Global platform for education exchange
261. Первым русским царём был
262. Кто стоял во главе русских войск, одержавших победу на льду Чудского озера?
263. По Конституции СССР 1936 г. высшим органом государственной власти являлся
264. Прочтите отрывок из воспоминаний современника и укажите название общественного движения, о взглядах представителя которого идёт речь.
«Во взглядах… высказанных , было что-то для меня совершенно новое; никакой не было боязни перед развивающимся капитализмом, перед обезземелением мужика, подчеркивалась исключительно революционная и творческая роль пролетариата. Ещё больше меня в этом отношении заинтересовали цитаты из Плеханова, которые приводил докладчик…»
265. Согласно Табели о рангах (1722 г.) продвижение по службе зависело от
Какое из перечисленных событий произошло позже других?267. Прочтите отрывок из указа и определите, кто издал этот указ.
«Объявляем во всенародное известие. Желая разными способами благополучие и силу государства умножать и всегда к этому желание и попечение имея…
…Между прочим всемилостивейше усмотрели, какие от сборщиков внутри государства таможенных пошлин происходят отягощения для платящих оные… …Из нашей императорской милости к народу и любви к отечеству, верноподданных наших всемилостивейше жалуем и освобождаем от платежа внутри государства таможенных и мелочных сборов…»
268. Укажите название договора, подписанного по итогам Ливонской войны.
269. Прочтите отрывок из письма К. П. Победоносцева Александру III и укажите событие, о котором идёт речь.
270. Что было характерно для внешней политики СССР при Н. С. Хрущёве?
Табель о рангах (кратко)
Табель о рангах (петровский Табель о рангах) — документ, регулирующий порядок несения государственной и военной службы в Российской империи.
Табель о рангах Петра 1-го был утвержден 24 января 1722 г. самим императором и просуществовал до ноября 1917 г., а на некоторых территориях и вплоть до 1922 г. За время своего существования документ постоянно пополнялся и корректировался в соответствии с реалиями времени.
Основная идея Табеля о рангах состояла в том, чтобы создать документ, который бы содержал в себе единую упорядоченную систему чинов, существующих в государстве. Чины были классифицированы, описаны и систематизированы в соответствии с рангами (по старшинству).
История создания Табеля о рангах Российской империи
Идея создания подобного документа принадлежала самому Петру Великому, который принимал личное участие в его составлении. В качестве основы были взяты аналогичные документы ведущих мировых держав (Франции, Швеции, Пруссии и Дании). На их основе комиссией был создан черновик, который отправился на подписание к императору. Петр лично отредактировал черновик и приказал передать его на рассмотрение Сената, Военной и Адмиралтейской коллегий. В документ были внесены определенные правки, но при итоговом рассмотрении Петр 1-й их не принял.
Содержание Табеля о рангах царской России
Табель о рангах представляет собой подробное описание всех существующих чинов. В начале представлена таблица, в которой все чины описаны и поделены в соответствии с классами и рангами. После таблиц идет описание заработных плат, порядка присвоения чина и его наследования, а также многое другое, вплоть до правильного обращения к чиновнику того или иного ранга.
Все чины делились на три типа: придворные, военные и статские — и уже затем распределялись по классам. Всего было 14 классов, от высшего к низшему. Чем выше класс (ранг), тем больше привилегий имел чиновник. Всего было описано 263 должности, однако потом некоторые из них были упразднены.
Стоит отметить, что чины не просто описывались, а сравнивались между собой. Статский советник (гражданская служба) приравнивался по своим правам к капитану-командору или бригадиру (военная служба). Остальные чины были описаны аналогичным образом, однако военные чины всегда имели небольшое превосходство перед гражданскими, а люди, занимающие эти должности, — больше шансов подняться по карьерной лестнице.
Документ также описывал придворные чины, которые давались не только мужчинам, но и женщинам.
Значение Табеля о рангах
Документ был создан для того, чтобы систематизировать и упорядочить государственную службу и сделать присвоение чинов и званий более простым и понятным.
Появление такого документа значительно упростило государственную службу, сделало ее более прозрачной. В нем были описаны старорусские чины, однако давать их перестали, что означало, что Россия окончательно освободилась от устройства и порядков Московской Руси и перешла на новый тип управления.
Главное значение Табеля о рангах 1722 г. состояло в том, что теперь шансы получить титул и продвижение по службе больше не зависели исключительно от знатности рода. Личная выслуга человека стояла теперь выше, чем знатность его родителей, а это полностью меняло привычный порядок, принятый на Руси. Теперь добиться успехов мог не только знатный человек, но и простолюдин, а его дети и внуки имели возможность в дальнейшем получить дворянский титул, особенно это касалось военной службы. Дворяне теперь делились на потомственных (знатные роды) и личных (те, кто дослужился до дворянского титула).
Табель о рангах Петра 1-го окончательно разделил всю службу на военную, гражданскую и придворную, чего раньше не было.
В современной России существует аналогичный документ. В нем представлена таблица соотношения классных чинов федеральной государственной гражданской службы, воинских званий, членов юстиции и прокурорских работников.
Реформы петра i — Вопросы к экзамену
Реформы Петра I.
1.Что экспортировала Россия в первой четверти XVIII в.?
а) краски, вина, шелк, сукно;
б) лес, кожу, лен, пеньку;
в) пряности, сахар, предметы роскоши.
2.Экономическая политика государства, направленная на ограждение национальной экономики, поощрение развития отечественной мануфактуры – это:
а) меркантилизм;
б) реформа;
в) протекционизм
3.Важнейшими видами мануфактур при Петре I были:
а) химические;
б) металлургические;
в) текстильные.
4.Первые свои батальоны Петр называл:
а) защитниками отечества;
б) «потешными» полками;
в) рыцарями.
5.Соотнесите:
1) Отмена патриаршества; а) областная реформа;
2) Создание Главного магистрата; 6) реформа центрального управления;
3) Указ о единонаследии; в) церковная реформа;
4) Разделение страны на 8 губерний; г) реформа городского управления;
5) Создание Правительствующего Сената. д) социальная реформа
6.Соотнесите название органов правления и их определение:
1) Главный магистрат а) высший орган, управляющий русской Церковью;
2) Земский собор б) высший законодательный, административный и судебный орган;
3) Синод в) центральное учреждение, управляющее городами;
4) Сенат г) сословно-представительное учреждение.
7.В период царствования Петра I появились:
а) земства в) коллегии
б) приказы г) министерства
8.Высшее правительственное учреждение при Петре I с 1711 г.:
а) Боярская дума
б) Ближняя канцелярия
в) «консилия министров»
г) Правительствующий сенат
9.В ходе церковной реформы Петр I:
а) упразднил патриаршество
в) отделил церковь от государства
г) изменил летосчисление
10.По какому принципу образован ряд? Губернии, уезды, провинции
11.По какому принципу образован ряд? Президент, вице-президент, советники
12.В период царствования Петра I произошло раздел территории государства на:
а) уезды в) губернии
б) уделы г) волости
13.Областная реформа была осуществлена в:
а) 1708 г. в) 1718 г.
б) 1711 г. г) 1721 г.
14.Городское управление с 1720 г. стали осуществлять:
а) наместники
б) магистратыв) городские думы
г) городская управа
15.Городские сословия были объединены:
а) в гостиные тысячи;
б) гильдии;
в) их не объединяли.
16.В 1722 г.:
а) была принята Табель о рангах
б) подписан указ о единонаследии
в) создана Тайная канцелярия
г) проведена городская реформа
17.Согласно принятой в 1722 г. Табели о рангах продвижение по службе зависело от:
а) значимости рода;
б) личных заслуг;
в) богатства;
г) выслуги лет.
18.По указу о единонаследии:
а) дворянам поместья предоставлялись на условиях несения службы
б) боярские вотчины не могли дробиться при наследовании
в) дворянские поместья оказывались в более привилегированном положении, чем вотчины бояр
г) поместья дворян приравнивались к боярским вотчинам
19.Табель о рангах:
а) уравнивала в положении все посадское население
б) уравнивала в служебном положении старую и новую аристократию
в) разделила службу на гражданскую и военную
г) устанавливала порядок назначения на службу с учетом знатности и происхождении
д) давала возможность служебного роста служилому человеку вне зависимости от его происхождении
е) узаконила существовавшие сословные общества в России
20.Установите правильное соответствие:
1) чиновник, назначенный | а) бурмистр царем для контроля деятельности высшего органа управления церкви |
2) глава местного управления на Украине — | б) губернатор |
3) «око государево» | в) обер-прокурор |
4) лицо, назначенное царем и обладавшее административной, военной и судебной властью на местах | г) генерал-прокурор |
5) выборное лицо, ведавшее | д) гетман делами посадского населения |
21.Установите правильное соответствие:
1) высшее правительственное а) Синод учреждение
2) орган политического сыска б) Главный магистрат
3) высший орган управления в) Сенат церковью
4) орган гласного надзора г) Тайная канцелярия
5) центральное учреждение д) прокуратура управления городами
22.Сенат обладал:
а) законодательными и распорядительными функциями
б) правом определять внешнюю политику страны
в) судебными функциями
г) правом утверждения налогов
д) правом контролировать деятельность государственного аппарата в центре и на местах
е) исполнительными функциями
23.О какой должности говорится в документе? «… должен смотреть над всеми прокуроры, дабы в своем звании истинно и ревностно поступали, а ежели кто в чем преступит, то оных судить в Сенате, и должен все прокурорские должности предполагать Сенату и инстиговать (побуждать), чтоб по них исполнено было:
а) губернатора
б) президента коллегии
в) обер-прокурора
г) генерал-прокурора
24.Вставьте вместо пропусков.
«… Его императорское величество, присутствуя в собрании с архиереями, приметив в некоторых сильное желание к избранию патриарха, о чем неоднократно от духовенства предлагаемо было, вынув одною рукою из кармана к такому случаю приготовленный Духовный регламент и отдав, сказал им грозно: «Вы просите патриарха, вот вам духовный патриарх, а противомыслящим сему (выдернув другою рукою из ножен кортик и ударя оным по столу) вот булатный патриарх!». Потом, встав, пошел вон. После сего оставлено прощение о избрании патриарха и учрежден
25.«Мы для того никому никакого ранга не позволяем, пока они нам и отечеству никаких услуг не покажут и за оные характера (т.е. служебного положения) не получат», — говорилось в:
а) Генеральном регламенте или Уставе
б) Табели о рангах
в) указе о единонаследии
г) решении Сената
| Категория: История | Добавил: Просмотров: 1 | Рейтинг: 0.0/0 | |
| Всего комментариев: 0 | |
Курсовая работа на тему «Петровское законодательство о государственной службе»
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
1. ОСОБЕННОСТИ ГОСУДАРСТВЕННОЙ СЛУЖБЫ ПЕТРОВСКОЙ ЭПОХИ; ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО ПЕТРА I О ГОСУДАРСТВЕННОЙ СЛУЖБЕ
2. ТАБЕЛЬ О РАНГАХ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Цена курсовой
ВВЕДЕНИЕ
Механическое перенесение заимствованного из-за рубежа опыта явно неприемлемо, что, без сомнения, следует не только из социально-демографической специфики России, но и из особенностей ее исторического развития: пожалуй, ни одна страна в мире не знала столь ярких периодов взлета и столь катастрофических падений, как Россия. Поэтому игнорирование исторического опыта в законотворческой деятельности недопустимо и может привести к серьезным последствиям.
В связи со сказанным, нетрудно заметить, что в первую очередь опыт формирования и реформирования отечественного законодательства о государственной службе эпохи Петра I представляет особый интерес в свете развития современного российского законодательства о государственной службе. Петровские реформы, предпринятые в первую очередь для обновления системы государственной службы и порядка управления, затронули в действительности в той или иной степени все сферы жизни русского общества. Преобразования Петра I в рассматриваемой сфере общественных отношений стали отправной точкой для последующего выстраивания системы государственной службы, формирования правовых основ деятельности государственного аппарата.
Объектом исследования являются общественные отношения в сфере государственной службы.
Предметом изучения выступает законодательство о государственной службе эпохи Петра I.
Цель данной работы состоит в анализе основных нормативно-правовых актов первой четверти XVIII в., затрагивающих вопросы кадровой политики и государственной службы.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Цена курсовой
Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:
- Изучить законодательство Петра I о государственной службе;
- Обозначить особенности государственной службы петровской эпохи;
- Провести анализ одного из ключевых нормативно-правовых актов о государственной службе — «Табели о рангах».
Методологическую основу исследования составили: историко-правовой, формально-юридический, сравнительно-правовой методы исследования.
Труды таких ученых как: С.Е. Байкеева, Н.Ф. Демидова, В.А. Евреинов, В.О. Ключевский, Н.А. Омельченко, Н.И. Павленко, Л.Ф. Писарькова, В.А. Томсинов, Л.Е. Шепелёв представляют теоретическую основу исследования.
Структура настоящей работы включает в себя: введение, две главы, заключение и список использованных источников.
петровское законодательство государственный служба
1. ОСОБЕННОСТИ ГОСУДАРСТВЕННОЙ СЛУЖБЫ ПЕТРОВСКОЙ ЭПОХИ; ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО ПЕТРА I О ГОСУДАРСТВЕННОЙ СЛУЖБЕ
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Цена курсовой
Важнейшим элементом организации государственной службы в России была созданная Петром I иерархическая система чинов, титулов и званий, положившая начала формированию порядка кадрового обеспечения органов государственной власти и управления. По замыслу императора такая система была призвана, во-первых, способствовать укреплению порядка и субординации при взаимодействии государственных служащих различного уровня как внутри каждого ведомства, так и между ними, а во-вторых, стимулировать последовательное продвижение по ступеням служебной лестницы каждого чиновника согласно его способностям и заслугам. Создание Правительствующего Сената и коллегий определяло новую систему органов государственной власти и управления. Реформы центрального и местного управленческого аппарата потребовали новой организации государственной службы и ее кадрового обеспечения.
Любые преобразования, инициированные Петром I, встречались с противостоянием со стороны приказной бюрократии старого формата, которая была не готова так быстро перестроиться и принять новые правила. Проблемы с кадрами при формировании и укомплектовании государственных органов власти и управления были вызваны, помимо прочего, сложностью и непопулярностью государственной службы, отсутствием правовых основ государственной службы. В ходе преобразований Петра I в сфере государственного управления учреждаются новые должности, которые царь раздавал, основываясь в первую очередь на личностных качествах назначаемых. Петр I неоднократно настойчиво поддерживал тезис о том, что дворянское происхождение само по себе, без надлежащего и почетного чина, приобретенного путем верной службы, не должно предоставлять каких-либо прав. Подобный подход совершенно разрушал само основание старой иерархии государственных чинов и вызывал «необходимость нового чиновного распорядка служилого люда».
В эпоху Петра I все государственные учреждения были обеспечены регламентами, инструкциями, штампами. Создавалась упорядоченная и внешне стройная структура органов управления, которую современники сравнивали с часовым механизмом. Как в нем все элементы системы находятся во взаимодействии, выполняя конкретную функцию, так и в государственном аппарате устанавливался порядок деятельности, предполагающий соподчиненность государственных ведомств и учреждений, разделение их полномочий.
Унификация и упорядочивание вели к специализации государственной службы и конкретизации обязанностей должностных лиц. Показательным примером все большего разделения труда государственных служащих явилось отделение службы военной от гражданской. Ранее, до петровских реформ, военная и гражданская служба не разделялись, представляя собой единую систему чинов.
Регулярная армия, учрежденная Петром I, могла существовать лишь при наличии широкого слоя военной бюрократии — профессионально подготовленного офицерского корпуса. Военная служба если по-прежнему и совмещалась с иной, то исключительно с дипломатической службой, однако подобное совмещение являлось следствием их естественной взаимосвязи.
Другим ярким примером углубления специализации государственных служащих стало дробление должностей, наблюдавшееся практически во всех элементах бюрократической системы. Единоличного главу приказа, фактически руководившего его деятельностью, заменяют коллегии со своей внутренней иерархией должностных лиц: президент, вице-президент, советники и асессоры. Помимо этого еще более дробное разделение труда наблюдалось в низшем эшелоне государственного аппарата; учреждаются до этого не знакомые российскому государству должности исполнителей: секретари, протоколисты, актуариусы и пр.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Заказать курсовую
Численность государственных служащих в абсолютном отношении к концу правления Петра I, несмотря на все преобразования, увеличилась довольно незначительно. Это было связано с перераспределением должностных лиц между различными сферами государственного управления. Так, если в Боярской думе в конце XVII века насчитывалось более 100 членов, то в Сенате Петра I заседало лишь девять человек. Присутствие любой коллегии состояло из десяти членов вместо двух-трех служащих в приказах допетровского периода. Зато число самих приказов к концу XVII столетия насчитывало 44, а количество образованных коллегий и учреждений одного уровня с ними составило двенадцать. Нивелировка произошла и в администрации на местах: при Петре I были учреждены не существовавшие ранее губернские и провинциальные органы власти, а вместе с ними их штаты.
Разрастающийся государственный аппарат требовал большого числа грамотных и знающих служащих как для военной, так и для гражданской службы. Этим объясняется охотное зачисление на службу иностранцев, даже особое приглашение их в Россию.
Формирование кадрового состава чиновников государственных ведомств и учреждений происходило параллельно с утверждением в правовой системе страны принципов подбора и расстановки государственных служащих.
Поступление на государственную службу осуществлялось по-разному, в зависимости от сословного происхождения. Подданные низкого происхождения, из трудящихся сословий, набирались на службу (в первую очередь военную) «по прибору» (по добровольной записи). К служилым людям по прибору относились стрельцы, воротники (охрана городских ворот), затинщики (прислуга пушек) и др. Часто такая служба приобретала характер семейной; это облегчало поступление на нее, поскольку семейные узы служили как бы поручительством вновь принимаемому в его добросовестности. Вольных же людей принимали таких, в которых «воровства не чают, с доброй порукою».
