят от этого роста, потому что в любом случае поколение 28 в прошлом было очень недавним по сравнению со средним временем слияния. Мы предполагаем, что размер предковой популяции составлял N = 10 000, и в каждом поколении в популяции равное количество мужчин и женщин.Моделирование родословной было таким, как указано выше, за исключением поколения 27 в прошлом. В зависимости от случая, в этом поколении 27, 8% или 68% людей имеют отцом нашего гипотетического «Чингисхана». Матери этих людей выбираются равномерно случайным образом, как и в любом другом поколении. При рассмотрении выборки частот мутаций или частот локализации мы выбрали 1000 человек. При множественных родословиях множественные сливающиеся события могут происходить в отдельных поколениях, либо у разных людей, либо в пределах одного индивида.Эти множественные слияния особенно важны для поколения 28 в прошлом, когда большое количество родословных может восходить к «Чингисхану». Если k линий восходят к одному человеку, каждая из них имеет шанс 1/2 потомства от каждого из двух аллелей этого человека. Следовательно, биномиально распределенное количество клонов с параметрами , k, и 1/2 будет прослеживаться до одного аллеля, а оставшаяся часть будет прослеживаться до другого аллеля в этом родителе, создавая два кластера слияния.

При моделировании генетических данных мы предположили, что все мутации избирательно нейтральны и что каждая мутация создает уникальный полиморфный сайт (34). Для каждой генеалогии мы случайным образом разместили число Пуассона мутаций на ветвях стандартным способом для создания псевдоданных (57), с той модификацией, что наши генеалогии не обязательно являются простыми ветвями. Для генеалогии с общей длиной t поколений количество мутаций будет Пуассоном (θt / (4N)), где N — размер предковой популяции, который мы установили равным 10 000.Мы предположили, что мутантное состояние можно отличить от предкового состояния в каждом полиморфном сайте при составлении частотного распределения сайтов, и просто подсчитали количество копий мутанта в выборке размером 1000. Чтобы убедиться, что частотное распределение участков, показанное на рис. 6 B , с дефицитом количества мутантов около 150 и увеличением выше около 850, мы выполнили моделирование, в котором образец размером 1000 подвергался двум раундам биномиальной выборки. . Во-первых, количество родословных, восходящих к «Чингисхану», было получено путем случайной выборки из биномиального распределения с параметрами 1000 родословных и 0.68 × 0,5 для вероятности быть среди детей и прослеживаться до отца. Все эти ( k ) линии затем объединяются в две группы размеров k1 и k2, по одной для каждой из двух хромосом отца. Мы смоделировали это с помощью второго случайного розыгрыша, как описано выше, то есть k1 ​​∼ binomial (k, 1/2) и k2 = k − k1. Затем мы сгенерировали стандартное объединяющее дерево (57) с 1000 − k + 2 подсказками, где две подсказки имели в выборке k1 и k2 потомков вместо обычного 1 потомка. В этих симуляциях предполагалось, что событие большой семьи произошло мгновенно в момент времени 0 и не учитывалось прироста популяции, но результаты были очень похожи на результаты на рис.6 В .

Моделирование сильных выборочных поисков с помощью слияния родословных.

Мы предположили, что селективно предпочтительный аллель A был введен в качестве мутанта в единственной копии в популяции в поколении 50 в прошлом на фоне аллелей дикого типа a . Относительные соответствия трех диплоидных генотипов были AA: 1 + s, Aa: 1 + s / 2 и aa: 1. Мы обусловили то, что аллель A не вымирает, перезапустив моделирование, если A был утерян.Родословные моделировались начиная с 50-го поколения путем неравномерного отбора выборок родителей пропорционально их относительной пригодности. Численность популяции оставалась постоянной на уровне N = 10 000. Здесь, начиная с одной пары отобранных индивидуумов, мы вычислили вероятности слияния в каждом поколении в прошлом численно (например, см. Уравнение 3 в ссылке 14), а не путем моделирования большого количества независимых локусов. Кроме того, для каждой моделируемой родословной с разверткой мы записали количество копий аллеля A , присутствующих в каждом поколении.

Благодарности

Мы благодарим Ноа Розенберга за полезные комментарии и обсуждения.

Сноски

• Авторы: J.W., L.K., and P.R.W. спланированное исследование; J.W., L.K. и P.R.W. проведенное исследование; J.W., L.K. и P.R.W. проанализированные данные; и Дж. и P.R.W. написал газету.

• Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

• Настоящий документ является результатом Коллоквиума Артура М. Саклера Национальной академии наук «В свете эволюции X: сравнительная филогеография», проходившего 8–9 января 2016 г. в Центре Арнольда и Мейбл Бекман при Национальной академии наук США. Национальные академии наук и инженерии в Ирвине, Калифорния.Полная программа и видеозаписи большинства презентаций доступны на веб-сайте NAS www.nasonline.org/ILE_X_Comparative_Phylogeography.

• Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

Обзор родословной урока в восьмом классе

После изучения представлений учащихся о родословных я раздаю анализ родословной из cK-12. Я прошу студентов прочитать информацию до части резюме и написать заметки Корнелла по информации.Я позволяю студентам работать с партнером по своему выбору, пока они читают и делают заметки, но требую, чтобы каждый студент делал свои собственные записи. Работа с партнером дает студентам возможность обсудить то, что они читают, и помочь друг другу разобраться в информации, если у них возникнут трудности. Я распечатываю третью и четвертую страницы для студентов, чтобы они могли делать отметки на полях и подчеркивать информацию, если захотят. Даже если студенты ставят отметки в статье, я прошу их писать заметки Корнелла, чтобы практиковаться в составлении заметок и обобщении информации.Пока студенты читают отрывок и работают над написанием заметок, я прохожу по комнате, чтобы спросить их о написанной ими информации; дважды проверить, что они не просто копируют информацию, а понимают, что пишут.

Когда большинство студентов закончили писать свои заметки, у меня есть волонтеры, которые выделяют ключевую информацию из текста на доске Smart, а мы проводим время, просматривая ключевые элементы нарисованной родословной. Затем я открываю онлайн-лист и прошу студентов ответить на вопросы о первой родословной.Начнем с обзора терминов гетерозиготный и гомозиготный . Я прошу студентов сказать мне, являются ли перечисленные генотипы гетерозиготными или гомозиготными. Отсюда мы просматриваем информацию о том, что альбинизм рецессивен, и я призываю добровольцев сообщить мне соответствующие фенотипы для перечисленных генотипов.