Служилые люди по отечеству, т.е. по происхождению, поступали на службу, «верстались» в обязательном порядке. Уклонение от поступления на службу данной категории подданных сурово наказывалось вплоть до лишения поместья. Петр I оставил традиционный возраст поступления на службу — 15 лет, но вменил в обязанность поступающим до службы (с 10 до 15 лет) получить начальное образование. Неучи же не освобождались от службы, но без свидетельства о получении образования не могли жениться.
Генеральный Регламент Петра I от 28 февраля 1720 г. (далее — Регламент) установил организационную структуру коллегий, порядок их деятельности и принципы делопроизводства в коллегиях.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Подробнее
Все инстанции становились взаимосвязанными друг с другом письменно, «ибо как в Сенате, так и в коллегиях словесные указы никогда отправляемы быть не надлежат». Именно в связи с этим Регламент отводил значительную роль документообороту в государственных учреждениях. Также, генеральный регламент предусмотрел обязанности служащих канцелярии: секретаря, регистратора, актуариуса, нотариуса.
Пунктуальное и строгое соблюдение порядка, предусмотренного регламентом, обеспечивало быстрый и беспрепятственный документооборот по всем инстанциям государственных ведомств и учреждений.
Ключевым должностным лицом канцелярии являлся секретарь. Именно секретарь докладывал присутствию коллегии обо всех поступивших бумагах, он же вел учет завершенных и текущих незавершенных дел. И хотя «секретарь, — как было сказано в Регламенте, — в коллегии гласу не имеет», он обязан был «присутствию надлежаще уведомления делать и о нужном напамятовать», то есть именно секретарь определял повестку дня заседания коллегии. Секретарь являлся в коллегию раньше, нежели ее члены, чтобы подготовить к началу заседания коллегии необходимые материалы.
Следующим должностным лицом в коллегии был нотариус. Основная обязанность нотариуса заключалась в ведении протокола заседания коллегии, причем Регламент устанавливал его форму, и предусматривал единообразные правила для оформления протоколов. Для этого «первым делом надлежит вверху листа год и число написать». Форма протокола предусматривала и возможные отступления от бесконфликтного обсуждения вопроса, когда члены коллегии при голосовании расходились во мнении. В таком случае надлежало непременно излагать голоса членов присутствия, несогласных с мнением большинства.
Далее в иерархии служащих после нотариуса стоял актуариус. В его обязанности входила регистрация поступающих в коллегию документов, составление их реестра и представление документов непосредственным исполнителям, назначенным секретарем. Наконец, актуариус отвечал за оформление указов, исходивших из коллегии. В его обязанности также входило ведение журналов исходящих и входящих бумаг коллегии.
Указанные выше должностные лица были причастны к составлению документов. Далее эти документы должны были попасть в руки каллиграфистов XVIII в. — копиистов. Готовый документ не должен был иметь ни исправлений, ни дополнений, сокращений и других следов редакционной работы.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Цена курсовой
К числу государственных служащих относились административные чиновники, а также все те, кому присваивались классные чины и предоставлялось содержание от государства, — учителя, инженеры, профессионалы-художники, библиотекари и лица других подобных профессий.
Численность классных служащих, их должности, размер денежного содержания и пенсий предусматривались штатными расписаниями. Канцелярские служители (их прислуга) работали по вольному найму, штатами лишь определялось их число и общая сумма на их содержание. За нерадивость или по ненадобности они могли быть уволены в любое время.
Все штатные служащие принимали присягу. В установленных случаях устраивались молебны. Руководитель учреждения (или его подразделения) в назначенное время принимал посетителей, выслушивал доклады подчиненных, подписывал бумаги, сам докладывал наиболее сложные дела своему начальству, проводил совещания.
Не только в коллегиях, но и во многих других учреждениях существовали присутствия — коллегиальные органы для совместного принятия решений. Члены присутствий в определенное время собирались в специальных помещениях, в которых необходимо было иметь императорский портрет. В соответствии с регламентом, помещение для заседаний должно было быть хорошо обставлено, а именно: «добрыми коврами и стульями», а стол должен быть покрыт «добрым сукном». Все это придавало палате торжественность и одновременно простоту. Члены присутствия собирались вокруг большого стола, на котором находилось зерцало (то, что полагалось зерцать). Зерцало представляло собой трехгранную усеченную пирамиду, на каждой из сторон которой печатались тексты трех указов: от 17 апреля 1722г. — «О хранении прав гражданских», от 21 января 1724 г. — «О соблюдении благочиния во всех судейских местах» и от 22 января 1724 г. — «О важности государственных уставов».
Помимо внутреннего убранства коллегий, в регламенте особое внимание уделялось и ее служебному распорядку. Работала коллегия, а соответственно и члены присутствия, все дни недели, помимо четвергов (потому что президенты коллегий обязаны были присутствовать в Сенате) и воскресений. Регламент содержал также положения об отпусках государственных служащих: канцелярским служащим был положен четырехнедельный отпуск. Использовать его можно было летом, чтобы «в местности свои ехать летним увеселением забавляться». В отпуск отправлялись не все служащие сразу, а лишь треть, был установлен специальный график, с целью обеспечения непрерывной работы коллегии.
В остальных же случаях в отпуск на срок больше недели можно было уйти президентам и вице-президентам — с разрешения царя, а остальным служащим коллегии — по решению руководителей коллегии.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Цена курсовой
Генеральный Регламент предписывал руководителям госучреждений внимательно заботиться о том, чтобы канцелярии и конторы принимали на штатные должности только компетентных лиц. Особое значение придавалось профессионализму и специальной подготовке чиновников. Для государственных служащих, помимо прочего, было обязательным знание законов Российского государства.
Генеральный Регламент устанавливал основные обязанности государственных служащих. От любого служащего требовались «верность службе», надлежащее оформление документов, соблюдение государственной тайны, следование правилам делопроизводства. Выполнение обязанностей государственным служащим должно было осуществляться «верно и прилежно, ни по дружбе, или вражде, или из-за взяток». Чиновники должны были следовать в своем поведении началам «добродетели» и «любочестия», им было предписано воздерживаться от «пития и игры, лжи и обманства».
Требования, предъявляемые к государственным служащим петровским Генеральным Регламентом, в последующие годы при развитии реформ государственного аппарата конкретизировались и дополнялись различными уставами, указами и инструкциями.
Так, изданный 17 апреля 1722 г. Указ о хранении прав гражданских в первую очередь выражал стремление Петра 1 утвердить принцип законности в государственном управлении. Принятие его было реакцией российского самодержца на многочисленные случаи неисполнения чиновниками норм, установленных законами.
Сам Петр 1 в полной мере осознавал опасность такого положения. В указе «О должности Сената», изданном в декабре 1718 г., его величество предписывал сенаторам иметь в памяти царские указы и не откладывать их исполнение. Неисполнение указов он приравнивал к преступлению более опасному для устоев государства, нежели государственная измена.
Государственным преступлением, влекущим за собой смертную казнь, указ Петра 1 от 17 апреля 1722 объявлял не только вершение дел вопреки законам, но и попытки самопроизвольно толковать «темные» места в их текстах. Согласно данному указу допустимым признавалось лишь толкование закона, утвержденное и подписанное государем. В виде исключения разрешалось применять толкование закона Сенатом, но только тогда, когда царь «отлучался в даль». В таких случаях толкование закона не печаталось и не присоединялось к его тексту до тех пор, пока не последует на это царское повеление.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Подробнее
Помимо надлежащего исполнения законов и соблюдения порядка по их толкованию, указ о хранении прав гражданских признавал необходимым сохранение нормативно-правовых актов. Во исполнение этого Петр первый в 1714 году издает указ печатать все законы и продавать их всем желающим. Тексты нормативно-правовых актов направляли в органы местного управления, где их зачитывали в церквях и на площадях, расклеивали на улицах. Варианты обнародования иногда прописывались в самих документах. Обязательное знание законов, а также принцип «незнание закона не является оправданием» были закреплены также в Воинском уставе 1716 года. Каждый должен знать свой чин и должность и обязан знать законы и не оправдываться их незнанием, так говорится в преамбуле к Воинскому уставу.
Согласно указаниям Петра Первого все должностные лица государственной службы обязаны знать законы. В указе от 22 января 1724 года говорилось, что всем работающим в Синоде, Сенате, Коллегиях, Канцеляриях и в иных государственных органах необходимо знать все государственные указы и понимать их важность, иначе служащий будет наказан. В качестве превентивной меры наказания за первую провинность в незнании законов лишали чина на время, а также присуждали штраф — лишение годового жалования. За вторую провинность отнимали третью долю всего движимого и недвижимого имения, а за третью лишали чина навсегда.
Помимо закрепления обязанностей государственных служащих Петр первый решил организовать систему обучения молодых людей, пришедших на государственную службу, навыкам ведения дел.
В Генеральном Регламенте, принятом 28 февраля 1720 года закреплялось, что перед тем как поступать на службу в коллегию, будущий чиновник должен обучиться письму и получить профессиональные навыки необходимые для работы в коллегии. Обучение проходило в самой коллегии «прилежным списывание дел» и практическим применением полученных навыков «под управлением секретаря». Инструкцией герольдмейстеру, пунктом 5, при Сенате создавалась так называемая «кратная школа», в которой дворян и детей из знатных семей обучали экономике и гражданству. Однако данное обучение не принесло никакого результата, поскольку обучение проходили буквально единицы — всего четыре-восемь человек. Контролировал обучение генерал-прокурор, но несмотря на это ученики часто не приходили на занятия. Данная ситуация подтверждается в Указе от 5 февраля 1724 года, в котором говорилось, что в коллегиях мало обучающихся, а где-то их совсем нет. Нежелание обучаться делопроизводству при коллегиях объяснялась достаточно рутинным характером обучения.
Петровское законодательство о государственной службе в то время пополнили также Адмиралтейский (1722г.) и Духовный регламент (1721 г.). Отдельного внимания заслуживает «Табель о рангах» — нормативно-правовой акт, оказавший огромное влияние на формирование бюрократического аппарата, о данном документе речь пойдет в следующей главе.
Основное отличие Адмиралтейского и Генерального регламентов в том, что генеральный закрепляет круг обязанностей канцелярских учреждений, тогда как Адмиралтейский регламент, содержит нормы прямо закрепляющие права и обязанности должностных лиц, осуществляющих свою деятельность за пределами здания коллегии. Адмиралтейский регламент огромное внимание уделял обязанностям должностных лиц, осуществляющих производство и заготовку строительных материалов и продовольствия. Адмиралтейская коллегия ведала кораблестроительными верфями, в адмиралтейском регламенте оговаривались даже бытовые детали производства: например, возможность использования щепы на верфи. Ее разрешалось использовать в личных целях плотникам только по субботам, и ее необходимо было предварительно собрать в кучи. Несмотря на узкую направленность адмиралтейского регламента, его нормами должны были руководствоваться и другие коллегии, например, в отношении порядка заключения договоров на поставку леса, провианта и прочих материалов. В нем также говорилось о порядке работы госпиталей и учебных заведений, порядке наделения их медикаментами, бельем и прочими вещами.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Заказать курсовую
Отличительной особенностью Адмиралтейского регламента является его объем по сравнению с остальными документами того времени. Регламент содержал 506 статей, тогда как другие регламенты включали лишь несколько десятков. Увеличение объема связано с закреплением в регламенте обязанностей более широко круга должностей и лиц, таких как: прокуроры, фискалы.
Еще одним нормативно-правовым актом петровской эпохи является Духовный регламент, или регламент Синода. Особенностью данного документа является то, что он обосновывает преимущество и значение нововведенной коллегиальной системы управления. В 1720 году составители Генерального регламента попытались обозначить преимущества коллегиальной системы управления. Духовный регламент содержал целую главу под названием «О преимуществе коллегии», однако сущность ее не соответствовала названию и не приводила доводов в пользу нового устройства государственного аппарата. Эта идея пришла составителю Духовного регламента Феофану Прокоповичу, его подтолкнула необходимость убеждения в целесообразности замены единоличной формы правления (патриаршества) коллегиальной — Синодом. Целесообразность заключалась в том, что истину можно постичь лишь коллегиально, поскольку «что не постигнет один, то постигнет другой, а также, что не увидит один, то увидит другой». Также преимуществом коллегиальной системы управления является то, что решение большинства будет иметь больший вес, нежели единоличное решение, и ему будут безоговорочно подчиняться. Плюсом считалось также возможность предвзятого отношения к принятию решения, и невозможность вступления в преступный сговор с целью вынести угодное лишь некоторым лицам решение.
Современники Петра свидетельствовали, что не все ладилось у него в организации реформ государственной службы: наемники-иностранцы предавали, свои дворяне всячески уклонялись от службы. Тем не менее нельзя сказать, что реформа государственной службы провалилась, ведь сформировался особый слой служилых людей — чиновничество, на долгие годы ставший опорой для монарха.
2. ТАБЕЛЬ О РАНГАХ
Особенностью государственной службы в Российской империи была иерархически построенная система чинов, титулов и званий.
Петр первый стремился ликвидировать местничество и привлечь на государственную службу как дворян, так и лиц «подлого» сословия. В основу создания нового аппарата государственной службы положен принцип выслуги лет, который заключался в том, что продвижению по службе способствовало не происхождение служащего и не его награды, а количество лет, которое чиновник прослужил на нижестоящей должности. Петр первый стремился придать государственной службе четкий организационный характер. Учитывая опыт европейских государств, Император стремился сделать службу подконтрольной верховной власти, и одновременно, обладающей независимостью, представляющую собой строгую иерархию должностей. На введение четкой иерархии должностей повлияло создание нового государственного аппарата, появления новых органов государственной власти, расширением функций этих органов.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Заказать курсовую
Предполагалось, что введение иерархии должностей и чинов будет способствовать улучшению отношений при взаимодействии начальников и подчиненных как непосредственно в одном ведомстве, так и между несколькими государственными органами. Также, создание иерархии чинов является стимулом для продвижения по карьерной лестнице каждого служащего, в зависимости от его заслуг и способностей.
Нормативное закрепление вышеназванные положения получили после введения в действие 24 января 1722 «Табели о рангах всех чинов воинских, статских, придворных, которые в каждом классе чины…». Данный нормативно-правовой акт вводит новое значение понятия «чин». Если ранее под «чином» подразумевалась любая должность, статус лица в обществе, его почетное звание, т.е. «чин» имел обобщенный характер, то после введения «Табели» слово «чин» стало употребляться в специальном значении. Чином теперь называется ранг государственного служащего в соответствии с установленной «Табелью о рангах» иерархией должностей, состоящей из четырнадцати классов. Ранг обозначали либо цифрой класса (например, чиновник V класса), либо непосредственно его условным названием (например, статский советник в гражданской службе, бригадир в военной). Чины давались за выслугу в очередном порядке, и подразумевали наличие профессиональных знаний и уровень подготовки служащих к занятию вышестоящих должностей. В связи с этим, указания на чин как общее понятие и соответствовавшую ему должность как частное понятие, часто подменялись.
В отличие от военной службы, в гражданской к моменту введения «Табели о рангах» чинов фактически не существовало. Против сохранения служебных рангов (их названий) приказного периода Петр I возражал. В новый же, коллежский период по примеру Пруссии в России стали жаловаться звания советников — действительного тайного советника и тайного советника, но ранг их, не был определен точно, однако точно было известно, что он высок.
Работа над «Табелью о рангах» началась со сбора в 1719 году и последующего перевода на русский язык основных нормативно-правовых актов Дании, Пруссии, Швеции, Англии и иных европейских государств. Особое внимание уделялось законодательству Пруссии и Дании.
Некоторые из этих актов (английский, датский, прусский) <javascript://>относились к классам в общей последовательности не только должностных лиц разного типа, но и обладателей родовых титулов (графов, баронов) и просто дворян («которые вотчины в том государстве и землях имеют»), лиц, имевших духовные и ученые звания, кавалеров орденов (Святого Духа, Слона, Черного Орла и др.). Ни обладатели родовых титулов, ни дворяне-помещики в «Табель о рангах» не попали. Дворяне оказались вне главной служебной иерархии и для обретения чина должны были поступать на государственную службу.
Табель о рангах закреплял три основных вида службы: гражданскую (статскую), военную и придворную, каждая из которых делилась на четырнадцать рангов. Всего «Табели» состояла из 262 должностей: 126 должностей на военной службе, 94 — на гражданской, и 42 должности относились к придворной службе. Низшей ступенью военной службы считается фендрик, а верхней — генерал-фельдмаршал. В гражданской или статской службе наивысшей должностью считается канцлер и действительные тайные советники, а внизу лестницы находятся коллежские регистраторы и провинциальные секретари.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Цена курсовой
Необходимо отметить, что каждому из этих четырнадцати классов соответствовала должность или группа должностей: например в четырнадцатом классе гражданской службы кроме коллежских регистраторов числились еще коллежские и земские комиссары, фискалы при надворных судах, губернские почтмейстеры и т.д.
По мнению Н.Ф. Демидовой, это означало «что низшее звено гражданской администрации, сохраняя свое привилегированное положение к податным сословиям, выводится за пределы класса дворянства» .
В результате создаются две параллельные служебные лестницы: одна из дворян, так называемая чиновничья лестница, и одна канцелярская — для разночинцев и детей приказных. Несмотря на то, что в основу «Табели о рангах» положены европейские нормативно-правовые акты, в них не существовало настолько дробного деления. Чины гражданской службы формировались за счет появления новых органов государственной власти, а также из числа почетных званий, которые не связаны ни с должностями, ни с определенными обязанностями, так, например в «Табели о рангах» были включены кавалеры ордена св. Андрея первозванного. Названия чинов и должностей носили немецкий характер, либо произносились на иностранный манер, либо переводились с иностранного языка.
В создании «Табели о рангах» активное участие принимал и сам император. Об этом свидетельствуют проекты Петра Первого, а также сохранившиеся замечания царя на текст документа. Петр первый 1 февраля 1721 года подписал «Табель о рангах», однако распорядился данный документ сразу не публиковать и не печатать, чтобы еще раз проверить документ и внести коррективы. Внесение изменений и предложений в «Табель» Петр поручил Сенату, и наказал к сентябрю месяцу составить отчет о предполагаемых изменениях.