Затем мы переходим ко второму вопросу. Я начинаю с того, что задаю студентам общие вопросы о родословной. Например, я спрашиваю их, сколько мужчин представлено и сколько женщин представлено.Я спрашиваю их, сколько пораженных особей указано в родословной и сколько детей. Затем я призываю добровольцев прийти к доске и заполнить генотипы особей в родословной. Я следую этому протоколу и для четвертого вопроса, прося студентов определить различные элементы родословной и затем заполняя возможные генотипы. Во время этого процесса я подчеркиваю идею о том, что если кто-то демонстрирует доминантный фенотип, невозможно сказать, являются ли они гомозиготными доминантными или гетерозиготными, если / пока у них не будет потомства.

Развитие понимания того, как читать и использовать адреса родословных NGSS SP2 (Разработка и использование моделей), SP4 (Анализ и интерпретация данных) и Crosscutting Concept Patterns (использование диаграмм для определения шаблонов).

Переосмысление количественной генетики для селекции растений: что-то старое, что-то новое, что-то заимствованное, что-то СИНИЙ

Переосмысление количественной генетики для селекции растений требует пересмотра классических концепций и подходов в количественной генетике, сохранения того, что остается полезным, и отказа от того, что стало устаревшим , и рассматривает новые идеи.Можно задаться вопросом, нужно ли переосмысление, потому что альтернативный подход состоит в том, чтобы просто позволить языку количественной генетики развиваться как с использованием, так и с неправильным использованием до такой степени, что некоторые текущие практики могут иметь мало отношения к исходным концепциям. Мы, практикующие, по-прежнему сможем эффективно общаться друг с другом, потому что мы все единообразно следуем одним и тем же практикам. Однако предпосылка этой статьи Opinion заключается в том, что если мы хотим, чтобы наша наука была точной и строгой, мы должны быть точными в определении ключевых понятий и неукоснительно придерживаться их.Позиция здесь заключается в том, что лучше изобретать новые концепции, чтобы приспособить их к новым разработкам, чем навязывать новые разработки классическим концепциям, которые могут не соответствовать им.

Ниже описаны восемь основных идей, которые могут лежать в основе неоколичественной генетики селекции растений. Эти идеи организованы в соответствии со старой английской рифмой «что-то старое, что-то новое, что-то заимствованное, что-то синее».

Старое: множественные локусы плюс влияние окружающей среды

Как постулировал Фишер (1918), непрерывные вариации будут продолжать моделироваться как результат совместных эффектов множественных менделевских локусов.Не нужно делать никаких предположений относительно количества лежащих в основе QTL. Однако для большинства признаков ожидается большое количество QTL и ожидается, что их индивидуальные эффекты будут небольшими.

Основная модель количественной вариации останется P = G + E , где P — фенотипическое значение, G — генотипическое значение, а E — остаточное значение из-за негенетического эффекты. Более конкретно, фенотипическое значение генотипа i в среде j моделируется как

$$ {\ it {Y}} _ {{{ij}}} = \ mu + {\ it {g}} _ {{i}} + {\ it {e}} _ {{j}} + ({\ it {ge}}) _ {{{ij}}} + \ varepsilon _ {{{ij}}} $$

(1)

, где µ — среднее значение; г _i — эффект генотипа i ; e _j — влияние окружающей среды j ; ( ge ) _ij представляет собой эффект взаимодействия генотип × среда, связанный с генотипом i и средой j ; и ɛ _ij — ошибка внутри среды.Эта классическая линейная модель остается неизменной. Однако может быть несколько способов моделирования компонентов g _i , e _j и ( ge ) _ij . Например, ( ge ) _ij сам по себе может быть смоделирован как мультипликативный эффект, полученный как произведение оценки взаимодействия из-за генотипа i и оценки взаимодействия из-за окружающей среды j (Gollob 1968; Gauch 1988).Envirotyping можно использовать для моделирования компонента e _j , по крайней мере частично, как функцию переменных окружающей среды, таких как осадки и температура (Cooper et al. 2014).

Старый: определение кандидатов с наилучшей генотипической ценностью

Селекционеры всегда были заинтересованы в выявлении и отборе кандидатов с наилучшей генотипической ценностью, и эти усилия будут активизироваться по мере увеличения числа кандидатов в связи с расширением селекционных программ.Селекция растений всегда была предсказательной в том смысле, что в уравнении P = G + E компонент G предсказывается на основе наблюдаемого P . Прогнозы G от P , очевидно, станут более точными по мере приближения E к нулю. Методы, которые сделают фенотипирование более точным и точным, чтобы E приблизился к нулю, по-прежнему будут иметь значение.

Фенотипические данные, обычно генерируемые в программе разведения, и маркеры SNP оказались полезными для прогнозирования генотипических значений других кандидатов (см. Обзор Бернардо (2020)).Такие прогнозы обычно делаются с помощью GBLUP, в котором маркеры SNP используются для оценки родства между людьми (Lynch 1988; VanRaden 2008), или с помощью такого подхода, как гребневая регрессия — наилучшее линейное несмещенное прогнозирование (RR-BLUP), в котором эффекты каждого SNP-маркера рассчитываются по набору родственных особей (Meuwissen et al. 2001). Подходы GBLUP и RR-BLUP эквивалентны, когда количество QTL велико, нет основных QTL и QTL равномерно распределены по геному (Fernando 1998; Habier et al.2007). Учитывая, что GBLUP был разработан более четверти века назад (Bernardo 1994), а прогнозирование в масштабе всего генома с помощью RR-BLUP или байесовских моделей было предложено почти 20 лет назад (Meuwissen et al. 2001), мы должны рассматривать оба подхода для прогнозирования генотипической ценности как Старый.

Старый: продолжить поиск основных аллелей QTL

Основные аллели QTL, такие как Fhb1 для устойчивости к фузариозу ( F. graminearum ) фитофтороз пшеницы (Anderson et al. 2007) и Sub1 для устойчивости к затоплению риса ( Septiningsih et al.2009), будет по-прежнему полезен для развития сорта. Главный QTL имеет достаточно большой и последовательный эффект, чтобы быть значимым в программе разведения, что означает, что QTL может считаться основным в одной программе разведения, но не в другой (Bernardo 2014a). Основные QTL могут присутствовать для таких признаков, как морфология, фенология и устойчивость к биотическим и абиотическим стрессам, но, вероятно, отсутствуют для тщательно отобранного признака, такого как урожай в элитной зародышевой плазме.