Помимо Сената, Петр затребовал мнение относительно «Табели» от Военной и Адмиралтейской Коллегий. 20 сентября 1721 года Сенат составил заключение в котором не выразил замечаний в отношении военных и морских чинов. Что касается других категорий, то Сенат предложил внести изменения в классы (ранги) по подобию европейских нормативно-правовых актов. Кроме того. Необходимо было добавить в иерархию созданных должностей ряд рангов, поскольку в России ими к моменту введения «Табели» обладали некоторые лица. Тогда же были составлены списки этих «древних чинов» — гражданских и придворных (бояре, окольничие, кравчие, стольники, спальники), а также их обязанности. Однако данное предложение Сената не было одобрено императором. Петр I вообще избегал в новых условиях использования прежних чинов и званий. Однако многие должности, включенные в Табели в скором времени были заменены, поскольку не использовались. Таким образом, «Табель о рангах» со временем упрощалась.
К «Табели о рангах» прилагался разъяснительный текст («Пункты»). В пунктах оговаривался порядок прохождения службы. Вакансии в учреждении замещались служащими из этого же государственного органа, в связи с чем, учреждения были заинтересованы в высоком профессиональном уровне персонала. В пунктах также оговаривался порядок повышения в должности: учитывался опыт работы в предыдущих должностях, а также уровень полученного образования. Молодые дворяне, получившие чин коллегии юнкеров, должны были изучать делопроизводство, экономику и право. В целях совершенствования знаний их могли направлять за границу. Было обязательным обучение дворян, претендовавших на должность государственного служащего. Дворянам выдавались дипломы, порядок выдачи которых был определен «пунктами». также в «пунктах» закреплялся перечень привилегий, полагавшихся служащему на определенной должности.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Подробнее
По велению Петра I государственная служба для дворян была обязательной. Дворяне обязаны были служить либо в государственных учреждениях, либо в армии, либо на флоте. Все дворяне, находящиеся на службе, непосредственно подчинялись Сенату. До Сената все кадровые решения, включая назначения по гражданской службе (помимо первых пяти классов) принимал Разрядный приказ. При Сенате была должность герольдмейстера, который отвечал за кадровое обеспечение государственных органов и непосредственно вел учет дворян, годных к службе. Герольдмейстер составлял списки дворян подходящих на вакантную должность государственного служащего и предоставлял их Сенату. На него также была возложена обязанность следить за дворянами, дабы они не уклонялись от службы. Кроме того. Герольдмейстер отвечал за профессиональную подготовку будущих госслужащих.
Российским и иностранным служащим, при получении чина выдавался патент — документ, удостоверяющий чин служащего. Обер-офицерам патент подписывался Военной коллегией. Иностранцы охотно принимались на российскую службу, однако чин, который они имели у себя на родине, должен быть подтвержден российским императором.
Согласно Табели о рангах одним из принципов государственной службы является ее иерархичность. Данный принцип заключался в том что получение высшего чина невозможно не отслужив определенное количество времени на нижестоящих должностях. Данный принцип имел свои плюсы: строгая иерархичность и обязательное прохождение всех уровней обеспечивали полное замещение все должностей государственной службы, а также повышали профессиональный уровень чиновников. На каждой должности необходимо было отслужить определенное количество лет (в низших классах обычно не меньше трех лет), однако данный срок возможно было сократить за особые заслуги. Получение нового чина или класса и занятие новой вышестоящей должности считалось как занятие свободной вакансии. Скорость продвижения по службе зависела от вида службы: согласно «Табели» должностей гражданской службы было значительно больше чем на военной службе, в связи с чем продвижение по гражданской службе было значительно быстрее, поскольку на ней было больше открытых свободных вакансий. На деле же, продвижение по службе оказывалось медленным и не заинтересовывало в продолжении службы.
В связи с этим в гражданской службе минимум лет службы в каждом классе стал рассматриваться как максимум, дающий право назначения на должность более высокого класса, а при отсутствии вакансий — производства в следующий класс с оставлением на прежней должности. Класс как ранг должности превращался в самостоятельный правовой феномен — ранг без должности, получивший название чина или классного чина (для отличия от чина вообще, чина как должности и звания), а за его обладателем утвердилось наименование «чиновник».
Получение чина более высокого класса (на один — два ранга), чем класс фактически занимаемой должности, стало в гражданской службе обычным явлением. Возможность этого предусматривалась уже в самой «Табели», где говорилось, что если кто-то «выше ранг получил, нежели по чину, который он действительно управляет, то имеет он при всяких случаях ранг вышнего его чина». Тот, кто получил следующий класс, становился кандидатом на соответствующую этому классу должность. Из нескольких претендентов старшим считался тот, кто раньше был произведен в этот класс.
Возможен был и противный вариант: назначение на должность более высокого класса, чем чин. Необходимость этого обнаружилась сразу же после введения «Табели», когда пришлось на гражданские должности высоких классов назначать людей, не успевших выслужить соответствующие чины. Чинопроизводство при этом обычно ускорялось. Служащий, назначенный на должность, класс которого был выше класса его чина, имел права лишь на почести по должности, но не получал тех преимуществ, которые были прямо связаны с классом чина (дворянство, например).
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Подробнее
Такой чин, не связанный с должностью, сначала пытались обозначать указанием классов (например, коллежский асессор VIII класса, а после получения следующего чина — коллежский асессор VII класса), но это оказалось неудобным прежде всего потому, что каждая должность относилась лишь к одному классу. Поэтому чины гражданской службы стали обозначаться либо наименованиями некоторых должностей (коллежский секретарь), либо званиями, относившимися к классу данного чина (тайный советник), либо специально созданными названиям (статский советник).
«Табель о рангах» установив четкую иерархию чинов и должностей закрепила строгое соблюдение принципа старшинства и связанного с ним чинопочитания.
Помимо старшинства рангов по каждому роду службы, устанавливалось старшинство военной службы над гражданской и придворной (среди чинов одного класса старшим считался военный). Лишь позднее военные утратили право на старшинство в I и II классах.
Среди лиц, обладающих одинаковым чином, старшим считался тот, кто получил этот чин раньше. Принцип старшинства и выслуги лет являлся основополагающим при назначении на вышестоящую должность, а также ложился в основу составления всех официальных справочных изданий, с перечнем государственных чиновников.
Принцип старшинства и чинопочитания необходимо было обязательно соблюдать на всех официальных церемониях и торжествах: при дворе, во время знатных обедов, при бракосочетании, крещениях, погребениях и даже в церквах при богослужении.
Серьезные изменения вносит Петр I в систему платы за службу. Денежное жалованье должно было вытеснить такую форму вознаграждения, как раздача земельных участков. Переход к новой форме оплаты сформировал новый социальный слой — бюрократию или чиновничество, не являющиеся феодалами, но отстаивающие интересы феодального государства.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Цена курсовой
Постепенно на первое место становится принцип денежного вознаграждения. Однако денег в казне часто не хватало, поэтому денежное жалованье заменялось выдачей «казенных товаров». В качестве таковых могли быть меха, китайские товары, реже выделялись пашни. Оплата гражданских чиновников и военных была неодинаковой, и лишь в 1722 году гражданские служащие были уравнены при определении жалованья с военнослужащими, с этого времени размер жалованья зависел только от ранга.
Количество должностей на государственной службе увеличивалось, что обусловило привлечение на нее недворян. Однако исполнение обязанностей на государственной службе в России возможно лишь в том случае, если чиновник имеет статус дворянина. Таким образом, в «Табели о рангах» предусматривалось присвоение личного дворянства лицам, поступившим на государственную службу. Предпосылкой этому послужило установление 16 января 1721 г. права на потомственное дворянство всем офицерам, произошедшим не из дворян. После получения титула дворянина у чиновника появлялись дополнительные льготы, что являлось, безусловно, стимулом к поступлению на службу. в зависимости от вида службы присваивался различный вид дворянства: лица дослужившие до XIV класса на военной службе, и до VII класса на гражданской получали потомственное дворянство, а служба на всех должностях ниже этих классов давала лишь личное дворянство. Это было сделано для того, чтобы не каждый из служилого сословия мог в одночасье получить потомственное дворянство.
Интересным представляется тот факт, что в «Табели о рангах» впервые в российском законодательстве говорится о рангах для женщин. Ранги получали жены и дочери высших сановников в соответствии с рангом их мужа или отца, но не исключалась и возможность службы самих дам в придворном штате императрицы или царевен.
Введение «Табели о рангах» положительно сказалось на военной службе, тогда как на гражданской — вызвало сложности. Сложности заключались прежде всего в продвижении по должности, поскольку требования «Табели о рангах» оказались в первый период просто невыполнимыми. Это связано с тем, что количество высших должностей оказалось меньше чем низших, и это было препятствием для чиновников в продвижении по службе. В связи с этим, в качестве поощрения службы, чтобы имитировать действительную карьеру, присвоение следующего чина часто было без повышения в должности.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Государственная служба в период правления Петра I становится объектом нормативно-правового регулирования. В результате, формируется самостоятельная профессиональная сфера деятельности, состоящая из особого социального слоя — государственных служащих или чиновников.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Подробнее
В период правления Петра I было издано более трех тысяч нормативно-правовых актов, закреплявших правовое положение, жизнь и деятельность существующих сословий.
Итогом правления Петра I было создание правовой базы существования и функционирования государственных органов. Издаются указы и распоряжения, определяющие порядок поступления на государственную службу, принципы деятельности государственных служащих, требования к лицам, поступающим на государственную службу. Данные требования касались образования будущих чиновников, их деловых качеств.
Одним из основных документов, регулировавших порядок поступления на госслужбу был «Табель о рангах». Данный документ приводит в систему должности на всех видах службы того времени: как на военной, так и на гражданской.
«Табель о рангах» — особенный документ, отличающийся от похожих европейских нормативно-правовых актов. Различным было то, что согласно «Табели» чины присваивались в зависимости от места службы (на каждом виде службе была своя иерархия должностей). Продвижение по службе и присвоение нового, высшего чина, зависело не от заслуг чиновника, а от выслуги на занимаемом посту. Необходимо было прослужить определенное количество лет на конкретной должности, и только затем можно было получить повышение.
Табель о рангах предусматривал в качестве награды за службу предоставление личного дворянства. Вступить в ряды нового сословия возможно дослужившись до первого офицерского чина на военной службе, и дослужившись до 8 ранга на гражданской. Положительным моментом и стимулом для службы была также возможность получения не только личного дворянства, но и потомственного.
Это было сделано с целью привлечения на государственную службу лиц из различных сословий, а также заставить дворян поступать на государственную службу.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Подробнее
Табель о рангах окончательно закрепил устройство государственной службы в области кадрового обеспечения, сформировав четкую структуру государственного аппарата.
Законодательство петровской эпохи завершило длительный и сложный процесс формирования в России совершенно новой для нее социальной категории — чиновничества. Базой для него являлось дворянство, но в отличие от дворянства, чиновничество не принадлежало всецело классу феодалов, основой для его жизнеобеспечения были не вотчины и поместья, даваемые за службу, а государственное жалованье, поэтому зависимость его от государства стала более тесной.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ
Демидова Н.Ф. Бюрократизация государственного абсолютизма в XVII-XVIII вв. // Абсолютизм в России. Сборник статей. — М.: 1964. — 372 с.
Евреинов В.А. Гражданское чинопроизводство в России. Исторический очерк. — Спб., 1888.
Законодательство Петра I. — М.: Юрид.лит., 1997. — 880 с.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Подробнее
История государственного управления: учебник для бакалавров / Н.А.Омельченко. — М.: Издательство Юрайт, 2013. — 575 с.
Ключевский В.О. О государственности в России. — М.: Мысль, 2003. — 606 с.
Чистяков О.И. Российское законодательство X-XX веков. В 9 т. Т. 4. — М.: 1996. — 345 с.
Шепелёв Л.Е. Чиновный мир России: XVIII — начало XX в. — Санкт-Петербург: «Искусство-СПБ», 1999. — 479 с.
Байкеева С.Е. Правовая регламентация кадрового обеспечения органов государственной власти и управления в первой четверти 18 века // История государства и права. — 2008. — №10. — С. 19-21.
Павленко Н.И. У истоков Российской бюрократии // Вопросы истории.- 1989. — №12. — С.3-17.
Нужна помощь в написании курсовой?
Мы — биржа профессиональных авторов (преподавателей и доцентов вузов). Наша система гарантирует сдачу работы к сроку без плагиата. Правки вносим бесплатно.
Подробнее
Писарькова Л.Ф. От Петра I до Николая I: Политика правительства в области формирования бюрократии //Отечественная история. — 1996. — № 4. — С.29-43.
Томсинов В.А. Развитие русской юриспруденции в первой четверти XVIII века // Законодательство. — 2006. — №2. — С.82-87.
Томсинов В.А. Развитие русской юриспруденции в первой четверти XVIII века (статья вторая) // Законодательство. — 2006. — № 3. — С.85-90.
Полное собрание законов Российской империи [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.nlr.ru/e-res/law_r/content.html (дата обращения 31.11.2014)
СОЦИАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ — РОССИЯ ВО ВТОРОЙ ПОЛОВИНЕ XVII – ПЕРВОЙ ТРЕТИ XVIII В.
К середине XVII в. на политической арене фактически остался один субъект – государство. Поэтому ни о какой политике как сфере выражения интересов определенных сословий, групп и слоев применительно ко второй половине XVII в. говорить не приходится. Не имея каких-либо политических оппонентов, государство в лице Петра I довело свою власть до предела.
Разрастание власти государства до масштабов восточного деспотизма, юридическая возможность насилия совершенно не обязательно должны были проявляться в государственном терроре, как это было во времена Ивана Грозного. Все зависело от конкретных исторических обстоятельств, характера царя и его окружения. Если первые цари новой династии Романовых эту возможность не использовали, то Петр I эксплуатировал ее в полной мере.
Дворяне.Петр I перевернул весь быт дворян. Он начал с того, что в 1698 г. самолично обрезал бороды приближенным. В 1700 г. последовал приказ о запрете носить длинную одежду, вместо которой следовало облачаться в платья венгерского, саксонского и французского кроя (их образцы были выставлены у ворот Кремля). В 1717 г. по приказу Петра (и, возможно, при его непосредственном участии) было составлено руководство по правилам хорошего тона “Юности честное зерцало, или Показания к житейскому обхождению”. Отныне дворяне должны были демонстрировать изысканные манеры и респектабельность. Для “развития вкуса” царь организовал ассамблеи (дворянские собрания по образцу европейских), куда первоначально заставлял ходить приближенных с женами.
Набор в дворяне из неслужилых слоев был запрещен указами 1639 и 1652 гг., что было повторено указами 1675 и 1678 гг. Однако указом 1722 г. Петр перечеркнул прежнюю политику. Официально он сделал это в 1722 г. Табелью о рангах (законом о порядке государственной службы). Петру было важно привлечь к службе активных людей различных слоев населения. Все военные, статские и придворные должности были разделены на 14 классов, каждому из которых приписывался чин. Лица, получившие чины XIV–IX классов, приобретали личное дворянство, а дослужившиеся до VIII чина – уже дворянство потомственное. То есть дворянство теперь можно было выслужить. Продвижение по службе зависело не от знатности, а от служебной годности. Причем службу Петр повелел начинать с низших чинов.
Бессрочную службу дворян царь сделал более суровой. Молодых дворян он регулярно призывал на смотры, которые зачастую проводил сам. Например, в 1704 г. Петр пересмотрел более 8 тыс. недорослей, вызванных в Москву из всех уездов. Среди них оказались более 500 “знатных персон”: молодые князья Голицыны, Черкасские, Хованские, Лобановы, Ростовские и др. Все они пошли служить в гвардейские полки солдатами.
В случае уклонения от смотра дворян все равно забирали на службу, но одновременно конфисковали их имущество. Так, в 1711 г. в Киевской губернии 53 офицера, не явившиеся после отпуска в полк, были лишены поместий, а их жены с детьми выселены. В соответствии с указом от 11 января 1722 г. неявившихся на смотр подвергали шельмованию, то есть объявляли вне закона: отныне всякий мог его ограбить и даже убить. Например, крепостному, обнаружившему дворянина, скрывающегося от службы, полагалась половина его имущества.
В 1722 г. во время переписи населения в Великолукской провинции по подозрению в укрывательстве от переписи людей (чтобы в будущем не платить за них налоги) 11 дворян были подвергнуты пытке, один из них скончался. Таким же образом проводилась перепись по всей стране.
Петр I заставил всех недорослей учиться, но при этом запретил оставаться в школе после 15 лет. Далее начиналась практика солдатом в гвардии или чиновником в коллегии.
Крестьянство.Петр рассматривал крестьян исключительно как налогоплательщиков.
В XV–XVII вв. единицей налогообложения считалась условная соха. Ее размеры зависели от качества обрабатываемой земли и от того, кому эта земля принадлежала. Ради увеличения числа налогоплательщиков в 1679 г. было введено подворное налогообложение, то есть система, при которой облагающейся налогом единицей стал двор. После этого в налогоплательщики попали люди, не занимавшиеся крестьянским трудом.
Чтобы уменьшить налоговое бремя, бедные семьи и одинокие крестьяне договаривались и селились в одном доме. В ответ на эту уловку Петр I повелел в 1718 г. брать налог с каждой мужской крестьянской души, чем расширил число налогоплательщиков. Размер налога определялся не хозяйственными ресурсами, а финансовыми потребностями армии.
Для предотвращения уменьшения числа налогоплательщиков Петр ввел паспортную систему. Отныне каждый крестьянин, уходивший на заработки на расстояние более 30 верст от своего дома, должен был иметь паспорт с указанием срока возвращения. Эта система более чем на 100 лет затруднила формирование рынка свободной рабочей силы.
Фактически Петр распространил крепостное право на все слои населения. Раньше холопы налогов не платили, поскольку считалось, что они работают в доме. Согласно традиции после смерти помещика холопы становились вольными людьми. Петр перечеркнул и эту традицию. Для увеличения налоговых поступлений в казну он поставил на одну ступень крепостных крестьян и холопов.
Вообще львиная доля финансовых нововведений ложилась на плечи крестьян. За годы царствования Петра прямые налоги увеличились в 2,6 раза. Постоянно вводились новые косвенные налоги: на рыбную ловлю, бани, ульи, питьевую воду, шкуру лошади, дрова, печи с трубой, кровати, грибы, свечи, гробы, заключение брака, рождение детей, похороны и т. д. Объявлялась государственная монополия на соль, табак, деготь, смолу, сало, рыбий жир и др. Причем для выбивания налогов была введена система доносительства: доносчику полагалась 1/3 имущества провинившегося.
Духовенство.По мысли Петра, обладавшая гигантскими земельными угодьями церковь совершенно неправильно использовала свои доходы. Поэтому государь заставил монахов предоставлять приют больным, ухаживать за стариками, строить школы. Он возродил Монастырский приказ, который фактически разорил подведомственные монастыри. Проповеди священников в царствование Петра приняли откровенно политический характер: отныне требовалось восхвалять членов императорской семьи. Для “безместных” (не имевших прихода) священников и их детей царь с 1705 г. взамен службы в армии ввел денежный сбор. В 1722 г. он установил жесткие правила вступления в духовное сословие. Так, из дворян разрешалось принимать в него только младших детей и лишь по достижении ими 40 лет.
Насилие Петр считал важнейшим средством достижения поставленных целей. По его мнению, только таким образом он мог ввести то, что не вызревало в России естественным путем. “С другими европейскими народами, – объяснял он в ответ на упреки в излишней жестокости по отношению к стрельцам в 1698 г., – можно достигать цели человеколюбивыми способами, а с русскими не так; если бы я не употреблял строгости, то бы уже не владел Русским государством и никогда не сделал бы его таковым, каково оно теперь. Я имею дело не с людьми, а с животными, которых хочу переделать в людей”.
Выходной мониторинг по истории — история, тесты
Выходной мониторинг по истории предназначен для обучающихся 10 класса за курс «Истории». Материал используется после повторения.
Просмотр содержимого документа
«Выходной мониторинг по истории»
АДМИНИСТРАТИВНЫЙ КОНТРОЛЬНЫЙ СРЕЗ (ВЫХОДНОЙ)
ПО ИСТОРИИ ДЛЯ 10 КЛАССА
1.Какое из названных событий произошло позже всех остальных
1)Куликовская битва 3) битва на реке Калке
2) «стояние на реку Угре» 4) «Ледовое побоище»
2.Свод законов Древней Руси называется
1) «Русская правда» 3) «Стоглав»
2) «Соборное уложение» 4) «Судебник»
3. В результате какой войны Россия получила выход в Балтийское море?
1)Ливонсккой(1558-1583 гг.) 3)Северной (1700-1721 гг.)
2)Смоленской (1632-1634 гг.) 4)Семилетней (1756-1763 гг.)
4.Опричнина была во время правления:
1)Ивана Калиты 3)Ивана Грозного
2)Василия I 4)Александра Невского
5.Кто из этих людей не был участником событий Смутного времени?
1)К.Минин 2)Д.Пожарский 3)И.Болотников 4)С.Разин
6.Согласно принятой в 1722 году Табели о рангах, продвижение по службе зависело:
А) от знатности рода Б) от личных заслуг
В) богатства Г) времени нахождения на службе.
7. Глава русской православной церкви, ставший инициатором церковной реформы XVII века:
А) Филарет Б)Никон В) Аввакум Г) Иов.
8.Какое событие произошло 14 декабря 1825 года?
1)убийство Александра II народовольцами
2)первая в России забастовка рабочих
3)восстание декабристов
4)образование «Северного общества»
9.Что произошло в результате проведения реформы 1861 года в России?
1)отменено крепостное право
2)отменено временнообязанное положение крестьян
3)ликвидировано помещичье землевладение
4)отменены выкупные платежи
ТАБЛИЦА ЗАНЯТИЙ И ХИВАЛЬРИЧЕСКИХ ПРИКАЗОВ
В XVIII веке дворянский статус в России зависел от сочетания семьи, дворянского титула, служебного ранга, профессии, богатства и образования. Важность этих факторов, придававших престижу, по большей части была невысказанной, но все же имела важное значение для понимания людей и их взаимоотношений. Эта краткая записка объясняет природу дворянского звания — явления, которое занимает центральное место в личных и политических маневрах, описанных в мемуарах Екатерины.Хотя знакомый тон Кэтрин производит впечатление, что она очень похожа на нас, в то же время ее отношение к себе и другим было совершенно другим.
На протяжении восемнадцатого и девятнадцатого веков русское дворянство составляло всего 1,5 процента населения, начиная от титулованных землевладельцев и кончая бедными безземельными государственными служащими и отличавшимися законными привилегиями как сословие. 1 В 1722 году, стремясь модернизировать Россию, Петр Великий ввел Табель о рангах, чтобы создать достаточную и способную бюрократию и армию.Он заставлял дворянство служить государству, чтобы получить служебный чин ( чин ), который стал определяющим фактором социальной идентичности. Он также позволил не дворянам достигать дворянских званий через свою службу. Важность служебного звания очевидна в том факте, что дворянин без него был технически несовершеннолетним, но все же дворянином. После 1762 года, хотя дворянам больше не приходилось служить, большинство из них служили, чтобы получить звание.
Было четырнадцать чинов в армии, на государственной службе и при дворе, которые действовали с 1722 по 1917 год.Четырнадцать — самый низкий ранг, а один — самый высокий. При равных рангах воинское звание было выше придворного, что, в свою очередь, превосходило гражданскую службу, а должности, закрепленные за разрядами, со временем сильно менялись. Все чины в армии и классы восемь к одному на гражданской службе наделяли людей личным или наследственным дворянством. За редким исключением женщины не служили на должностях в армии или в правительстве, которые давали им служебное звание, и поэтому историки русского дворянства обычно игнорируют дворянок.Звание дворянки происходило сначала от ранга ее отца, а затем от ранга ее мужа, и ее ранг был связан с ее матерью, а затем и с другими женами. Однако в русском дворе, составляющем мир мемуаров Екатерины, дворянки могли получить свое собственное звание, служа в личных дворах императрицы Елизаветы и великой княгини Екатерины. 2
Служебный ранг явно поддерживал привилегии дворянства и отличал дворян от не дворян в период, когда дворянство больше не зависело исключительно от рождения.Правила о рангах регулируют все аспекты внешнего вида дворян на публике, от форм обращения, доступа к событиям и старшинства до одежды, экипажей и ливреи, вплоть до штрафов за действия или одевание выше своего ранга. 3 Только определенные неформальные случаи были объявлены свободными от рангов, и Екатерина составила свои «Правила», описывающие надлежащее поведение на таком собрании. В противном случае вся церемониальная деятельность при дворе определялась положением. В мемуарах, когда Екатерина становится Великой княжной, она заменяет свою мать по рангу, что создает между ними трения.Как объясняет Кэтрин в заключительных мемуарах: «Моя мать, которой я всегда подчинялся, не без неудовольствия видела, что я предшествовал ей, чего я избегал везде, где только мог, но что было невозможно на публике». Согласно ранним и средним воспоминаниям Екатерины, на следующий день после их прибытия в Москву 9 февраля 1744 года императрица Елизавета I вручила сначала Екатерине, а затем ее матери, княгине Иоанне, орден Святой Екатерины (41, 449). Напротив, в отчете, который принцесса Йоханна написала для своего мужа, подчеркивается, что императрица вручила орден «сначала мне вместе со звездой, а затем моей дочери. 4 Статус был неотъемлемой частью дворянской идентичности, особенно при дворе, как для женщин, так и для мужчин.
Начиная с 1699 г., по возвращении из Великого посольства в Европу (1697–98), Петр Великий учредил рыцарские ордена по образцу европейских орденов в качестве награды за заслуги перед государством. Как и ранг, орден должен был обозначать личные заслуги через службу и заменять систему старшинства через благородное происхождение. Символом ордена была медаль с девизом; добавление бриллиантов и широкой цветной ленты означало высшие степени этих орденов: первая степень — это лента, носимая через плечо, а вторая — лента на шее.У большинства орденов была униформа, юбилейные собрания, взносы, пенсии, хартии, ограничивающие количество членов, и главный рыцарь. За исключением ордена Святой Екатерины, который был только для женщин (хотя Екатерина I вручила его своему фавориту Александру Меньшикову), за редким исключением, все ордена были мужские. В отличие от ранга, приказы не давали привилегий, но приказы коррелировали с рангами и, таким образом, могли сопровождаться повышением в звании и должности. В мемуарах Екатерина намекает, что ее противники подкупили лояльность Льва Нарышкина тем, что побудили его получить орден Св.Анна.
Подробности переворота Екатерины в 1762 году раскрывают символическую силу приказов. Накануне переворота Екатерины слух о том, что Петр III наградил свою любовницу Елизавету Воронцову орденом Святой Екатерины, придал актуальности решению Екатерины захватить власть. Как пишет в своих мемуарах княгиня Екатерина Дашкова (урожденная Воронцова, сестра Елизаветы), Орден Святой Екатерины мог «быть вручен только членам императорской семьи и принцессам зарубежных правящих домов, если только женщина не спасла личность правителя. или оказали заметную услугу народу. 5 Другими словами, это означало, что Петр готовился свергнуть Екатерину и отправить ее в монастырь или тюрьму, а также сделать Елизавету своей супругой. Во время переворота, когда Екатерина переодевалась, чтобы встретить гвардейские полки, она сняла орден Святой Екатерины, который затем подарила Дашковой, которая тем временем приобрела для Екатерины голубую ленту ордена Святого Андрея у графа Никиты Панина. затем она надела форму своего охранника. И снова Дашкова поясняет, что «голубую ленточку не носила жена императора.Таким образом, это указывало на то, что теперь правила Екатерина. Подобные детали в портретах русской знати и королевской семьи явно выполняли важные государственные функции. Так, в последних воспоминаниях, в устном автопортрете, Екатерина называет себя «честным и верным рыцарем», поскольку она была кавалером орденов Святой Екатерины, Святого Андрея, Святого Георгия и Святого Владимира.
Выйдя за пределы этой хорошо развитой системы элитарного статуса, мы обнаруживаем, что ничем не примечательные массы делятся на три группы: купцы, духовенство, крестьяне и крепостные.Во вступительной фразе переведенных здесь мемуаров Екатерина обращается к «простому стаду». Ее французский термин le vulgaire, относится к традиционному понятию, греческому hoi polloi, латинскому profanum или ignobile vulgus и mobile vulgus, или шекспировскому «многоголому зверю». 6 В этих мемуарах она иллюстрирует свой весьма ограниченный взгляд на общество, когда пишет:
Один из балов-маскировщиков предназначался только для двора и тех, кого Императрица соизволила допустить; другой был для всех титулованных людей в городе в звании полковника и тех, кто служил офицерами в гвардии.Иногда также разрешалось приехать всей знати и самым богатым купцам. Судебные балы не превышали от 150 до 200 человек, а те, которые назывались публичными, — 800 маскеров.
В отличие от нашего сегодняшнего понимания термина «публичный», для Екатерины он ограничивался теми, кто имел право явиться в суд. Стоит вспомнить, что когда Екатерина писала эти мемуары, граждане Франции обезглавили Людовика XVI, а американские избиратели избрали своего первого президента 69 голосами из 138.Мемуары Екатерины принадлежат миру статуса и ранга, основы которого рушились в других местах, но который сохранился в России до 1917 года и, возможно, сохранился там до наших дней. Екатерининская эпоха поистине была золотым веком дворянства.
ТАБЛИЦА ЗАНЯТИЙ
Законы, регулирующие Табель о рангах, периодически изменялись, и упрощенная таблица ниже представляет позиции по классам в течение восемнадцатого века. 7 Девятнадцать дополнительных пунктов к Табели о рангах определяют ранги женщин, привилегии, обязанности и наказания.Воинские звания здесь соответствуют армейским. В конце восемнадцатого века полная таблица разбивает воинские звания в следующем порядке: гвардейцы (пехотинцы и кавалерия), армия (пехотинцы и кавалерия), драгуны, казаки, артиллерия и флот. 8 Например, звание майора гвардии было на два класса выше, чем в армии (6 и 8 класс соответственно). Законы ограничивали продвижение по службе количеством мест в каждом классе и минимальным количеством лет, которые человек должен был провести в классе.Можно было занять класс выше или ниже своей профессии или служебного звания и продвигаться по службе, несмотря на ограничения.
ЧИВАЛРИЧЕСКИЙ ПРИКАЗ
Заказы перечислены в соответствии с общей иерархией их важности; полный список будет включать степени каждого порядка по отношению друг к другу. 11 Россия также добавила несколько иностранных заказов, некоторые из которых относятся к крестовым походам.
ПРИМЕЧАНИЯ
Привилегии включали (1) право владеть землей, занятой крепостными (до их освобождения в 1861 г.), (2) право не служить в правительстве или армии (с 1762 по 1874 г., когда всеобщая воинская повинность стала законом) и преференции. (3) свобода от телесных наказаний (до 1863 г.), (4) освобождение от подушного налога (до 1883 г.), (5) право быть судимым коллегами (предоставлено всем россиянам в судебном порядке). реформы 1864 года вместе с надлежащей правовой процедурой для жизни, статуса и собственности), и (6) право выезжать за границу (ограниченное при Николае I).Павел I приостановил действие второй и третьей привилегий с 1796 по 1801 год, что привело к его убийству в 1801 году.
В 1725 году на похоронах Петра Великого фрейлины Екатерины I опережали жен мужчин первых восьми рангов. Хьюз, Россия в эпоху Петра Великого, 194.
Там же, 180–85. Законы о роскоши регулируют, например, тип ткани и ширину кружева, предмет роскоши, который разрешалось носить дворянам каждого ранга.
Энтони, Мемуары, 81.
Княгиня Дачкова, Mon histoire: Mémoires d’une femme de lettres russe à l’époque des Lumières, ed. Александр Воронцов-Дашкофф, Катрин Ле Гуи и Катрин Воронцов-Дашкофф (Париж: L’Harmattan, 1999), 44.
Барбара Энн Кипфер, изд., Международный тезаурус Роже, 6-е изд. (Нью-Йорк: Харпер-Коллинз, 2001), 444 (606,2).
Табель о рангах, №
. 3890, 24 января 1722 г., Полное собрание законов Российской Империи, 1649–1913, т.6 (Санкт-Петербург, 1830–1916), 486–93. Последнее полное обсуждение Табели о рангах — Л. Е. Шепелев, «Чиновный мир России: XVIII-начало XIX т.» (Санкт-Петербург: Искусство-СПБ, 2001). На английском языке: Smith, Love and Conquest, 403–4; Пол Дьюкс, пер. и изд., Россия при Екатерине Великой, т. 1 (Ньютонвилл, Массачусетс: Oriental Research Partners, 1978), 4–14.
Шепелева, Китайский мир, 150.
Там же, 399–401. Имеется мало информации о фактических званиях мужчин и женщин в судебных званиях к концу восемнадцатого века, хотя в Табели о рангах перечислены должности для всех мужских чинов.
Там же, 410–11. Табель о рангах изначально включала дополнительные названия, которые в течение столетия упрощались. В восемнадцатом веке эти должности занимали восемьдесят две женщины. Фрейлины не были женаты и имели привилегию быть выданными замуж с приданым от императрицы; большинство происходило из придворных семей, а треть — из титулованной знати. Выйдя замуж, они ушли из суда, но сохранили за собой право явиться в суд. Фрейлины и выше обычно были женами важных мужчин на военной или гражданской службе, а также были рыцарями Ордена Св.Екатерина. Наиболее обширные сведения о женщинах при русском дворе: П. Ф. Карабанов. Статс-дамы и фрейлины русскаго двора в XVIII и XIX столетиях. Русская старина, 2 (1870): 443–73; 3 (1871): 39–48, 272–82, 457–73; 4 (1871): 59–67, 379–404.
Шепелева, Китайский мир, 346.
Там же, 341–42.
В 1736 году герцог Гольштейн-Готторпский учредил Орден Святой Анны в честь своей жены Анны Петровны, и в 1742 году он был добавлен к русским орденам императрицей Елизаветой I, младшей сестрой Анны.
Если вы обнаружили ошибку, сообщите нам об этом в комментариях. Спасибо! Пожалуйста, включите JavaScript, чтобы просматривать комментарии от Disqus.4 февраля 1722 г. | планета Рисунок
Таблица ранговРусский царь Петр I….
… приказывает ввести так называемую «Таблицу рангов» 4 февраля 1722 года !
Кстати, слово «чин» царь позаимствовал из немецкого языка, потому что в русском языке сейчас нет подходящего слова.
Отныне людям, имеющим карьеру на государственной службе в России, независимо от того, являются они военными или гражданскими лицами, присваивается определенный чин.
Эта таблица рангов — русский «Табель о рангач» — регулировала карьеру в государственном управлении и при дворе, а также офицерскую карьеру в армии и на флоте в 14 классах и других рангах.
Вот такая таблица — рисунок собственноручно царь …:
Человек, служивший государству, оказался, так сказать, в ловушке своего сословия, так как ему дали только должности, звания, имущество, привилегии и награды, соответствующие его званию, как указано в правилах выполнения.Таким образом, вся государственная служба была практически организована в военном отношении!
Позже также будет регулироваться количество людей, которым разрешено принадлежать к каждому классу одновременно.
Военная колонна была разделена на пехотную, гвардейскую, артиллерийскую и военно-морскую.
Первые пять классов составляли генералы, в классах с шестого по восьмой следовали штабные офицеры, а в классах с девятого по четырнадцатый — другие офицеры до подпорапорщика, при этом «Гвардия» всегда оценивалась на один класс лучше, чем «Линия». «в рейтинговой таблице.Гвардии-майор занимал в рейтинге такую же позицию, как и «линейный» полковник!
В рейтинговой таблице обладатели классов воинских званий были привилегированными, так как обладатели всех 14 рангов автоматически принадлежали к потомственной знати.
Однако гражданские и судебные служащие имели это право только с восьмого класса. Право на возведение в воинские чины было передано и детям действующего президента. Однако детям гражданских и судебных чиновников было отказано в этом праве.