Ожидаемое изменение среднего значения признака следует использовать в качестве критерия для оценки того, представляет ли ассоциация маркер-признак главный QTL.Значение R ² не следует использовать в качестве критерия, поскольку высокое значение R ² может соответствовать слишком малому прогнозируемому изменению. Например, исследования в Университете Миннесоты идентифицировали маркер с R ² = 27% для концентрации масла в кукурузе (Garcia 2008). Прогнозируется, что положительный аллель QTL увеличит концентрацию косточкового масла с 3,5 до 5,5%. Поскольку гибриды кукурузы с высоким содержанием масла и до 8,0% масла коммерчески доступны (Lambert et al.1998), влияние QTL считается слишком малым, чтобы его можно было рассматривать в качестве основного QTL при селекции кукурузы (Bernardo 2020).

Новое: нет необходимости в эталонной популяции в равновесии Харди – Вайнберга

Как упоминалось ранее, предположение Фишера (1918) о случайном спаривании популяции обычно нарушается при селекции растений. Пора открыто признать этот факт, а не делать вид, оценивая такие параметры, как V _A и h ² в неслучайной популяции (Sughroue and Hallauer 1997) или панели разнообразия, что предположение о случайном спаривании популяции выполнено.Предположение Фишера о случайном спаривании было делом необходимости в 1918 году. Напротив, сегодняшняя доступность маркеров SNP позволяет заводчикам отслеживать передачу хромосомных сегментов, и поэтому не нужно предполагать случайное спаривание. Более того, поскольку заводчики в основном заинтересованы в выявлении кандидатов с превосходными генотипическими ценностями, нет необходимости иметь эталонную популяцию, к которой можно было бы применить выводы, независимо от того, существует ли такая эталонная популяция в Харди – Вайнберге.

Для иллюстрации предположим, что рекомбинантные инбреды получены путем самоопыления от (Родитель 1 × Родитель 2) F ₂ и от ((Родитель 1 × Родитель 2) × Родитель 1) BC ₁ . Принимая во внимание, что можно предположить, что популяция F ₂ ведет себя как популяция случайного спаривания, поскольку ожидаемое соотношение генотипов 1: 2: 1 в сегрегационных локусах такое же, как и при случайном спаривании, такое же предположение нельзя сделать для BC. ₁ популяция, потому что ожидаемое соотношение генотипов составляет 1: 1 в сегрегационных локусах, при этом одна из гомозигот не восстанавливается.На данный момент заводчик просто заинтересован в выявлении лучших рекомбинантных инбредов, независимо от того, происходит ли инбред от F ₂ или BC ₁ . Заводчику не нужно делать выводы относительно среднего значения или V _A или h ² в F ₂ или BC ₁ , и поэтому спорно, что одна популяция находится в Харди. –Равновесие Вайнберга, а другое — нет.

Предыдущий пример также проливает свет на историческое расхождение между двумя школами мысли в области количественной генетики: школой Эдинбург / Алан Робертсон / Фалконер (1960), которая подчеркивала произвольные частоты аллелей в произвольно спаривающихся беспородных популяциях по сравнению с школой Бирмингема / Мазера ( 1949), которая сосредоточилась на скрещиваниях между гомозиготными линиями, для которых частоты аллелей, как ожидается, будут составлять ½ в сегрегационных локусах.В то время как Эдинбургская школа стала более распространенной в селекции растений и животных из-за ее упора на искусственный отбор с произвольной частотой аллелей, у Бирмингемской школы есть особенности, которые естественным образом поддаются селекции растений, как это практикуется сегодня. В то же время частоты аллелей 1/2 легко вписываются в рамки Эдинбурга, а частоты генотипа F ₂ — это те, которые ожидаются при случайном спаривании. Таким образом, школы Эдинбурга и Бирмингема применяют к популяциям F ₂ , встречающимся в селекции растений.

Отсутствие потребности в эталонной популяции также позволяет обойти вопрос о том, являются ли кандидаты случайными членами базовой популяции или фиксированным набором линий, клонов или гибридов, которые не являются случайными членами какой-либо популяции. Предположим, что кандидатами являются сорта пшеницы и докоммерческие линии с различным генетическим фоном. В этой ситуации компонент дисперсии для строк (если строки были случайными) заменяется на ∑ c _i ² / ( n — 1), где c _i равно фиксированный эффект для i -го кандидата и n — количество кандидатов.

Новое: нет необходимости определять различные типы генетических отклонений

Классическая количественная генетика, основанная Фишером (1918), сосредоточена на племенной ценности. Однако селекционная ценность имеет минимальную ценность для селекционеров по двум причинам. Во-первых, селекционеров гораздо больше интересует генотипическая ценность, чем селекционная ценность. Генотипическая ценность — это ценность самого кандидата, тогда как племенная ценность отражается средним значением потомства кандидата при вязке со случайными особями.Чтобы проиллюстрировать ключевое различие между селекцией животных и растений, племенная ценность молочного быка ( Bos taurus ) имеет первостепенное значение, потому что первоклассный бык ценится не за его собственный надой молока (который равен нулю), а за него. за превосходный удой его женского потомства. Напротив, генотипическая ценность линии пшеницы или клона маниоки имеет первостепенное значение, поскольку производители будут выращивать сам сорт пшеницы или маниоки, а не его потомство. Поэтому способность генетически воспроизводить растения, но не животных, играет ключевую роль в этом различии.Сказанное выше не означает, что селекционеры не заинтересованы в продуктивности потомства особи: напротив, выбор хороших родителей является ключом к успеху в селекции растений. Из всего вышесказанного следует, что люди, используемые в качестве будущих родителей, в первую очередь отбираются на основе их превосходной генотипической ценности как индивидов.

Во-вторых, племенная ценность определяется только тогда, когда самец выбирается случайным образом и, как указал Фалконер (1985): « Показано, что концепция племенной ценности не имеет полезного значения, если вязка не случайна .«Предположение о случайном спаривании, как обсуждалось ранее, обычно нарушается при селекции растений.

Если мы согласимся с тем, что классическая концепция селекционной ценности не имеет смысла для селекционеров, то и V _A не будет иметь смысла, потому что V _A — это разница между селекционными ценностями. V _D и эпистатическая дисперсия ( V _I ) также не будут иметь смысла, потому что эти отклонения получены из той же структуры, что и V _A .Следовательно, количественная генетика, заново изобретенная для селекции растений, откажется от концепций V _A , V _D и V _I . С другой стороны, студентам-селекционерам все равно нужно будет узнать о V _A , V _D и V _I , чтобы они могли понимать классическую литературу и общаться с количественными генетиками, которые работают с видами, не относящимися к растениям, для которых эти концепции остаются важными.

Что тогда следует использовать вместо V _A , V _D и V _I ? Логическая альтернатива — просто вычислить компонент дисперсии из-за кандидатов. Другими словами, селекционеры могут вычислить V _F2 среди растений F ₂ ; V _F3 среди F ₃ строк; V _RI среди рекомбинантных инбредов; V _Клоны среди клонов; V _HS среди полусибских семей; V _FS среди полноправных семейств; и V _SX среди одиночных крестовин.Одиночные скрещивания обычно производятся между родителями из двух гетеротических групп, которые дополняют друг друга, и V _SX может быть разделен на V _GCA1 для общей объединяющей способности (GCA) родителей из первой гетеротической группы, V _GCA2 для GCA родителей из второй гетеротической группы и V _SCA для эффектов специфической комбинированной способности. Важно не использовать символ V _G для любого из этих компонентов отклонения, потому что V _G традиционно определяется как сумма V _A + V _D + V _I .Таким образом, отказ от обозначения V _G уменьшит путаницу.

Расчет компонентов дисперсии, таких как V _F2 или V _Клоны или V _{Преимущество SX} состоит в том, что они являются прямым выражением вариации из-за генетических эффектов среди кандидатов, проходящих отбор. Как упоминалось ранее, например, компонент дисперсии для рекомбинантных инбредов равен V _RI = 2 V _A .Таким образом, V _RI определяет количество генетических вариаций, выраженных среди кандидатов, тогда как V _A сам по себе этого не делает. Предположение Фишера (1918) о равновесии взаимосвязей не является необходимым для определения и оценки компонентов дисперсии кандидатов.

Планы спаривания, такие как факториальный, вложенный и диаллельный планы, были разработаны для оценки V _A и V _D (Cockerham 1963).Это предложение делает такие сопрягающие конструкции устаревшими. Компоненты дисперсии, обусловленные кандидатами, перечисленными выше, вместо этого могут быть оценены ограниченными методами максимального правдоподобия (Демпстер и др., 1977; Харвилл, 1977) в рамках анализа смешанной модели, который описан в конце этой статьи.

Заимствовано: акцент на надежности и наименьшей значимой разнице

Отказ от концепций V _A , V _D и V _I также означает отказ от концепции из ч ² .Это не должно иметь большого практического значения, потому что, как упоминалось ранее, h ² измеряет долю передаваемых генетических эффектов, тогда как заводчиков больше интересуют характеристики самих кандидатов, а не характеристики их потомства. С другой стороны, селекционеров по-прежнему будет интересовать влияние природы, а не воспитания на количественные признаки. Наследование в широком смысле, которое определяется как H = ( V _A + V _D + V _I ) / V P _{909 , традиционно предусмотрела такую ​​меру.Обозначение H как формы «наследуемости» является оксюмороническим, потому что доминирующие и неаддитивные типы эпистатических эффектов, зафиксированные в H , не передаются от родителя к его потомству.}

Концепции h ² и H были фактически признаны путаными в растениях еще в 1960-х годах (Hanson 1963). Определение h ² для животных является простым, поскольку отдельное животное является одновременно единицей отбора и основой для определения h ² .В отличие от этого индивидуальное растение является единицей отбора при массовом отборе, но не в других процедурах селекции, которые использовались для растений. Предположим, что отбор проводится среди полусибских семей, полученных из случайно спариваемой популяции райграса многолетнего. Полное количество V _A экспрессируется среди отдельных растений в популяции случайного спаривания. Но когда h ² оценивается путем перестановки уравнения селекционера как h ² = R / S , числитель результирующего h ² имеет ¼ V _A вместо (1) V _A , потому что только четверть от V _A выражается среди полусибских семейств.Хэнсон (1963) пришел к выводу, что определение наследственности у растений « теряется в лабиринте беспорядка », и он поднял необходимость (но неохотно) рассмотреть альтернативу h ² и H .

Концепция «надежности» может быть заимствована в качестве альтернативной меры влияния природы по сравнению с воспитанием на фенотипические измерения (Бернардо, 2020). Надежность определяется как согласованность теста или измерения, а надежность широко используется для оценки качества тестов в образовательных, поведенческих и промышленных условиях (Cronbach 1951).Например, вступительный тест в университет считается надежным, если один и тот же студент набирает одинаковые баллы при сдаче разных выпусков или версий теста (при условии, что способности студента остаются одинаковыми при повторных сдачах). Существует несколько способов измерения надежности, один из которых — V _{Субъекты} / ( V _{Субъекты} + V _e ), где V _{Субъекты} — компонент дисперсии из-за субъектов, а V _e — дисперсия ошибки.В селекции растений надежность может быть определена как компонент дисперсии из-за кандидатов, разделенных на V _P .

Надежность, которую мы обозначаем i ² , тогда строго привязана к используемой единице выбора. Если отбор осуществляется среди рекомбинантных инбредов, надежность составляет i ² _RI = V _RI / V _{P (RI)} , где V _{P (RI)} — фенотипическая дисперсия. среди рекомбинантных инбредов.Если отбор производится среди клонов, надежность составляет i ² _Клоны = V _Клоны / V _{P (Клоны)} . V _P следует рассчитывать на основе начального среднего. Предположим, что клоны маниоки оцениваются в средах – с – репликациями в каждой среде. V _{P (Клоны)} рассчитывается как V _Клоны + (1/ e ) ( V _{Клоны × Среда} ) + (1/ re ) V _ɛ , где V _ɛ — дисперсия ошибок внутри среды.

Повторяемость использовалась как мера согласованности повторных измерений (Falconer 1960). Хотя надежность аналогична повторяемости, они отличаются друг от друга, поскольку повторяемость может относиться к нескольким измерениям на одних и тех же особях в пространстве (например, измерения на нескольких фруктах с одного дерева) или во времени (например, несколько урожаев с одних и тех же растений), тогда как надежность относится к нескольким измерениям (например, в разных средах), которые не зависят друг от друга (Bernardo 2020).У растений повторяемость обычно используется для измерения согласованности нескольких урожаев многолетних кормовых видов (Casler et al. 2008; Braz et al. 2015). Повторяемость также была предложена для обозначения оценок наследуемости, когда «оценивается неслучайная выборка генотипов» (Fehr 1987). Такое предложение приводит к путанице, поскольку оно добавляет второе значение, отличное от первоначальной концепции повторяемости, описанной Фальконером (1960). Таким образом, концепция надежности заполняет давнюю пустоту, которую не заполнили ни наследственность, ни повторяемость (Falconer 1960).