С 1856 года потомственное дворянство достигалось только при достижении четвертого гражданского класса (настоящий государственный совет) или шестого военного класса (полковник, майор гвардии). Сам царь оставлял за собой право присваивать высшие классы от одного до пяти (советники / министры, генералы).
Согласно требованиям закона, даже самое старое потомственное дворянство терялось, если семья не достигла ранга в рейтинговой таблице в течение трех поколений!
Гражданские и придворные должности девятого-четырнадцатого рангов были связаны с личным дворянством.Владельцы пользовались рядом привилегий, таких как телесные наказания, подушный налог и вербовка.
В отличие от владельцев потомственного дворянства и потомственного дворянства заслуги, они не могли наследовать свои привилегии. Кроме того, им не разрешалось владеть крепостными, участвовать в аристократических собраниях и занимать какие-либо избирательные должности, закрепленные за высшим дворянством.
Создание четкой служебной карьеры должно предотвратить злоупотребления при распределении офисов.
Соответствующие требования к рангам были установлены Сенатом, так что больше не должно быть возможности делать карьеру без соответствующей квалификации.
Дворяне, которые ушли с государственной службы и не фигурировали в рейтингах, не получили никакой репутации в обществе, так как честь возникла с высоты исполнительной власти. При подписании, например, они должны были подписаться с «недостойным оруженосцем», чтобы всем было продемонстрировано отсутствие социального статуса.
Ранг также определял манеры в повседневной жизни, например, приветствие («Ваше Превосходительство», «Ваш Высокородный», «Ваш Благородный» и т. Д.) или дресс-код
Переход в следующий класс более высокого ранга — и, следовательно, до большего количества привилегий, более высоких рангов, доходов и привилегий — может быть достигнут только за счет особых заслуг. — в теории.
Однако для реального продвижения в рейтинговой таблице защита намного важнее!
Потому что кто-то должен был признать соответствующие заслуги и обеспечить, чтобы эти «более высокие места» были приняты к сведению и соответственно оценены!
Первоначально задуманная с добрыми намерениями и как выбор лучших, система рангов с годами выродилась в фарс, особенно среди высших и высших чинов, поскольку она поощряла фаворитизм, подобострастие, осторожность, пускание слюни и наказывала независимый дух и личные качества. мнение.
Российский военный министр Владимир Сухомлинов может служить примером …:
Сухомлинов, который публично хвастался, что не читал ни одного учебника со времен русско-турецкой войны 1877/78 года, потому что «законы войны оставались неизменными навсегда », как он сказал, выступал за обучение и оснащение российской армии ответственными за Первую мировую войну.
Зухомлинов презирал пулемет как «несолдатический» …
… и выступал против приобретения большего количества этого оружия.Последствия: в 1914 году немцы превосходили русских в пулеметах на 4,5: 1 …:
Сухомлинов поощрял строительство легкой полевой артиллерии …
… и отвергал тяжелую артиллерию. Когда началась война, у немцев было в шесть раз больше тяжелой артиллерии, чем у русских!
Сухомлинов был против строительства постоянных позиций, потому что это, по его словам, соблазнит солдат на «трусость».
Результат: во время обучения солдаты изучают лишь самые элементарные укрепления, а затем им приходится наверстывать упущенное в полевых условиях под огнем противника, что стоило им тысяч жизней.
Сухомлинов полагался на штыковую атаку как на единственно правильную тактику …:
Результат: штыки были прочно прикреплены к винтовкам русских солдат …
… очень громоздкий и почти непригодный для использования во время позиционной войны …:
Сухомлинов полагался на солдатские сапоги вместо того, чтобы строить железную дорогу. Некоторые русские части двинулись из Млавы в битву при Танненберге пешком — пять полных дней похода…
… и прибыли на поле боя уже измученными.
Это правда, что царь Сухомлинов был единственным, кто проводил продвижение, но именно он решал, какие предложения правитель вообще услышит!
Тот, кто воспринимал это как Сухомлинов, общался с ним и не привлекал к себе негативного внимания, неизбежно поднимался — хотя бы по выслуге лет! — на. Кроме того, существовали тонко скрученные и широко разветвленные «веревочные бригады», которые помогали друг другу подниматься.
Однако любой, кто привлек негативное внимание своими собственными, возможно, слишком неудобными, слишком современными или даже независимыми мнениями и мыслями, гарантированно был проигнорирован!
Это одна из главных причин катастрофического провала русских генералов и бюрократии в русско-японской войне (1904/05) и в Первой мировой войне!
Рейтинговая система Петра I, введенная сегодня 291 год назад, действовала, пока большевики не отменили ее в 1917 году.
Эти трудные для понимания тонкости рейтинговой таблицы сыграли для меня значительную роль в 2012 году, когда я исследовал детали его бюста Кубанского казака для Энди Кэрнса (модели AC).
Ранг и медаль должны были точно совпадать, так как только определенные медали были доступны для каждого конкретного ранга …:
Фактор роста фибробластов 23 индуцируется активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой в сердечных миоцитах и способствует повышению профессионального уровня. -фибротические перекрестные помехи между сердечными миоцитами и фибробластами | Нефрологическая диализная трансплантация
РЕФЕРАТ
Предпосылки
Фактор роста фибробластов 23 (FGF23) обсуждается как новый биомаркер сердечной гипертрофии и смертности у пациентов с хроническим заболеванием почек (ХБП) и без него.Ранее мы продемонстрировали, что FGF23 экспрессируется сердечными миоцитами, усиливается при ХЗП и вызывает гипертрофию сердца за счет активации рецептора 4 FGF независимо от его корецептора klotho. Влияние FGF23 на фиброз сердца в значительной степени неизвестно.
Методы
Путем проведения ретроспективного исследования случай – контроль, включающего образцы аутопсии миокарда у 24 пациентов с терминальной стадией ХБП и исследований in vitro сердечных фибробластов и миоцитов, мы исследовали профиброзные свойства FGF23.
Результаты
Накопление фибриллярных коллагенов I и III было увеличено в ткани миокарда пациентов с ХЗП и коррелировало с временем проведения диализа, дефицитом клото и повышенной экспрессией сердечного ангиотензиногена (AGT). С использованием анализа человеческого фиброза RT 2 Profiler PCR array, трансформирующий фактор роста (TGF) -β и связанные с ним комплексы рецептор TGF-β / Smad, ферменты ремоделирования внеклеточного матрикса и профибротические факторы роста были активированы в ткани миокарда пациентов с ХЗП.FGF23 стимулировал пролиферацию клеток, миграцию, профибротические комплексы рецептор TGF-β / Smad и синтез коллагена в культивируемых сердечных фибробластах. В изолированных сердечных миоцитах FGF23 усиливал ремоделирование коллагена, экспрессию провоспалительных генов и путей выживания и индуцировал прогипертрофические гены. FGF23 стимулировал экспрессию AGT в сердечных миоцитах, а ангиотензин II и альдостерон, как компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (RAAS), индуцировали FGF23 в сердечных миоцитах.
Выводы
Наши данные демонстрируют, что активированный RAAS индуцирует экспрессию FGF23 в сердечных миоцитах и, таким образом, стимулирует профибротические перекрестные помехи между сердечными миоцитами и фибробластами, которые могут способствовать фиброзу миокарда при ХБП.
ВВЕДЕНИЕ
Сердечный фиброз и гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) являются общими признаками кардиомиопатий, которые способствуют чрезмерной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хроническим заболеванием почек (ХБП) и без него, и обе характеристики патологического ремоделирования сердца сильно взаимосвязаны [1, 2].Повышенный синтез белков внеклеточного матрикса (ЕСМ) в миофибробластах параллельно или без деградации ВКМ, регулируемой матриксными металлопротеиназами (ММП) и тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ (ТИМП), приводит к чрезмерному сердечному фиброзу и усиленному накоплению фибриллярных коллагенов типа I и тип III (COL1A2, COL3A1) во внутримышечном пространстве [3].
Интенсивные перекрестные помехи между сердечными миоцитами и фибробластами опосредуются локально секретируемыми факторами роста, цитокинами и гормонами плазмы [3, 4], среди которых, среди прочего, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и ее нижележащей мишени. Было показано, что эти пути стимулируют прогрессирование сердечной гипертрофии, ремоделирования, синтеза коллагена и фиброза паракринным / аутокринным образом [5, 6].Ангиотензиноген (AGT) как первый компонент RAAS, кодируемый геном AGT , расщепляется ферментом ренином, в результате чего образуется ангиотензин I, который далее расщепляется ангиотензин-превращающим ферментом (ACE) в AngII. AngII непосредственно индуцирует альдостерон [7], COL1A2 и COL3A1 [8, 9] и трансформирующий фактор роста (TGF) -β [2, 6, 10]. Последний существует в трех изоформах, кодируемых генами TGFB1 , TGFB2 и TGFB3 , тогда как TGF-β1 является преобладающей формой в сердце, регулирующей пролиферацию клеток, дифференцировку, апоптоз и продукцию ECM [3].После связывания TGF-β с рецепторами TGF-β типа 1 (TGFBR1) и типа 2 (TGFBR2) на сердечных миоцитах и фибробластах активированный комплекс фосфорилирует Smad2 и Smad3, которые связываются с Smad4, перемещаются в ядро и действуют как факторы транскрипции. для индукции генов, связанных с фиброзом, включая фактор роста соединительной ткани (CTGF) и коллагены [2, 10, 11]. Выделяемый сердечными фибробластами и миоцитами CTGF способствует как сердечному фиброзу, так и гипертрофии [12]. Кроме того, AngII и TGF-β индуцируют эндотелин-1 (ЕТ-1), кодируемый геном EDN1 , паракринным фактором роста, связанным с некоторыми сердечными, сосудистыми и почечными заболеваниями, способствующими активации фибробластов и приводящими к сердечному фиброзу и гипертрофии [ 13].
При уремической кардиомиопатии уровень костного фосфатурического гормона фибробластов фактор роста 23 (FGF23) прогрессивно повышается со снижением функции почек и до 1000 раз повышается у пациентов с терминальной стадией ХБП, в то время как параллельно почечная экспрессия его ко -receptor klotho снижается [14]. Оба нарушения регуляции независимо связаны с наличием ГЛЖ и сердечно-сосудистой смертностью при ХБП [15–18]. Недавно мы показали, что FGF23 напрямую стимулирует гипертрофию сердца независимо от klotho посредством активации рецептора FGF 4 (FGFR4) / кальциневрина / ядерного фактора сигнального пути активированных Т-клеток (NFAT) in vitro и in vivo [19, 20] .Кроме того, мы и другие продемонстрировали, что FGF23 экспрессируется сердечными миоцитами у людей и грызунов [17, 21–23] и что сердечный FGF23 активируется при экспериментальной уремии, а также у пациентов с терминальной стадией ХБП и ассоциируется с развитием ГЛЖ. [17, 21]. Недавние исследования показали, что миокардиальные и циркулирующие уровни FGF23 также повышаются у пациентов с дилатационной кардиомиопатией [22], а также острой и хронической сердечной недостаточностью [24-28], несмотря на нормальную функцию почек. Однако влияние FGF23 на фиброз сердца в значительной степени неуловимо.
Поскольку считается, что активация RAAS усиливает костный FGF23 при ХБП [29], мы хотели определить роль сердечного RAAS и FGF23 в развитии сердечного фиброза, используя образцы аутопсии миокарда пациентов с терминальной стадией ХБП и . in vitro исследований на сердечных миоцитах и фибробластах.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Популяция, изучаемая на людях, и этические стандарты
Это ретроспективное исследование случай-контроль включает образцы аутопсии миокарда левого желудочка, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), у 24 пациентов с терминальной стадией ХБП в детском возрасте, находящихся на диализе ( n = 17) или с функционирующим почечным аллотрансплантатом ( n = 7), с 24 пациентами, не имеющими ХБП соответствующего возраста и пола, которые выступали в качестве контроля.Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и более поздними поправками и было одобрено Этическим комитетом Ганноверской медицинской школы (1465-2012, 2052-2013). Пациенты и контрольная группа подверглись подробному вскрытию, а образцы миокарда человека были исследованы на предмет индукции сердечного фиброза. Контроли с заболеваниями сердца или почек были исключены. Подробные клинические характеристики пациентов и контрольной группы были опубликованы ранее [17].
Гистологическое окрашивание и количественная оценка интерстициального сердечного фиброза
Срезы ткани миокарда человека FFPE окрашивали пикросириусом красным, как ранее было опубликовано, и количественно определяли фиброз миокарда [20].Вкратце, срезы толщиной 4 мкм депарафинизировали, инкубировали с раствором пикросириуса красного и анализировали с помощью светлопольной и поляризованной микроскопии. Двадцать изображений на предметное стекло (без перикарда, жировой ткани или чрезмерного количества коронарных сосудов) получали с помощью микроскопа BZ-9000 (Keyence, Осака, Япония) с объективом 20x. Для микроскопии в поляризованном свете использовали два поляризационных фильтра в прямоугольной ориентации, расположенные до и после образца. Количественную оценку интерстициального фиброза миокарда проводили с использованием программного обеспечения Keyence Analyzer, а содержание коллагена определяли как кратное увеличение положительной области пикросириуса красного на поле зрения пациента по отношению к его соответствующему контролю, соответствующему возрасту и полу.
Выделение, культивирование и лечение кардиальных фибробластов новорожденных крыс и миоцитов желудочков новорожденных крыс
Сердечные фибробласты новорожденных крыс (NRCF) и миоциты желудочков новорожденных крыс (NRVM) были выделены от крыс Sprague Dawley с использованием стандартного протокола, как описано ранее [30]. NRCF использовались с первого по третий проход. 5 × 10 5 NRCF засевали на шестилуночные планшеты с использованием среды Игла, модифицированной Дульбекко (DMEM) с 10% фетальной телячьей сывороткой (FBS), и культивировали до тех пор, пока плотность роста не достигла 80–90%.2 × 10 6 NRVM засевали на 6-сантиметровые чашки для культивирования, предварительно покрытые 1% желатином, с использованием DMEM с 20% M199, 5% FBS и 10% лошадиной сывороткой в течение 24 часов. Перед стимуляцией рекомбинантным человеческим FGF23 (100 нг / мл), TGF-β (1 нг / мл), ангиотензином II (100 нМ), альдостероном (100 нМ) или носителем в разные временные точки, как указано, NRCF и NRVM были голодны. в DMEM с 1% FBS или M199 соответственно в течение 24 часов.
Выделение РНК из образцов аутопсии миокарда человека и определение профиля экспрессии генов, связанных с фиброзом, с помощью количественного анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени
Тотальную РНК из образцов аутопсии миокарда человека FFPE выделяли с использованием набора RNeasy FFPE (Qiagen, Венло, Нидерланды), и 500 мкг РНК транскрибировали в кДНК с использованием набора для синтеза кДНК PreAMP RT 2 (Qiagen).Анализ экспрессии генов у 11 пациентов, находящихся на диализе, и соответствующих им контрольных групп был проведен на 384-луночных планшетах с использованием прибора Human fibrosis RT 2 Profiler PCR Array (Qiagen, Hilden, Германия) в соответствии с протоколом производителя с последующим количественным анализом в реальном времени. ПЦР на 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Сердечные уровни FGF23 и FGFR4 матричной РНК (мРНК) определяли, как описано ранее [17]. Внутри массива фиброза гены домашнего хозяйства бета-2-микроглобулин ( B2M ), гипоксантинфосфорибозилтрансфераза 1 ( HPRT1 ), рибосомный белок L13a ( RPL13A ), глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа () GAPDH (). -актин ( ACTB ) согласно протоколу производителя.Значения относительной экспрессии генов у пациентов по сравнению с соответствующими контрольными группами были рассчитаны в соответствии с методом 2 – ΔΔ C T [31] с поправкой на тот же пороговый цикл (C T ) и исходные настройки.
Выделение РНК из NRCF и NRVM и количественный анализ ПЦР в реальном времени
RNeasy Mini Kit использовали для выделения общей РНК из NRCF и NRVM, и 500 мкг РНК транскрибировали в кДНК с использованием набора для обратной транскрипции QuantiTect (Qiagen, Hilden, Германия).Количественную ПЦР в реальном времени проводили в трех экземплярах с использованием набора QuantiFAST SYBR Green PCR Kit, включающего краситель ROX (Qiagen, Hilden, Германия). Олигонуклеотидные последовательности доступны в дополнительном материале (Дополнительные данные, Таблица S1). Кроме того, РНК из NRCF и NRVM транскрибировали в кДНК с использованием набора для синтеза кДНК RT 2 PreAMP с последующим дальнейшим профилированием экспрессии генов с использованием системы анализа фиброза крысы RT 2 Profiler PCR Array System (обе от Qiagen) в соответствии с инструкциями производителя. протокол.Гены домашнего хозяйства, включенные в массив, включали рибосомный белок большой P1 ( RPLP1 ), HPRT1 , RPL13A , лактатдегидрогеназу A ( LDHA ) и ACTB . Значения относительной экспрессии генов при соответствующей обработке клеток сравнивали с клетками, стимулированными носителем, и рассчитывали в соответствии с методом 2 — ΔΔ C T [31], скорректированным для того же C T и исходных настроек.
Распространение и миграция NRCF
Пролиферацию NRCF анализировали с помощью анализа пролиферации клеток CellTiter 96 AQueous One Solution (Promega, Мэдисон, Висконсин, США) в соответствии с протоколом производителя.Вкратце, 5000 клеток на лунку высевали в 96-луночные планшеты с плоским дном для культивирования клеток и оставляли для прикрепления в течение ночи. После голодания NRCF в течение ночи с последующей обработкой рекомбинантным человеческим FGF23, TGF-β или носителем в четырех повторностях в течение 24 часов добавляли 20 мкл / лунку реагента CellTiter 96 AQueous One Solution. Поглощение при 490 нм регистрировали через 4 часа, и стимулированную FGF23- и TGF-β пролиферацию NRCF количественно определяли в процентах возраста контрольных клеток, обработанных носителем.
Миграцию сердечных фибробластов определяли с использованием вкладышей для двухлуночных культур клеток (там же, Мартинсрид, Германия) с размером зазора 500 ± 50 мкм в восьмилуночных микропрепаратах со стеклянным дном.Всего было засеяно 40 000 клеток / 0,22 мкм 2 . После прикрепления и голодания вставки клеточной культуры осторожно удаляли с последующей стимуляцией NRCF рекомбинантным человеческим FGF23, TGF-β или носителем. Миграцию клеток анализировали немедленно с помощью визуализации живых клеток с использованием микроскопа Axio Observer Z1 с объективом 20x (Objective LD Plan-Neofluar 20x / 0,4 Corr Ph3; Carl Zeiss, Goettingen, Германия) в начале и через 8, 24 часа. 32 и 48 ч. Фазово-контрастные изображения анализировали с помощью инструмента MRI Wound Healing Tool для ImageJ [32] на ImageJ версии 2.0.0-rc59 / 1.51k [33]. Метод на основе дисперсии использовался либо непосредственно на фазово-контрастных изображениях, либо после обнаружения краев. Миграция оценивалась как процент закрытия разрыва по сравнению с размером разрыва в начале.
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Все данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (SD) или медианы [межквартильный размах (IQR)], если не указано иное. После тестирования распределения по Гауссу с использованием критерия Колмогорова – Смирнова сравнения между пациентами и контрольной группой проводились с помощью парного критерия t или критерия совпадающих пар Уилкоксона с использованием GraphPad Prism 6.0 (GraphPad Software, Ла-Хойя, Калифорния, США). Двусторонняя ранговая корреляция Пирсона или Спирмена была проведена для связи между сердечным фиброзом и клиническими параметрами пациентов, а поэтапный множественный линейный регрессионный анализ был проведен для переменных, связанных с P < 0,1 на одномерном анализе (дополнительные данные, таблица S2) с использованием программного обеспечения SPSS версии 24 (IBM, Армонк, Нью-Йорк, США). Для анализа результатов NRCF и NRVM использовались данные не менее пяти независимых выделений клеток, каждая из которых содержала не менее трех технических повторностей на группу, для сравнения обработанных клеток с обработанными носителем контрольными клетками с использованием двустороннего непарного t -тестовое задание.Односторонний дисперсионный анализ с последующим тестом Бонферрони или Крускала-Уоллиса с последующим апостериорным тестом Данна проводился в случае более чем двух сравнений. P <0,05 считалось статистически значимым.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Усиление сердечного фиброза коррелирует с возрастом диализа и дефицитом клото у пациентов с ХЗП
Большинство пациентов на момент смерти находились на диализе (71%). По сравнению с пациентами с функционирующим трансплантатом почки, пациенты на диализе в совокупности проводили больше времени на диализе и имели более высокие усредненные по времени уровни сывороточного фосфата и паратироидного гормона (ПТГ), артериальное давление (АД) и потребление активного витамина D (кальцитриола).Однако различия достигли статистической значимости только для времени диализа и уровней фосфатов (таблица 1). Как мы показали ранее, экспрессия FGF23 [17] и FGFR4 [20] была специфически локализована в сердечных миоцитах, и оба были активированы в когорте диализа по сравнению с контролем (Таблица 1), тогда как klotho как кофактор FGF23 не был экспрессируется в ткани миокарда человека на уровне мРНК [17]. Интересно, что белок klotho был четко обнаружен с помощью иммуноблот-анализа быстро замороженных лизатов сердца человека, что указывает на то, что белок klotho в сердце может поступать из кровотока и может быть только в растворимой форме.Обнаруженный иммуногистохимическим окрашиванием образцов аутопсии миокарда FFPE с использованием антиклото-антител, процент клото-положительной области был значительно снижен у диализных пациентов по сравнению с подобранным контролем (Таблица 1) [17]. Интерстициальный кардиальный фиброз был увеличен у диализных пациентов, но не у пациентов с функционирующим почечным аллотрансплантатом (рис. 1А). Поскольку кардиальный фиброз был почти исключительно ограничен диализными пациентами, мы затем провели анализ подгрупп, демонстрирующий, что кардиальный фиброз положительно коррелировал с показателями диализа и отрицательно с процентом клото-положительной области в сердечной ткани диализных пациентов (рис. 1B).Напротив, сердечная экспрессия FGF23 и FGFR4 и клинические параметры, включая усредненные по времени уровни сывороточного фосфата и ПТГ, АД, использование ингибиторов АПФ или потребление кальцитриола, не были значимыми корреляциями (дополнительные данные, таблица S2).
Таблица 1Характеристики пациента согласно ЗПТ на момент смерти
| Характеристики . | Все пациенты ( n = 24) . | Диализ ( n = 17) . | KTx ( n = 7) . | P-значение . | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Возраст на момент смерти (лет) | 11,4 ± 8,5 | 10,9 ± 9,3 | 12,5 ± 6,7 | 0,69 | |||||
| Пол (мужской / женский), n / 26 n / 25 15/9 | 11/6 | 4/3 | 0,99 | ||||||
| рСКФ (мл / мин / 1,73 м 2 ) a | 18.2 ± 32,5 | 5 | 50,4 ± 48,5 | <0,0001 | |||||
| Продолжительность ЗПТ (лет) | 4,9 ± 5,6 | 4,4 ± 6,1 | 5,9 ± 4,5 | 0,14 | Накопленное время | 2,5 ± 4,2 | 3,0 ± 4,6 | 0,9 ± 0,8 | 0,42 |
| Суммарное время на диализе (%) | 76 (14–100) | 99,5 (66–100) | 8 (2–35) | <0.001 | |||||
| Усредненное по времени | |||||||||
| Систолическое АД (SDS) | 1,76 ± 1,90 $ | 1,98 ± 2,22 | 1,63 ± 1,02 | 0,70 | SD | Диастолическое давление ± 1,74 | 1,52 ± 2,01 | 1,43 ± 1,23 | 0,91 |
| Фосфат сыворотки (ммоль / л) | 1,92 (1,32–3,06) | 1,99 (1,40–2,74) | 1,74 (1,94) | <0.05 | |||||
| Кальций в сыворотке крови (ммоль / л) | 2,23 ± 0,41 | 2,22 ± 0,48 | 2,27 ± 0,16 | 0,79 | |||||
| iPTH (пг / мл) | 482 | 482 | –1010 896 (267–1308)275 (128–778) | 0,22 | |||||
| Лекарство | |||||||||
| Ингибитор АПФ (да / нет), n / n | 5/19 3/19 | 142/5 | 0,61 | ||||||
| No.антигипертензивных средств / день | 2,2 ± 1,3 | 1,6 ± 1,2 | 2,5 ± 1,9 | 0,20 | |||||
| Кальцитриол (мкг) b | 451 ± 447 | 652 9042 | 652 9042 0,27 | ||||||
| В момент смерти | |||||||||
| Сердечный FGF23 мРНК (2 – ΔΔ C T ) c | 3,125 9256 | 3,125 9256 1,23 (1,23) .95 ± 1,54 e | 1,75 ± 0,60 | 0,058 | |||||
| Сердечный белок FGF23 (кратное изменение) c | 2,17 (0,51–8,60) e | 3,51 (0,760005,99) | 1,49 ± 0,59 | 0,074 | |||||
| Сердечный FGFR4 мРНК (2 — ΔΔ C T ) c | 12.96 4.66–76,58) e | 8,67 ± 3,26 e | 0,207 | ||||||
| Площадь Клото d (кратное изменение) c (%) | 0,78 (0,05–2,25) 0,56 (0,05–2,25) | –1,44) e2,14 (0,74–41,69) | 0,028 | ||||||
| Характеристики . | Все пациенты ( n = 24) . | Диализ ( n = 17) . | KTx ( n = 7) . | P-значение . | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Возраст на момент смерти (лет) | 11,4 ± 8,5 | 10,9 ± 9,3 | 12,5 ± 6,7 | 0,69 | |||||
| Пол (мужской / женский), n / 26 n / 25 15/9 | 11/6 | 4/3 | 0,99 | ||||||
| рСКФ (мл / мин / 1,73 м 2 ) a | 18.2 ± 32,5 | 5 | 50,4 ± 48,5 | <0,0001 | |||||
| Продолжительность ЗПТ (лет) | 4,9 ± 5,6 | 4,4 ± 6,1 | 5,9 ± 4,5 | 0,14 | Накопленное время | 2,5 ± 4,2 | 3,0 ± 4,6 | 0,9 ± 0,8 | 0,42 |
| Суммарное время на диализе (%) | 76 (14–100) | 99,5 (66–100) | 8 (2–35) | <0.001 | |||||
| Усредненное по времени | |||||||||
| Систолическое АД (SDS) | 1,76 ± 1,90 $ | 1,98 ± 2,22 | 1,63 ± 1,02 | 0,70 | SD | Диастолическое давление ± 1,74 | 1,52 ± 2,01 | 1,43 ± 1,23 | 0,91 |
| Фосфат сыворотки (ммоль / л) | 1,92 (1,32–3,06) | 1,99 (1,40–2,74) | 1,74 (1,94) | <0.05 | |||||
| Кальций в сыворотке крови (ммоль / л) | 2,23 ± 0,41 | 2,22 ± 0,48 | 2,27 ± 0,16 | 0,79 | |||||
| iPTH (пг / мл) | 482 | 482 | –1010 896 (267–1308)275 (128–778) | 0,22 | |||||
| Лекарство | |||||||||
| Ингибитор АПФ (да / нет), n / n | 5/19 3/19 | 142/5 | 0,61 | ||||||
| No.антигипертензивных средств / день | 2,2 ± 1,3 | 1,6 ± 1,2 | 2,5 ± 1,9 | 0,20 | |||||
| Кальцитриол (мкг) b | 451 ± 447 | 652 9042 | 652 9042 0,27 | ||||||
| В момент смерти | |||||||||
| Сердечный FGF23 мРНК (2 – ΔΔ C T ) c | 3,125 9256 | 3,125 9256 1,23 (1,23) .95 ± 1,54 e | 1,75 ± 0,60 | 0,058 | |||||
| Сердечный белок FGF23 (кратное изменение) c | 2,17 (0,51–8,60) e | 3,51 (0,760005,99) | 1,49 ± 0,59 | 0,074 | |||||
| Сердечный FGFR4 мРНК (2 — ΔΔ C T ) c | 12.96 4.66–76,58) e | 8,67 ± 3,26 e | 0,207 | ||||||
| Площадь Клото d (кратное изменение) c (%) | 0,78 (0,05–2,25) 0,56 (0,05–2,25) | –1,44) e2,14 (0,74–41,69) | 0,028 | ||||||
Характеристики пациента согласно ЗПТ на момент смерти
| Характеристики . | Все пациенты ( n = 24) . | Диализ ( n = 17) . | KTx ( n = 7) . | P-значение . | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Возраст на момент смерти (лет) | 11,4 ± 8,5 | 10,9 ± 9,3 | 12,5 ± 6,7 | 0,69 | |||||
| Пол (мужчина / женщина), n / 26 n / 25 15/9 | 11/6 | 4/3 | 0.99 | ||||||
| рСКФ (мл / мин / 1,73 м 2 ) a | 18,2 ± 32,5 | 5 | 50,4 ± 48,5 | <0,0001 | |||||
| (продолжительность) | |||||||||
| ± 5,6 | 4,4 ± 6,1 | 5,9 ± 4,5 | 0,14 | ||||||
| Суммарное время на диализе (лет) | 2,5 ± 4,2 | 3,0 ± 4,6 | 0,9 ± 0,8 | 0,42 | |||||
| 76 (14–100) | 99.5 (66–100) | 8 (2–35) | <0,001 | ||||||
| Среднее по времени | |||||||||
| Систолическое АД (SDS) | 1,76 ± 1,90 $ | 1.98 ± 2.22 1.63 ± 1,02 | 0,70 | ||||||
| Диастолическое АД (SDS) | 1,43 ± 1,74 | 1,52 ± 2,01 | 1,43 ± 1,23 | 0,91 | |||||
| Фосфат сыворотки (1,3926–04253) 1,43 ) | 1.99 (1,40–2,74) | 1,74 (1,20–4,13) | <0,05 | ||||||
| Кальций в сыворотке крови (ммоль / л) | 2,23 ± 0,41 | 2,22 ± 0,48 | 2,27 ± 0,16 | 906 9025 0,721iPTH (пг / мл) | 482 (211–1087) | 896 (267–1308) | 275 (128–778) | 0,22 | |
| Лекарство | |||||||||
| ACE ингибитор (да) , n / n | 5/19 | 3/14 | 2/5 | 0.61 | |||||
| Кол-во гипотензивных средств в день | 2,2 ± 1,3 | 1,6 ± 1,2 | 2,5 ± 1,9 | 0,20 | |||||
| Кальцитриол (мкг) b | 451 ± 447 | 304 ± 221 | 0,27 | ||||||
| В момент смерти | |||||||||
| Сердечный FGF23 мРНК (2 — ΔΔ C 0 T 25 30004 9.12 (1,23–9,35) e | 6,95 ± 1,54 e | 1,75 ± 0,60 | 0,058 | ||||||
| Кардиальный белок FGF23 (кратное изменение) c | e2,17 (0,51–0,51) | 3,51 (0,79–10,91) e | 1,49 ± 0,59 | 0,074 | |||||
| Сердечный FGFR4 мРНК (2 — Δ335 Δ000 C 6 T 3.07–41,28) e | 18,00 (4,66–76,58) e | 8,67 ± 3,26 e | 0,207 | ||||||
| Площадь Клото d (кратное изменение) 55 c 0,78 (0,05–2,25) | 0,56 (0,03–1,44) e | 2,14 (0,74–41,69) | 0,028 | ||||||
| Характеристики . | Все пациенты ( n = 24) . | Диализ ( n = 17) . | KTx ( n = 7) . | P-значение . | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Возраст на момент смерти (лет) | 11,4 ± 8,5 | 10,9 ± 9,3 | 12,5 ± 6,7 | 0,69 | |||||
| Пол (мужчина / женщина), n / 26 n / 25 15/9 | 11/6 | 4/3 | 0.99 | ||||||
| рСКФ (мл / мин / 1,73 м 2 ) a | 18,2 ± 32,5 | 5 | 50,4 ± 48,5 | <0,0001 | |||||
| (продолжительность) | |||||||||
| ± 5,6 | 4,4 ± 6,1 | 5,9 ± 4,5 | 0,14 | ||||||
| Суммарное время на диализе (лет) | 2,5 ± 4,2 | 3,0 ± 4,6 | 0,9 ± 0,8 | 0,42 | |||||
| 76 (14–100) | 99.5 (66–100) | 8 (2–35) | <0,001 | ||||||
| Среднее по времени | |||||||||
| Систолическое АД (SDS) | 1,76 ± 1,90 $ | 1.98 ± 2.22 1.63 ± 1,02 | 0,70 | ||||||
| Диастолическое АД (SDS) | 1,43 ± 1,74 | 1,52 ± 2,01 | 1,43 ± 1,23 | 0,91 | |||||
| Фосфат сыворотки (1,3926–04253) 1,43 ) | 1.99 (1,40–2,74) | 1,74 (1,20–4,13) | <0,05 | ||||||
| Кальций в сыворотке крови (ммоль / л) | 2,23 ± 0,41 | 2,22 ± 0,48 | 2,27 ± 0,16 | 906 9025 0,721iPTH (пг / мл) | 482 (211–1087) | 896 (267–1308) | 275 (128–778) | 0,22 | |
| Лекарство | |||||||||
| ACE ингибитор (да) , n / n | 5/19 | 3/14 | 2/5 | 0.61 | |||||
| Кол-во гипотензивных средств в день | 2,2 ± 1,3 | 1,6 ± 1,2 | 2,5 ± 1,9 | 0,20 | |||||
| Кальцитриол (мкг) b | 451 ± 447 | 304 ± 221 | 0,27 | ||||||
| В момент смерти | |||||||||
| Сердечный FGF23 мРНК (2 — ΔΔ C 0 T 25 30004 9.12 (1,23–9,35) e | 6,95 ± 1,54 e | 1,75 ± 0,60 | 0,058 | ||||||
| Кардиальный белок FGF23 (кратное изменение) c | e2,17 (0,51–0,51) | 3,51 (0,79–10,91) e | 1,49 ± 0,59 | 0,074 | |||||
| Сердечный FGFR4 мРНК (2 — Δ335 Δ000 C 6 T 3.07–41.28) e | 18,00 (4,66–76,58) e | 8,67 ± 3,26 e | 0,207 | ||||||
| Область Клото d (кратное изменение) 55 c 0,78 (0,05–2,25) | 0,56 (0,03–1,44) e | 2,14 (0,74–41,69) | 0,028 | ||||||
РИСУНОК 1
Оценка интерстициального сердечного фиброза у пациентов с терминальной стадией ХБП.( A ) Обнаружение фибриллярных коллагенов в FFPE срезе миокарда левого желудочка человека путем окрашивания пикросириусом красным. Показаны типичные изображения микроскопии в светлом поле (верхняя панель) и поляризованном свете (нижняя панель) с использованием исходного увеличения 20 ×. Шкала показывает 100 мкм. На правой панели показаны количественная оценка и статистический анализ интерстициального фиброза миокарда во всей когорте пациентов (Pts) и после анализа подгрупп в соответствии с заместительной почечной терапией (Dia, диализное лечение; KTx, почечный трансплантат), представленных как кратное изменение по сравнению с соответствующим возрастом- и контрольная группа соответствующего пола (Ctrls) ( n = 24 пациента и контрольная группа; среднее ± SEM; ** P < 0.01 в Краскале-Уоллисе, за которым следует апостериорный тест Данна ). ( B ) Корреляция Пирсона логарифмически трансформированного кратного изменения фиброза миокарда у диализных пациентов с продолжительностью диализного лечения (левая панель) и процентом логарифмически трансформированного кратного изменения клото-положительной области, количественно определяемого иммуногистохимическим окрашиванием миокардиальной ткани (справа панель).