Хотя высокое значение i ² указывает на согласованные измерения, информация о том, что составляет статистически значимое различие, также будет полезна для целей выбора. Например, селекционеры могут знать, что h ² составляет около 0,40 для устойчивости к фузариозу, но они могут быть удивлены, обнаружив, что этот уровень h ² может соответствовать линии с 0% заражения в один тест и 7% в другом тесте.В качестве стандартной практики было бы полезно сообщать оценки как i ² , так и наименее значимого различия, например, « среди рекомбинантных инбредов, оценки надежности и наименее значимого различия (в скобках; P = 0,10). ) составляли 0,50 (0,72 мг / га ^–1 ) для урожайности , 0,70 (0,85%) для процентного содержания белка и 0,40 (8,5%) для заболеваемости фузариозом ». Расслабленные уровни значимости ( P = 0.10 или 0,20), учитывая относительное влияние ошибки типа I по сравнению с ошибкой типа II при оценке сорта (Carmer 1976).

Заимствовано: имитационный подход к разработке программы селекции

Селекция растений основных видов похожа на производственный процесс, в котором сырье (зародышевая плазма) вводится в производственную систему (разработка линии, гибрида или клона) для получения продуктов (культурных сортов). ), которые продаются и распространяются после тщательного тестирования и контроля качества (испытания в различных средах) (Bernardo 2020).Отдельные компоненты программы разведения можно разработать довольно легко. Например, родители, скрещенные для формирования новых племенных популяций, могут быть отобраны в соответствии с превосходными характеристиками по множеству признаков и разнообразием SNP между родителями. Оценки V _{Клоны × Среды} и V _ɛ могут использоваться для определения количества сред и репликаций в каждой среде, необходимых для обнаружения статистически значимого различия количественного признака.Индексы отбора могут быть построены таким образом, чтобы включать информацию об экономическом весе различных характеристик. Однако эти разрозненные подходы не рассматривают всю программу селекции растений как систему взаимозависимых процессов. Селекционеры растений выиграют от наличия инструментов для разработки программы селекции растений в целом.

Такие инструменты необходимо будет позаимствовать из других областей. Операционные исследования включают использование расширенной аналитики для принятия лучших решений и могут использоваться для разработки процессов размножения, таких как интрогрессия признаков (Cameron et al.2017). Компьютерное моделирование давно пропагандируется в производственных системах (Carrie 1988). Вместо расчета R для отдельных скрещиваний с помощью уравнения селекционера, генетические выгоды для селекционной программы в целом можно смоделировать с учетом затрат и времени. Пакеты моделирования, такие как QU-GENE (Podlich and Cooper 1998), AlphaSim (Faux et al. 2016) и DeltaGen (Jahufer and Luo 2018), были разработаны для моделирования количественной изменчивости и отбора, и такое программное обеспечение использовалось для сравнения разведения. схемы (Wang et al.2003; Джахуфер и Ло 2018). В будущем инструменты моделирования должны иметь возможность включать существующую зародышевую плазму, данные молекулярных маркеров и фенотипические данные в качестве входных переменных. Это означает, что, например, в программе селекции пшеницы генетические объекты в процессе моделирования не будут родовыми индивидуумами, а вместо этого будут отражать родословные реальных линий пшеницы, используемых в программе, вместе с их связанными SNP и данными о производительности для множественные черты характера.

Включение инструментов моделирования в селекцию растений потребует изменений в типовой учебной программе по селекции растений, а также расширения сотрудничестваf с экспертами в области исследования операций, обработки данных и моделирования производственных систем.Коммерческие племенные организации будут склонны нанимать выпускников, обладающих опытом в этих областях.

BLUE: анализ смешанной модели

Анализ смешанной модели, который включает наилучшую линейную несмещенную оценку (BLUE) фиксированных эффектов и BLUP случайных эффектов (Henderson 1975, 1985), оказался эффективной основой для анализа фенотипических и Данные SNP обычно генерируются в программе разведения. Селекционеры пропашных культур проводят сбалансированные эксперименты, оценивая один и тот же набор кандидатов в каждом из нескольких мест в течение одного или нескольких лет.Однако совокупность фенотипических данных по кандидатам, местоположениям и годам сильно несбалансирована. Анализ смешанной модели дает два ключевых преимущества: он обрабатывает несбалансированные данные и может включать информацию от родственников через одну или несколько ковариационных матриц случайных генетических эффектов.

Линейная модель, лежащая в основе смешанного анализа, может быть уравнением. 1 или его продолжение. Например, линейная модель может быть расширена для включения фиксированных генетических эффектов, связанных с основным QTL (Bernardo 2014b), субпопуляциями (Yu et al.2006), трансгены или различные типы цитоплазмы, или фиксированные воздействия окружающей среды, такие как уровень азотных удобрений или предыдущий урожай, выращенный на поле. Случайные генетические эффекты могут соответствовать линиям, клонам или гибридам, как в GBLUP, или маркерам SNP, как в RR-BLUP. Связывание между маркерами отражается в матрице коэффициентов в RR – BLUP, тем самым избегая необходимости предполагать равновесие сцепления.

Подход BLUP был впервые использован в животноводстве в 1970 г. для оценки около 1200 быков молочной породы голштинской породы в программе искусственного осеменения (Freeman 1991).Использование BLUP у растений началось постепенно, сначала с сокращения оценок объединяющей способности до среднего (Melchinger et al. 1987), а затем с использованием информации от родственников для прогнозирования результатов одиночного скрещивания (Bernardo 1994). Обнадеживает то, что с 2000-х годов анализ смешанных моделей стал привычным для студентов-селекционеров и стал обычным делом в программах селекции растений.

Использование анализа смешанных моделей снижает роль генетики и увеличивает роль статистики в количественной генетике.Эта тенденция уже наблюдалась в селекции животных более 30 лет назад статистическим генетиком Оскаром Кемпторном, который дал следующую характеристику теории селекции животных (Кемпторн, 1988):

«С идеей, что гены индивидуума являются случайными из популяции генов с независимостью между локусами, и идеей, что влияние окружающей среды можно рассматривать как реализацию независимых гауссовских случайных величин, мы видим, что мы сократили всю теорию к тому, что мы в статистике называем теорией смешанных линейных моделей.В результате то, что называется теорией селекции животных, сводится к теории смешанной линейной модели с фиксированными эффектами и независимыми гауссовскими случайными эффектами.

Итак, генетика исчезла из представления, за исключением того, что используются коэффициенты родства или родства, или «de parenté» (Malécot 1948) или отцовства (Kempthorne 1957) ».

Последний абзац должен быть изменен сегодня, потому что анализ смешанной модели теперь использует данные маркеров SNP в GBLUP, а не основанные на родословных коэффициенты коанцестрии через традиционный BLUP.Коэффициент усадки ( λ ), используемый в GBLUP, который эквивалентен (1 — h ² ) / h ² в BLUP, можно оценить с помощью поиска по сетке с последующей перекрестной проверкой для поиска значение λ , которое максимизирует предсказательную способность модели (de Vlaming and Groenen 2015). Таким образом, оценка h ² не требуется, и в этом контексте идентификация кандидатов с лучшими генотипическими значениями становится чисто статистической проблемой.В целом, переосмысление количественной генетики, описанное в статье Opinion , включает в себя вычислительные и эмпирические подходы, а не основанные на классической теории и предположениях. Эта тенденция, несомненно, будет продолжаться по мере того, как увеличивается количество фенотипических и SNP-данных, а также становятся доступными дополнительные типы данных (например, климатические или культурные методы управления) для принятия обоснованных решений по селекции.

Как древние культуры объясняли кометы и метеоры

Кометы и метеоры очаровали человечество с тех пор, как они были впервые замечены в ночном небе.Но без науки и исследования космоса, которые помогли бы понять, что такое эти глыбы скал и льда, древние культуры часто обращались к мифам и легендам, чтобы объяснить их.

Греки и римляне считали, что появление комет, метеоров и метеорных дождей было зловещим. Они были признаками того, что что-то хорошее или плохое произошло или вот-вот должно произойти. Прибытие кометы могло предвещать рождение великой фигуры, и некоторые люди даже утверждали, что звезда в небе, за которой персидские волхвы последовали в Вифлеем, чтобы увидеть новорожденного Иисуса, на самом деле была кометой.

Весной 44 г. до н.э. появившаяся комета была интерпретирована как знак обожествления Юлия Цезаря после его убийства. Приемный сын Цезаря Октавиан (вскоре ставший императором Августом) сделал большую часть кометы, которая горела в небе во время похорон Цезаря. Это знаменательное событие часто упоминалось в древних источниках. В своей эпической поэме «Энеида» Вергилий описывает, как «звезда появилась днем, и Август убедил людей поверить в то, что это был Цезарь».

Комета Цезаря, изображенная на денарии. Викимедиа / Классическая нумизматическая группа, Inc., CC BY-SA

Август прославлял комету и обожествление своего отца на монетах (он действительно помогал быть сыном бога, когда пытался править Римской империей), и многие примеры сохранились до наших дней.

Метеоритные дожди

Римский историк Кассий Дион упомянул о «кометных звездах», произошедших в августе 30 г. до н.э. Они упоминаются как среди знамений, засвидетельствованных после смерти египетской царицы Клеопатры.Эксперты не совсем уверены, что это означает, когда Дио использует термин «звезды-кометы» во множественном числе, но некоторые связывают это зарегистрированное событие с ежегодным метеорным потоком Персеид.

Хотя он сохранил древнегреческое название, теперь мы знаем, что метеорный поток Персеиды, приходящий каждый август, на самом деле является орбитой Земли, проходящей через обломки кометы Свифта-Таттла.

Персей убегает после того, как отрубил Медузе голову на этом изображении кувшина с водой. Британский музей, CC BY-NC-SA

Метеоритный дождь назван в честь Персейдов (Περσείδαι), сыновей древнегреческого героя Персея.Персей был легендарной фигурой с прекрасной семейной родословной — он был мифическим сыном Зевса и аргосской принцессы Данаи (она золотого дождя). Персей заработал себе звезду после ряда эпических приключений по Средиземному морю и Ближнему Востоку, включая часто иллюстрированное убийство сестры Горгоны, Медузы.

Еще одним знаменитым деянием Персея было спасение принцессы Андромеды. Брошенная родителями, чтобы успокоить морского чудовища, принцесса была найдена Персеем на скале у океана.Он женился на ней, и у них родилось семь сыновей и две дочери. Наблюдатели за небом полагали, что созвездие Персея, расположенное рядом с Андромедой в ночном небе, было источником падающих звезд, которые они могли видеть каждое лето, поэтому название Персеида прижилось.

Настенная роспись из Помпеи, изображающая Персея, спасающего Андромеду. Викимедиа, CC BY-SA

Слезы и прочие традиции

В христианской традиции метеорный поток Персеиды уже давно связывают с мученической смертью Святого Лаврентия.Лаврентий был диаконом ранней церкви в Риме, замученный в 258 году нашей эры во время гонений императора Валериана. Мученичество якобы произошло 10 августа, когда метеоритный дождь был в разгаре, и поэтому падающие звезды приравниваются к слезам святого.

Подробные записи астрономических событий и наблюдений за небом можно найти и в исторических текстах с Дальнего Востока. Было обнаружено, что древние и средневековые записи из Китая, Кореи и Японии содержат подробные отчеты о метеорных потоках.Иногда эти разные источники можно сопоставить, что позволило астрономам отследить, например, влияние кометы Галлея на древние общества как на востоке, так и на западе. Эти источники также использовались, чтобы найти первое зарегистрированное наблюдение метеорного потока Персеиды как особого события в записях ханьского Китая за 36 год нашей эры.

Хотя мифы и легенды могут наводить на мысль, что древние цивилизации имели мало научного представления о том, что такое метеоры, кометы и астероиды, это далеко от истины.Первые астрономы Ближнего Востока, те, кто создал вавилонский и египетский календари и астрономические данные, были — безусловно — самыми продвинутыми в древности. А недавнее исследование древних клинописных текстов доказало, что способность вавилонян отслеживать кометы, движения планет и небесные явления еще в первом тысячелетии до нашей эры предполагала гораздо более сложную геометрию, чем считалось ранее.

Извечная проблема «фейковых новостей» | История

На полях своего экземпляра трактата Кондорсе Очерки исторического взгляда на развитие человеческого разума президент Джон Адамс сделал вырезку.

В разделе, где французский философ предсказал, что свободная пресса продвинет знания и создаст более информированную публику, Адамс усмехнулся. «За последние десять лет пресса распространила больше новых ошибок, чем за сто лет до 1798 года», — писал он тогда.

Зарядка выглядит потрясающе современной. Если бы он написал это мнение в 2018 году, а не на рубеже XIX века, легко представить, что он, возможно, написал бы это в Твиттере всего из 112 символов.

В то время как китайские монахи блочно печатали Алмазную сутру еще в 868 году нашей эры, а немецкий печатник Йоханнес Гутенберг разработал метод подвижного металлического шрифта в середине 1400-х годов, родилась свободная пресса, которую мы знаем сегодня, до эпохи Просвещения. .