РИСУНОК 1
Оценка интерстициального сердечного фиброза у пациентов с терминальной стадией ХБП. ( A ) Обнаружение фибриллярных коллагенов в FFPE срезе миокарда левого желудочка человека путем окрашивания пикросириусом красным.Показаны типичные изображения микроскопии в светлом поле (верхняя панель) и поляризованном свете (нижняя панель) с использованием исходного увеличения 20 ×. Шкала показывает 100 мкм. На правой панели показаны количественная оценка и статистический анализ интерстициального фиброза миокарда во всей когорте пациентов (Pts) и после анализа подгрупп в соответствии с заместительной почечной терапией (Dia, диализное лечение; KTx, почечный трансплантат), представленных как кратное изменение по сравнению с соответствующим возрастом- и контрольная группа соответствующего пола (Ctrls) ( n = 24 пациента и контрольная группа; среднее ± SEM; ** P < 0.01 в Краскале-Уоллисе, за которым следует апостериорный тест Данна ). ( B ) Корреляция Пирсона логарифмически трансформированного кратного изменения фиброза миокарда у диализных пациентов с продолжительностью диализного лечения (левая панель) и процентом логарифмически трансформированного кратного изменения клото-положительной области, количественно определяемого иммуногистохимическим окрашиванием миокардиальной ткани (справа панель).
Управляемые AGT и AngII пути, включая синтез коллагена, активацию TGF-β и экспрессию ЕТ-1, активируются в сердечной ткани диализных пациентов
Затем мы исследовали экспрессию генов, регулирующих фиброзные процессы в ткани миокарда у 11 диализных пациентов, по сравнению с подобранной контрольной группой (дополнительные данные, таблица S3) с использованием ПЦР-наборов профилировщика фиброза человека, включающих 84 различных гена.В когорте пациентов, использованной для анализа массива генов, степень сердечного фиброза была в 2,39 раза (IQR 0,68–6,91) выше по сравнению с подобранной контрольной группой. Шестьдесят три гена были четко обнаружены, причем 30 генов значительно регулируются в когорте диализных пациентов (дополнительные данные, таблица S4). AGT, первый компонент РААС, был значительно активирован в сердечной ткани диализных пациентов по сравнению с контролем (рис. 2А). Экспрессия COL1A2 и COL3A1 также была увеличена, хотя это не достигло статистической значимости, а MMP9, а также TIMP1 и TIMP4, ответственные за ремоделирование коллагена, были значительно увеличены (Рисунок 2B).Что касается комплексов TGF-β / TGF-β-рецептор / Smad, TGFB1, TGFBR1 и TGFBR2, а также SMAD3 были значительно увеличены в ткани миокарда диализных пациентов, в то время как экспрессия SMAD7, которая физиологически препятствует фосфорилированию Smad2 / Smad3, была значительно увеличена. уменьшилось (Рисунок 2C). Нижестоящий целевой CTGF был значительно индуцирован по сравнению с контролем, и EDN1 также был активирован в сердце диализных пациентов (рис. 2D). Интересно, что индукция AGT положительно коррелировала с степенью сердечного фиброза, а уменьшение количества klotho-позитивных областей в сердечной ткани диализных пациентов было связано с индукцией экспрессии TGFB1 и TGFBR1 (рис. 2E).Напротив, повышенная кардиальная экспрессия FGF23 и FGFR4 не была связана с индукцией каких-либо генов, связанных с фиброзом. Посредством пошагового множественного линейного регрессионного анализа было показано, что сердечный фиброз независимо связан со сроком проведения диализа и количеством лимфоузлов в сердечной ткани диализных пациентов (совокупное значение R 2 = 0,839; P = 0,004).
РИСУНОК 2
Профили мРНК миокарда человека у пациентов, находящихся на диализе.( A ) Фиброз человека RT 2 ПЦР-профилировщик Матричный анализ 11 диализных образцов по сравнению с подобранными контрольными образцами сердечной ткани левого желудочка пациента показал значительную индукцию AGT. Среднее ± SEM; ** P < 0,01 в тесте Student t -тест. ( B ) Профилирование мРНК миокарда не выявило значительных различий (нс) в экспрессии коллагена I (COL1A2) и коллагена III (COL3A1) у пациентов на диализе, хотя фермент ремоделирования коллагена металлопептидаза-9 (MMP9) и ткани ингибитор MMP1 (TIMP1) и MMP4 (TIMP4) показал значительную индукцию по сравнению с контрольной тканью сердца.Среднее ± SEM; ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001 в тесте Student t соответственно. ( C ) Трансформирующий фактор роста β1 (TGFB1), рецепторы TGF-β 1 (TGFBR1) и 2 (TGFBR2), а также SMAD3 были значительно увеличены в ткани миокарда диализных пациентов, а SMAD7 был снижен по сравнению с соответствующими контрольными группами, продемонстрированными ПЦР-матричный анализ. Среднее ± SEM; * Р < 0.05, ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001 в тесте Student t соответственно. ( D ) Экспрессия мРНК нижележащих мишеней рецептора TGF-β / комплексов Smad CTGF и эндотелина 1 (EDN1) была значительно повышена в сердечной ткани диализных пациентов по сравнению с контролем. Среднее ± SEM; ** P < 0,01, **** P < 0,0001 в тесте Student t соответственно.( E ) Корреляция Пирсона выявила сильную связь логарифмически трансформированного кардиального фиброза с изменением кратности с уровнями экспрессии AGT в ткани миокарда диализных пациентов (левая панель). Иммуногистохимическое окрашивание срезов миокарда пациентов на диализе анти-klotho антителом с последующим количественным определением белка klotho в процентах от положительно окрашенной области показало отрицательную корреляцию с уровнями мРНК TGFB1 (средняя панель) и TGFBR1 (правая панель). Белые точки, элементы управления, соответствующие возрасту и полу; серые точки, диализные пациенты.
РИСУНОК 2
Профили мРНК миокарда человека у пациентов, находящихся на диализе. ( A ) Фиброз человека RT 2 ПЦР-профилировщик Матричный анализ 11 диализных образцов по сравнению с подобранными контрольными образцами сердечной ткани левого желудочка пациента показал значительную индукцию AGT. Среднее ± SEM; ** P < 0,01 в тесте Student t -тест. ( B ) Профилирование мРНК миокарда не выявило значительных различий (нс) в экспрессии коллагена I (COL1A2) и коллагена III (COL3A1) у пациентов на диализе, хотя фермент ремоделирования коллагена металлопептидаза-9 (MMP9) и ткани ингибитор MMP1 (TIMP1) и MMP4 (TIMP4) показал значительную индукцию по сравнению с контрольной тканью сердца.Среднее ± SEM; ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001 в тесте Student t соответственно. ( C ) Трансформирующий фактор роста β1 (TGFB1), рецепторы TGF-β 1 (TGFBR1) и 2 (TGFBR2), а также SMAD3 были значительно увеличены в ткани миокарда диализных пациентов, а SMAD7 был снижен по сравнению с соответствующими контрольными группами, продемонстрированными ПЦР-матричный анализ. Среднее ± SEM; * Р < 0.05, ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001 в тесте Student t соответственно. ( D ) Экспрессия мРНК нижележащих мишеней рецептора TGF-β / комплексов Smad CTGF и эндотелина 1 (EDN1) была значительно повышена в сердечной ткани диализных пациентов по сравнению с контролем. Среднее ± SEM; ** P < 0,01, **** P < 0,0001 в тесте Student t соответственно.( E ) Корреляция Пирсона выявила сильную связь логарифмически трансформированного кардиального фиброза с изменением кратности с уровнями экспрессии AGT в ткани миокарда диализных пациентов (левая панель). Иммуногистохимическое окрашивание срезов миокарда пациентов на диализе анти-klotho антителом с последующим количественным определением белка klotho в процентах от положительно окрашенной области показало отрицательную корреляцию с уровнями мРНК TGFB1 (средняя панель) и TGFBR1 (правая панель). Белые точки, элементы управления, соответствующие возрасту и полу; серые точки, диализные пациенты.
FGF23 стимулирует ремоделирование коллагена и способствует индукции профибротических комплексов рецептор TGF-β / Smad в культивируемых сердечных фибробластах
В отличие от сердечных миоцитов, фибробласты не экспрессируют FGF23 [17], предполагая, что FGF23 секретируется исключительно сердечными миоцитами в сердце и, таким образом, может способствовать сердечному фиброзу только через повышенные уровни циркуляции и / или паракринные механизмы. Поэтому затем мы выполнили анализ массива генов фиброза в FGF23 и NRCF, стимулированных носителем.Семьдесят пять из 84 различных генов были четко обнаружены в NRCF независимо от стимуляции, из которых 27 генов были значительно усилены в обработанных FGF23 NRCF по сравнению с контролем (дополнительные данные, таблица S5). Было показано, что FGF23 непосредственно участвует в активации RAAS, ингибируя ACE2 и, следовательно, блокируя деградацию AngII [7], но Agt , исходный ген, участвующий в RAAS, не всегда индуцировался FGF23 в NRCF (рис. 3А). Напротив, гены, ответственные за биосинтез коллагена, т.е.е. COL3A1 и коллаген-связывающий белок 1 ( Serpinh2 ) были значительно активированы FGF23, а гены ремоделирования коллагена, такие как Mmp9 , а также Timp2 и Timp3 , были дополнительно индуцированы (рис. 3A). Хотя Tgfb1 не индуцировался обработкой FGF23, в этой настройке активировался комплекс рецептора TGF-β ( Tgfbr1 , Tgfbr2 ) и Smad ( Smad2 , Smad 3 , Smad4 ) (рис. ).Среди мишеней AngII FGF23 значительно стимулировал EDN1 (фиг. 3C) и фактор роста эндотелия сосудов A (VEGFA), который индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток сосудов в NRCF (дополнительные данные, таблица S5). Кроме того, индуцированные FGF23 гены AKT серин / треонинкиназы 1 ( Akt1 ), которая отвечает за FGF-индуцированную подвижность и выживаемость клеток [34], четыре изоформы интегрина ( Itga1 , Itgb1 , Itgb5 , ). Itgb8 ) и тромбоспондин 1 и 2 ( Thbs1, Thbs2 ), которые способствуют межклеточному и межклеточному взаимодействию, а также гены, участвующие в воспалении, такие как воспалительный белок макрофагов 1α ( Ccl3 ), интерлейкин 13 ( Il13 ) и фактор некроза опухоли ( Tnf ) (дополнительные данные, таблица S5).
РИСУНОК 3
Стимуляция изолированных кардиальных фибробластов новорожденных крыс (NRCF) с помощью FGF23 влияет на ремоделирование коллагена и индуцирует комплексы профиброзный рецептор TGF-β / Smad. ( A ) Фиброз крысы RT 2 ПЦР-анализ с помощью профилировщика не выявил последовательной индукции Agt обработкой FGF23 NRCF. Хотя коллаген I ( COL1A2 ) не изменился, коллаген III ( COL3A1 ) и коллаген-связывающий белок 1 ( Serpinh2 ), ответственные за биосинтез коллагена, были значительно усилены после стимуляции NRCF с помощью FGF23 по сравнению с клетками, обработанными носителем. и гены ремоделирования коллагена, матричная металлопептидаза-9 ( Mmp9 ), тканевый ингибитор MMP 2 ( Timp2 ) и 3 ( Timp3 ) также в значительной степени индуцировались FGF23.Среднее ± SEM; * P < 0,05, ** P < 0,01 в тесте Student t соответственно; n = 4 независимых обособления NRCF. нс, не имеет значения. ( B ) Рецептор β трансформирующего фактора роста ( Tgfbr1 ) и 2 ( Tgfbr2 ), а также Smad2 , Smad3 и Smad4 экспрессия мРНК значительно увеличивалась по сравнению с NRCF23, обработанными FGF23. с клетками, стимулированными носителем, в то время как уровни TGF-β1 ( Tgfb1 ) оставались неизменными.Среднее ± SEM; * P < 0,05, *** P < 0,001 в Student t -тест соответственно; n = 4 независимых изоляции NRCF. нс, не имеет значения. ( C ) Эндотелин 1 ( Edn1 ) значительно изменялся при стимуляции NRCF с помощью FGF23, тогда как обработка FGF23 не влияла на экспрессию гена Ctgf в NRCF. Среднее ± SEM; * P < 0,05 в Student t -тест; n = 4 независимых изоляции NRCF.нс, не имеет значения. Белые точки, NRCF, обработанные транспортным средством; серые точки, NRCF, стимулированные FGF23.
РИСУНОК 3
Стимуляция изолированных кардиальных фибробластов новорожденных крыс (NRCF) с помощью FGF23 влияет на ремоделирование коллагена и индуцирует комплексы профиброзный рецептор TGF-β / Smad. ( A ) Фиброз крысы RT 2 ПЦР-анализ с помощью профилировщика не выявил последовательной индукции Agt обработкой FGF23 NRCF. Хотя коллаген I ( COL1A2 ) не изменился, коллаген III ( COL3A1 ) и коллаген-связывающий белок 1 ( Serpinh2 ), ответственные за биосинтез коллагена, были значительно усилены после стимуляции NRCF с помощью FGF23 по сравнению с клетками, обработанными носителем. и гены ремоделирования коллагена, матричная металлопептидаза-9 ( Mmp9 ), тканевый ингибитор MMP 2 ( Timp2 ) и 3 ( Timp3 ) также в значительной степени индуцировались FGF23.Среднее ± SEM; * P < 0,05, ** P < 0,01 в тесте Student t соответственно; n = 4 независимых обособления NRCF. нс, не имеет значения. ( B ) Рецептор β трансформирующего фактора роста ( Tgfbr1 ) и 2 ( Tgfbr2 ), а также Smad2 , Smad3 и Smad4 экспрессия мРНК значительно увеличивалась по сравнению с NRCF23, обработанными FGF23. с клетками, стимулированными носителем, в то время как уровни TGF-β1 ( Tgfb1 ) оставались неизменными.Среднее ± SEM; * P < 0,05, *** P < 0,001 в Student t -тест соответственно; n = 4 независимых изоляции NRCF. нс, не имеет значения. ( C ) Эндотелин 1 ( Edn1 ) значительно изменялся при стимуляции NRCF с помощью FGF23, тогда как обработка FGF23 не влияла на экспрессию гена Ctgf в NRCF. Среднее ± SEM; * P < 0,05 в Student t -тест; n = 4 независимых изоляции NRCF.нс, не имеет значения. Белые точки, NRCF, обработанные транспортным средством; серые точки, NRCF, стимулированные FGF23.
FGF23 способствует пролиферации и миграции изолированных сердечных фибробластов
Сердечные фибробласты реагируют на профиброзные факторы повышенной пролиферацией и миграцией клеток, что приводит к усилению фиброза миокарда. Чтобы оценить влияние FGF23 на этот параметр функционального результата, мы затем стимулировали NRCF с помощью рекомбинантного FGF23 или TGF-β в качестве положительного контроля и количественно оценили пролиферацию клеток по сравнению с клетками, обработанными носителем.FGF23 значительно способствует пролиферации сердечных фибробластов (рис. 4А). Однако пролиферативные свойства FGF23 были ниже по сравнению с TGF-β. При проведении анализов миграции отдельных клеток, FGF23 значительно увеличивал миграционную способность сердечных фибробластов через 32 и 48 часов по сравнению с обработанными носителем NRCF (рис. 4B и C). Фибробласты, обработанные TGF-β в качестве положительного контроля, показали значительное увеличение площади миграции через 24 часа. Через 48 часов TGF-β индуцировал миграцию NRCF в той же степени, что и FGF23.
РИСУНОК 4
FGF23 способствует пролиферации и миграции изолированных NRCF. ( A ) Анализ пролиферации на основе MTS продемонстрировал усиленную пролиферацию NRCF, обработанных FGF23 в течение 24 часов, по сравнению с клетками, стимулированными носителем. Обработка TGF-β служила положительным контролем. Среднее ± SD; ** P < 0,01, *** P < 0,001 по сравнению с NRCF, стимулированными носителем, в одностороннем дисперсионном анализе с последующим апостериорным тестом Бонферрони; n = 4 независимых изоляции NRCF.( B ) Анализы миграции отдельных клеток с использованием NRCF, обработанных носителем, FGF23 и TGF-β. Показаны репрезентативные светлопольные микроскопические изображения через 0 и 48 часов, соответственно, с использованием исходного увеличения 20 ×. ( C ) Количественная оценка FGF23 и TGF-β-стимулированной миграции изолированных сердечных фибробластов в зависимости от времени. Среднее ± SD; * P < 0,05, *** P < 0,001 по сравнению с соответствующими обработанными носителем контрольными клетками в Student t —test; n = 5–6 анализов из трех независимых выделений NRCF.
РИСУНОК 4
FGF23 способствует пролиферации и миграции изолированных NRCF. ( A ) Анализ пролиферации на основе MTS продемонстрировал усиленную пролиферацию NRCF, обработанных FGF23 в течение 24 часов, по сравнению с клетками, стимулированными носителем. Обработка TGF-β служила положительным контролем. Среднее ± SD; ** P < 0,01, *** P < 0,001 по сравнению с NRCF, стимулированными носителем, в одностороннем дисперсионном анализе с последующим апостериорным тестом Бонферрони; n = 4 независимых изоляции NRCF.( B ) Анализы миграции отдельных клеток с использованием NRCF, обработанных носителем, FGF23 и TGF-β. Показаны репрезентативные светлопольные микроскопические изображения через 0 и 48 часов, соответственно, с использованием исходного увеличения 20 ×. ( C ) Количественная оценка FGF23 и TGF-β-стимулированной миграции изолированных сердечных фибробластов в зависимости от времени. Среднее ± SD; * P < 0,05, *** P < 0,001 по сравнению с соответствующими обработанными носителем контрольными клетками в Student t —test; n = 5–6 анализов из трех независимых выделений NRCF.