Текст

Кондорсе 1795 года расширил веру в то, что пресса, свободная от цензуры, будет распространять открытые дискуссии об идеях, побеждая рациональность и истину. Маргинальный ответ Адамса напоминает нам, что, когда что-то вроде истины становится предметом споров, открывается дверь для недобросовестных деятелей (по его мнению, партизанской прессы), чтобы распространять ложь — то, что читатель сегодня может назвать «фальшивыми новостями».”

Историк Кэтлин Картер обратила внимание на личную записку Адамса на ежегодном собрании Американской исторической ассоциации во время дискуссии, посвященной ранней Америке и фальшивым новостям.

«Многие вещи, о которых мы говорим сегодня, мы говорим как беспрецедентные», — говорит Картер. «Важно оглянуться назад и увидеть, как одни и те же проблемы и проблемы поднимались на многих этапах истории».

Еще в 1640-х годах партизанские тона в афишах и брошюрах, опубликованных в Англии и колониальной Америке, «устанавливали прецеденты для того, что станет обычной практикой в ​​[] 18 веке», — пишет историк Дэвид А.Коупленд в Идея свободной прессы: Просвещение и его непокорное наследие .

Фейковые новости, как оказалось, не недавнее явление. Но то, о чем мы говорим, когда говорим о фейковых новостях, требует некоторого пояснения. В статье 2017 года, опубликованной в журнале Digital Journalism , исследователи из Сингапурского технологического университета Наньян дали шесть различных определений фейковых новостей после изучения 34 академических статей, в которых этот термин изучается в период с 2003 по 2017 год в контексте Соединенных Штатов, а также а также Австралия, Китай и Италия.

Примеры большинства из них вы, вероятно, видели в своих лентах в социальных сетях. Есть новостная сатира, которая относится к тому, как в программах вроде The Daily Show юмор используется для контекстуализации и насмешки над реальными событиями. Есть новостная пародия, такая как The Onion, , которая отличается от сатиры тем, что платформы создают выдуманные истории для комедийных целей. Пропаганда, созданная государством для воздействия на общественное мнение, — еще одна форма фейковых новостей. То же самое можно сказать и о манипуляциях с реальными фотографиями или видео для создания ложного повествования (например, анимационная гифка выжившей после стрельбы в Паркленде Эммы Гонсалес, рвущей Конституцию, тогда как на самом деле она рвала плакат с мишенями для оружия).

Контент, созданный командами по рекламе или связям с общественностью, который выглядит так, как если бы он был создан новостными агентствами, также подпадает под эту категорию. Наконец, есть фабрикация новостей, определение фейковых новостей, которое широко использовалось во время президентских выборов в США в 2016 году со ссылкой на материалы без каких-либо фактических оснований, которые пытались выдать за законные новости. (Одним из наиболее ярких примеров было то, что Папа поддержал Дональда Трампа.)

«Сложность в различении сфабрикованных фейковых новостей возникает, когда партизанские организации публикуют эти истории, обеспечивая некоторую видимость объективности и сбалансированного освещения», — отмечают исследователи.

Но «фейковые новости», возможно, развиваются быстрее, чем академические круги могут поспевать за ними. Как сетовал Каллум Борчерс из Washington Post в феврале прошлого года, последнее определение «фейковых новостей» — это определение, которое было перехвачено и изменено политиками, в первую очередь президентом Дональдом Трампом, чтобы отвергнуть добросовестные репортажи, с которыми они не согласны. Как отмечает Борчерс, яблоком раздора в этих историях часто являются не факты, а фрейм. «[Эти политики] пытались переопределить [фейковые новости] как, по сути, любые репортажи, которые им не нравятся», — написал Борхерс в своей статье.

Хотя социальные сети кардинально изменили охват и влияние фейковых новостей в целом, историки, такие как Картер, хотят напомнить американцам, что опасения по поводу правды и роли прессы проявляются с первых дней ее распространения.

Более ранние отголоски разочарования Джона Адамса можно найти в жалобах таких деятелей, как Томас Хатчинсон, британский политик-лоялист в море американских революционеров, который кричал, что свобода прессы была истолкована как свобода «печатать все, что угодно. является клеветническим и клеветническим.”

Bête noire Хатчинсона был лидер Sons of Liberty Сэмюэл Адамс, чья «журналистика», как известно, не интересовалась фактами. «Возможно, это была лучшая беллетристика, написанная на английском языке за весь период между Лоуренсом Стерном и Чарльзом Диккенсом», — пишет историк СМИ Эрик Бернс в своей книге « Infamous Scribblers : Отцы-основатели и бурное начало американской журналистики». (Бернс позаимствовал название из термина, который Джордж Вашингтон использовал для обозначения деятелей СМИ того времени.В письме к Александру Гамильтону 1796 года Вашингтон приводит в качестве причины для ухода с государственной должности «нежелание больше подвергаться полировке в публичных печатных изданиях печально известных каракулей».)

Хатчинсон, со своей стороны, причитал, что в статье Сэмюэля Адамса в Boston Gazette содержится особая клевета на его имя. Он считал, что «семь восьмерок народа» в Новой Англии «не читают никого, кроме этой печально известной газеты, и поэтому никогда не обманываются». Среди других эпитетов, Gazette назвал Хатчинсона « гладким и тонким тираном », как отмечает историк Бернард Бейлин в книге « Испытание Томаса Хатчинсона », целью которого было привести колонистов « мягко, в рабство.”

В 1765 году поджигатели сожгли дом Хатчинсона дотла по Закону о гербовых марках, хотя сторонники этого закона даже не поддерживали ненавистный налог. «Это были старики, молодые люди и мальчики, едва достигшие возраста, чтобы читать, все они были одержимы девяностоправной прозой Сэма Адамса», — пишет Бернс о тех, кто стоит за огнем, и эта сцена разделяет жуткие параллели со съемкой фильма 2016 года. Пиццерия в Вашингтоне, округ Колумбия, спровоцирована коварными фейковыми новостями.

Для колонистов, стремившихся к независимости в эпоху Просвещения, фальшивые новости вызывали особую тревогу.Достижение успеха и установление легитимности зависит от общественного мнения, которое, в свою очередь, полагается на распространение информации через газеты. (В то время, конечно, общественное мнение в основном относилось к скоплению взглядов белых землевладельцев-мужчин.)

Джеймс Мэдисон, архитектор Конституции, возможно, лучше всех понимал силу общественного мнения. В 1791 году, в том же году, когда был ратифицирован его Билль о правах, Мэдисон писал, что общественное мнение «устанавливает границы для каждого правительства и является истинным сувереном каждого свободного правительства.”

Из-за этого историк Коллин А. Шихан, автор книги Джеймс Мэдисон и Дух республиканского самоуправления , говорит, что для Мэдисона «распространение газет по всей стране было критически важным элементом того, как он представлял себе свободное правительство, работающее в стране». Соединенные штаты»

И эти газеты всегда были партизанскими. «Именно так работала практическая реальность», — говорит Шихан.

Возьмите National Gazette .Мэдисон и Томас Джефферсон настаивали на том, чтобы Филип Френо, одноклассник времен Мэдисона в Принстоне, основал газету в 1791 году, чтобы дать растущим республиканцам-демократам альтернативу официальной газете федералистов the Gazette of the United-States .

Как объясняет Шихан, National Gazette стала «рукой» для вновь сформированной партии, первой оппозиционной партии в США, которая формально возникла весной 1792 года.

Появление оппозиционных политических партий ознаменовало единственный срок пребывания Адамса у власти с 1797 по 1801 год. И хотя Адамс тоже считал свободную прессу важным средством распространения демократии, это не помешало ему разочароваться в том, как он в ней изображен.

Нападения на него были жестокими и личными. Газета Philadelphia Aurora ( также известна как Aurora General Adviser ), которая впоследствии стала самой влиятельной республиканско-демократической газетой в 1790-х годах, называла президента «старым, сварливым, лысым слепым, искалеченным, беззубым Адамсом. .”

(Для справки, Адамс тоже играл определенную роль в партизанской прессе. Исследователь массовых коммуникаций Тимоти Э. Кук написал в своей книге Управление с помощью новостей: СМИ как политический институт , что еще в 1769 году: Адамс записал в дневнике запись о том, как присоединиться к Сэмюэлю Адамсу и другим, «готовясь к выходу в газету на следующий день, — любопытное занятие, готовить абзацы, статьи, происшествия и т. Д., Работать с политической машиной!»

1798 год, когда Адамс, вероятно, изучал работы французского философа, был особенно тяжелым для его администрации, которая шаталась из-за дела XYZ, которое положило начало необъявленной квазивойне между Соединенными Штатами.С. и Франция. Демократически-республиканская пресса ругала Адамса и его Конгресс, в котором доминируют федералисты, за принятие Закона об иностранцах и подстрекательстве тем летом. Четыре откровенно партизанских акта, ограничивавшие выступления с критикой федералистского правительства и ограничивающие права иностранных жителей в стране (которые, кстати, с большей вероятностью голосовали за демократов-республиканцев), открывают окно того, как то, что сегодня называют «фальшивыми новостями». Две политические партии по-разному смотрели на это.

«В то время существовало глубокое чувство опасности и опасности», — говорит Терри Гальперин, автор книги «Акты об инопланетянах и подстрекательстве» 1798 г. .Федералисты, в том числе Адамс, были обеспокоены тем, что радикальные иммигранты из Франции, Ирландии, а также Англии и Шотландии, работающие в полиграфическом бизнесе, посеют семена разногласий, которые нарушат стабильность союза.

«[Французы] не просто нападали и вторгались в страны, они также пытались начать крах изнутри, подружившись и обманывая других, которые хотели отделить людей от их правительства», — говорит Гальперин. «Вот откуда исходит опасность газет.”

Влиятельная газета федералистов Porcupine’s Gazette , редактируемая Уильямом Коббеттом, призвала правительство «возродить» прессу. «Если с оппозиционными газетами не разобраться немедленно, — писал Коббетт, — согласно историку Джеймсу Мортону Смиту, — группа злобных редакторов-республиканцев,« несомненно оплачиваемых Францией », продолжит распространять свой разъедающий яд по всему Союзу».

Федералисты хотели предотвратить нападения, которые, по их мнению, дестабилизировали неопределенное положение молодой республики, при этом защищая основное право Первой поправки на свободную прессу; именно поэтому они предоставили присяжным право решать, является ли печатный материал правдивым или подстрекательским и подстрекательским в Законе о подстрекательстве к мятежу.

Гальперин добавляет, что Адамс, вероятно, считал, что яростная критика в его адрес несправедлива, и его личная заметка в трактате Кондорсе отражает это. Но пресса демократических республиканцев, которую теперь можно было отправить в тюрьму за выражение своего несогласия, указала (часто красочно), что провести различие между политическими взглядами и фактами невозможно. Для них критика Адамса была полностью обоснованной, а вторжения его партии в Конституцию опасны сами по себе.

Конгрессмену штата Вермонт Мэтью Лайону было предъявлено обвинение в соответствии с Законом о подстрекательстве. По словам Гальперина, во время суда он утверждал, что Закон о подстрекательстве к подстрекательству был «неконституционным и недействительным»; что якобы крамольное письмо, которое он написал против Джона Адамса в Spooner’s Vermont Journal , было написано до того, как закон был принят. Он также указал, что в своем письме он «не имел злого умысла» и что его содержание было правдивым. Вызвав своего свидетеля, председательствующего судью Уильяма Патерсона, к трибуне, он спросил его, «обедал ли он когда-нибудь с президентом и наблюдал за его нелепой пышностью и парадом?» Патерсон отрицал это, но предпочел не отвечать, когда Лион подтолкнул его сравнить пышность, окружавшую Адамс, с помпой в районе, где проходил суд.

Присяжные встали на сторону Лиона, который был приговорен к четырем месяцам тюремного заключения и штрафу. За решеткой он продолжал открыто говорить о несправедливости Закона о подстрекательстве и стал первым конгрессменом, который баллотировался и выиграл переизбрание в тюрьме.

«Правда как защита, которая может показаться хорошей, — говорит Гальперин, — но никто никогда не сможет этого сделать, потому что на самом деле то, что вы делаете, — это преследование мнения».

Будь то измышления о «фейковых новостях», подобные тем, что обнародованы Сынами свободы, или «фейковые новости», которые на самом деле сводятся к разногласиям, компромиссы в пользу наличия свободной независимой прессы были частью американской политики с самого начала. .

«Я думаю, что Мэдисон, вероятно, был лучшим в этом вопросе, когда он в основном сказал, что нужно терпеть мятеж, чтобы иметь свободное общение. Все не искоренить, — говорит Гальперин.

Анонимно написав в National Gazette в 1791 году, Мэдисон обращается к власти литераторов, которых он классифицировал как людей, которые пишут в газетах и ​​влияют на общественное мнение. Там, говорит Шихан, он подчеркивает важность свободной прессы, хотя она может быть партизанской, и пишет:

«Они — культиваторы человеческого разума, производители полезных знаний, агенты торговли идеями, цензоры общественных нравов, учителя искусства жизни и средств счастья.”

.