FGF23 индуцирует профибротические и прогипертрофические факторы роста, способствует ремоделированию внеклеточного матрикса и стимулирует воспалительные процессы в сердечных миоцитах
in vitroНесколько различных типов клеток участвуют в процессах ремоделирования фиброза сердца, либо непосредственно за счет продукции белков ECM, либо опосредованно за счет секреции профиброзных факторов [35]. Поскольку FGF23 экспрессируется сердечными миоцитами [17, 22], мы затем стимулировали NRVM рекомбинантным FGF23 с последующим анализом массива генов фиброза и сравнивали их с обработанными носителем миоцитами.В сердечных миоцитах четко экспрессировались 84 гена, 27 из которых в значительной степени регулировались обработкой FGF23 (дополнительные данные, таблица S6). FGF23 индуцировал Agt , COL1A2 , Serpinh2 и лизилоксидазу, кодируемую геном Lox , который участвует в биосинтезе коллагена и является важным биомаркером механистических фиброзных путей в сердце [35] (Рисунок 5A). В отличие от сердечных фибробластов, Ctgf и Edn1 постоянно активируются с помощью FGF23 в миоцитах (фиг. 5B).Более того, FGF23 стимулировал гены ферментов ремоделирования ECM плазминогена ( Plg ), ингибитора трипсина α1 ( Serpina1 ) и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1), кодируемых Serpine1 , а также Mmp9 (рис. 5C). ). Интересно, что Mmp3 , который, как известно, связывается с фибриллами коллагена и ингибируется PAI-I, значительно подавлялся FGF23 в сердечных миоцитах, а коллагеназа Mmp8 , которая важна для ремоделирования миокарда, также подавлялась (рис. 5С).Однако Tgfb1 , который стимулирует синтез MMP9 и ингибирует MMP3, и связанные с ним комплексы рецептор TGF-β / Smad не были изменены обработкой FGF23 (фиг. 5D). Тем не менее, FGF23 индуцировал латентный TGF-β-связывающий белок 1, кодируемый Ltbp1 , который контролирует активность TGF-β1, и гликопротеины Thbs1 и 2 , в то время как небольшой протеогликановый декорин, богатый лейцином, ( Dcn ), который, как известно, отрицательно регулирует фиброз, ингибировался FGF23 в сердечных миоцитах (рис. 5D). Akt1 и антиапоптотический ген Bcl2 были индуцированы обработкой FGF23 (дополнительные данные, таблица S6), что свидетельствует об индукции путей выживания. Важно отметить, что стимуляция FGF23 сильно влияет на воспалительные гены, что демонстрируется индукцией Il13 и его субъединицы рецептора α2 ( Il13ra2 ), а также эотаксина ( Ccl11 ), который, как известно, активируется через рецептор Il13 . активация пути JAK / STAT6 и Tnf (рис. 5E). Il5 , обладающий атеропротекторными свойствами [36], и антифиброзный Il10 были значительно снижены в сердечных миоцитах, обработанных FGF23 (рис. 5E).
РИСУНОК 5
Обработка FGF23 индуцирует профиброзные факторы роста, способствует ремоделированию внеклеточного матрикса и стимулирует провоспалительные гены в культивируемых NRVM. ( A ) Анализ массива генов фиброза крыс NRVM, стимулированных FGF23, показал значительную активацию Agt и усиление синтеза и ремоделирования коллагена, продемонстрированные COL1A2 , Serpinh2 и Lox мРНК, в то время как COL3A1 оставался неизменным при индукции мРНК FGaF23A1. лечение по сравнению с культивированными сердечными миоцитами, стимулированными носителем.Среднее ± SEM; * P < 0,05 в Student t -тест; n = 4 независимых изоляции NRVM. нс, не имеет значения. ( B ) Ctgf и эндотелин 1 ( Edn1 ) постоянно усиливались обработкой FGF23 в NRVM. Среднее ± SEM; * P < 0,05, **** P < 0,0001 в Student t -тест; n = 4 независимых изоляции NRVM.( C ) Стимуляция NRVM с помощью FGF23 значительно индуцировала экспрессию генов ремоделирования внеклеточного матрикса Plg , α1 Serpina1 и Serpine1 , а также Mmp9 по сравнению с обработанными носителем изолированными сердечными миоцитами. Уровни мРНК Mmp3 и Mmp8 были значительно подавлены стимуляцией NRVM FGF23. Среднее ± SEM; * P < 0,05, ** P < 0.01, **** P < 0,0001 в Student t -тест соответственно; n = 4 независимых изоляции NRVM. ( D ) Хотя уровни мРНК Tgfb1 и Tgfbr1 и Tgfbr2 не изменились при обработке NRVMs FGF23, латентные Ltbp1 и Thbs1 гена были значительно индуцированы, в то время как экспрессия гена DGF была значительно ингибирована. в NRVM по сравнению с контролями, стимулированными носителем.Среднее ± SEM; * P < 0,05, ** P < 0,01, **** P < 0,0001 в Student t -тест соответственно; n = 4 независимых изоляции NRVM. нс, не имеет значения. ( E ) За исключением Il13 , провоспалительные гены субъединицы рецептора IL13 α2 ( Il13ra2 ), Ccl11 и Tnf значительно стимулировались при лечении FGF23 в NRVM.Обработка FGF23 значительно подавляла экспрессию мРНК противовоспалительных интерлейкинов Il5 и Il10 в NRVM по сравнению со стимулированными носителем сердечными миоцитами in vitro . Среднее ± SEM; * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001 в Student t -test соответственно ; n = 4 независимых изоляции NRVM.нс, не имеет значения. Белые точки, NRVM, обработанные транспортным средством; серые точки, NRVM, стимулированные FGF23.
РИСУНОК 5
Обработка FGF23 индуцирует профиброзные факторы роста, способствует ремоделированию внеклеточного матрикса и стимулирует провоспалительные гены в культивируемых NRVM. ( A ) Анализ массива генов фиброза крыс NRVM, стимулированных FGF23, показал значительную активацию Agt и усиление синтеза и ремоделирования коллагена, продемонстрированные COL1A2 , Serpinh2 и Lox мРНК, в то время как COL3A1 оставался неизменным при индукции мРНК FGaF23A1. лечение по сравнению с культивированными сердечными миоцитами, стимулированными носителем.Среднее ± SEM; * P < 0,05 в Student t -тест; n = 4 независимых изоляции NRVM. нс, не имеет значения. ( B ) Ctgf и эндотелин 1 ( Edn1 ) постоянно усиливались обработкой FGF23 в NRVM. Среднее ± SEM; * P < 0,05, **** P < 0,0001 в Student t -тест; n = 4 независимых изоляции NRVM.( C ) Стимуляция NRVM с помощью FGF23 значительно индуцировала экспрессию генов ремоделирования внеклеточного матрикса Plg , α1 Serpina1 и Serpine1 , а также Mmp9 по сравнению с обработанными носителем изолированными сердечными миоцитами. Уровни мРНК Mmp3 и Mmp8 были значительно подавлены стимуляцией NRVM FGF23. Среднее ± SEM; * P < 0,05, ** P < 0.01, **** P < 0,0001 в Student t -тест соответственно; n = 4 независимых изоляции NRVM. ( D ) Хотя уровни мРНК Tgfb1 и Tgfbr1 и Tgfbr2 не изменились при обработке NRVMs FGF23, латентные Ltbp1 и Thbs1 гена были значительно индуцированы, в то время как экспрессия гена DGF была значительно ингибирована. в NRVM по сравнению с контролями, стимулированными носителем.Среднее ± SEM; * P < 0,05, ** P < 0,01, **** P < 0,0001 в Student t -тест соответственно; n = 4 независимых изоляции NRVM. нс, не имеет значения. ( E ) За исключением Il13 , провоспалительные гены субъединицы рецептора IL13 α2 ( Il13ra2 ), Ccl11 и Tnf значительно стимулировались при лечении FGF23 в NRVM.Обработка FGF23 значительно подавляла экспрессию мРНК противовоспалительных интерлейкинов Il5 и Il10 в NRVM по сравнению со стимулированными носителем сердечными миоцитами in vitro . Среднее ± SEM; * P < 0,05, ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001 в Student t -test соответственно ; n = 4 независимых изоляции NRVM.нс, не имеет значения. Белые точки, NRVM, обработанные транспортным средством; серые точки, NRVM, стимулированные FGF23.
FGF23 стимулируется компонентами РААС и способствует сердечной гипертрофии миоцитов
Экспрессируемый сердечными миоцитами, FGF23 участвует в индукции фиброзных ответов в сердечных миоцитах и секреции профибротических факторов, которые могут действовать на фибробласты паракринным образом. Среди интегринов, связанных с сигнальным путем NFAT и гипертрофией сердца, Itgb1 и Igb5 стимулировались FGF23 в сердечных миоцитах (дополнительные данные, таблица S6).Как описано для FGF2 [37], мы затем хотели определить, индуцируется ли экспрессия FGF23 в сердечных миоцитах через факторы, связанные с фиброзом, такие как TGF-β и / или преобладающие компоненты RAAS, чтобы опосредовать прогипертрофические эффекты. Поэтому NRVM обрабатывали рекомбинантным FGF23, AngII, альдостероном и TGF-β соответственно. Фенилэфрин (ФЭ) служил положительным контролем для индукции патологической гипертрофии сердечных миоцитов. Fgf23 Экспрессия мРНК была значительно повышена под действием AngII и альдостерона, что позволяет предположить, что активация RAAS приводит к индукции FGF23 в сердечных миоцитах (фиг. 6A).Интересно, что на экспрессию гена Fgf23 не влиял TGF-β, PE или он сам. Была обнаружена экспрессия про-гипертрофических генов натрийуретического пептида головного мозга ( BNP ), предсердного натрийуретического пептида ( ANP ) и тяжелой цепи сердечного бета-миозина ( βMHC ), которые, как известно, участвуют в патологической гипертрофии и ремоделировании сердца. значительно индуцируется лечением FGF23, AngII, альдостероном, TGF-β и PE, что позволяет предположить, что все эти факторы являются прогипертрофическими в сердечных миоцитах (рис. 6B – D).
РИСУНОК 6
Стимуляция активными компонентами RAAS сильно индуцирует экспрессию FGF23, который способствует экспрессии прогипертрофического гена в NRVM in vitro . ( A ) Обработка NRVM ангиотензином II (AngII) и альдостероном (Aldos.) Значительно стимулировала экспрессию эндогенной мРНК Fgf23 по сравнению с обработанными носителем сердечными миоцитами, продемонстрированными количественной ПЦР в реальном времени. Стимуляция TGF-β, PE в качестве положительного контроля для сердечной гипертрофии или рекомбинантного белка FGF23 не влияла на уровни экспрессии сердечного Fgf23 в NRVM.Среднее ± SD; ** P < 0,01, **** P < 0,0001 в тесте Student t соответственно; n = 6 независимых выделений NRVM. ( B ) Количественный анализ ПЦР в реальном времени показал индукцию транскрипции прогипертрофических генов BNP и ( C ) ANP с помощью FGF23, AngII, Aldos., TGF-β и PE, соответственно, когда по сравнению с NRVM, обработанными носителем. Среднее ± SD; ** Р < 0.01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001 в Student t -тест соответственно; n = 6 независимая изоляция NRVM. ( D ) Количественная оценка экспрессии мРНК сердечной βMHC с помощью количественной ПЦР в реальном времени в качестве маркера патологического ремоделирования сердца выявила значительную индукцию при стимуляции NRVM с помощью FGF23, AngII, Aldos., TGF-β и PE соответственно. Среднее ± SD; *** Р < 0.001, **** P < 0,0001 в Student t -тест соответственно; n = 6 независимых выделений NRVM. Белые точки, NRVM, обработанные транспортным средством; серые точки, NRVM, стимулированные FGF23; темно-серые точки, все остальные стимуляции в NRVM.
РИСУНОК 6
Стимуляция активными компонентами RAAS сильно индуцирует экспрессию FGF23, который способствует экспрессии прогипертрофического гена в NRVM in vitro . ( A ) Лечение NRVM ангиотензином II (AngII) и альдостероном (Aldos.) значительно стимулировал экспрессию эндогенной мРНК Fgf23 по сравнению с обработанными носителем сердечными миоцитами, продемонстрированными количественной ПЦР в реальном времени. Стимуляция TGF-β, PE в качестве положительного контроля для сердечной гипертрофии или рекомбинантного белка FGF23 не влияла на уровни экспрессии сердечного Fgf23 в NRVM. Среднее ± SD; ** P < 0,01, **** P < 0,0001 в тесте Student t соответственно; n = 6 независимых выделений NRVM.( B ) Количественный анализ ПЦР в реальном времени показал индукцию транскрипции прогипертрофических генов BNP и ( C ) ANP с помощью FGF23, AngII, Aldos., TGF-β и PE, соответственно, когда по сравнению с NRVM, обработанными носителем. Среднее ± SD; ** P < 0,01, *** P < 0,001, **** P < 0,0001 в тесте Student t соответственно; n = 6 независимая изоляция NRVM.( D ) Количественная оценка экспрессии мРНК сердечной βMHC с помощью количественной ПЦР в реальном времени в качестве маркера патологического ремоделирования сердца выявила значительную индукцию при стимуляции NRVM с помощью FGF23, AngII, Aldos., TGF-β и PE соответственно. Среднее ± SD; *** P < 0,001, **** P < 0,0001 в Student t -тест соответственно; n = 6 независимых выделений NRVM. Белые точки, NRVM, обработанные транспортным средством; серые точки, NRVM, стимулированные FGF23; темно-серые точки, все остальные стимуляции в NRVM.
ОБСУЖДЕНИЕ
Сравнительный анализ профилей экспрессии генов, связанных с фиброзом, в ткани миокарда человека у пациентов с терминальной стадией ХБП с повышенными циркулирующими и сердечными уровнями FGF23, ассоциированными с ГЛЖ [15, 17, 19], наряду с исследованием профиброзной транскрипция генов в стимулированных FGF23 сердечных фибробластах и миоцитах in vitro показала, что FGF23 влияет на патологические процессы ремоделирования сердца посредством стимуляции профибротического перекрестного взаимодействия между сердечными миоцитами и фибробластами.Наши данные показывают, что AngII и альдостерон как активные компоненты RAAS сильно индуцируют FGF23 в NRVM, а стимуляция FGF23 усиливает экспрессию AGT как в сердечных миоцитах, так и в фибробластах. Экспрессируемый и секретируемый сердечными миоцитами, FGF23 непосредственно стимулирует профибротические факторы в миоцитах и паракринным образом индуцирует пролиферацию, миграцию и связанные с фиброзом пути в фибробластах; действуя на сердечные миоциты, FGF23 индуцирует прогипертрофические гены и тем самым способствует гипертрофии сердца аутокринным / паракринным образом.
Сердечный фиброз был широко распространен у пациентов на диализе, но реже отмечался у пациентов с функционирующим трансплантатом почек, что хорошо согласуется с предыдущими сообщениями [16]. Степень сердечного фиброза была тесно связана с возрастом диализа и дефицитом клото, и оба фактора вместе объясняли 84% общей вариабельности сердечного фиброза в нашей когорте пациентов. Хотя FGF23 рассматривается как важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХЗП [38], в настоящем исследовании не было отмечено значительной корреляции между повышенной экспрессией сердечного FGF23 и степенью интерстициального сердечного фиброза.
Известно, что в активацию фибробластов вовлечены множественные факторы, связанные с уремией, такие как перегрузка объемом, гиперактивность симпатической нервной системы, окислительный стресс, высокие уровни фосфата и ПТГ, активация РААС, дефицит клотофа, воспаление и аномальный метаболизм костей и минералов. [1, 18], но точный патогенез, лежащий в основе уремической кардиомиопатии, все еще плохо изучен. Среди этих факторов индукция AGT и дефицит растворимого клото в миокардиальной ткани диализных пациентов были независимо связаны с сердечным фиброзом.Важность klotho в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний обнаружена в недавних исследованиях, показывающих, что klotho уменьшает индуцированную индоксилсульфатом гипертрофию миокарда in vivo [39] и что растворимый klotho, полученный в результате альтернативного сплайсинга, подавляет пролиферацию миофибробластов и синтез коллагена в культивируемых сердечных фибробластах мыши. [40]. Более того, klotho отрицательно коррелирует с относительной массой сердца и сердечным фиброзом у мышей и ослабляет AngII- и TGF-β1-опосредованную индукцию CTGF и коллагена I в сердечных фибробластах, не влияя на активацию Smad2 / 3 [18].В культивируемых сердечных миоцитах растворимый клото ингибирует AngII- и TGF-β1-индуцированную гипертрофию путем прямого подавления фосфорилирования Smad2 / 3 in vitro [18], что указывает на различные пути передачи сигналов между сердечными фибробластами и миоцитами.
В настоящем исследовании AGT как предшественник AngII, TGF-β1 и его комплексы TGF-β-рецептор / Smad, CTGF, а также накопление фибриллярных коллагенов I и III в ткани миокарда были увеличены у пациентов с ХБП на диализ с высоким сердечным уровнем FGF23 и дефицитом клото.Последний отрицательно коррелирует с экспрессией TGF-β и связанным с ним путем. Индукция сердечного FGF23 и снижение клото, которое было обнаружено с помощью иммуногистохимического окрашивания срезов ткани миокарда, тесно связано с ГЛЖ в нашей когорте с ХЗП [17], а мыши с более высоким уровнем FGF23 и более низким уровнем клото представляют собой более тяжелую сердечную гипертрофию и фиброз [18]. . Klotho не экспрессируется ни в сердечных миоцитах, ни в фибробластах, что позволяет предположить, что избыток FGF23 способствует патологическому ремоделированию сердца независимо от klotho.Напротив, klotho экспрессируется и секретируется сосудистыми эндотелиальными клетками in vitro и снижает опосредованный FGF23 окислительный стресс за счет индукции синтеза оксида азота и стимуляции антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы 2 и каталазы для разложения активных форм кислорода [41]. Таким образом, FGF23 способствует окислительному стрессу и дисфункции эндотелиальных клеток и, таким образом, может дополнительно влиять на прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний в состояниях дефицита клото.
Множественные факторы вовлечены в прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП, наиболее важным из которых является активация РААС.Интересно, что активированный RAAS стимулирует синтез FGF23 в кости [29, 42] и тем самым способствует нецелевым эффектам циркулирующего FGF23 в миокарде. Кроме того, FGF23 имеет канонические эффекты в почках, которые активируют RAAS через комплексы FGFR1 / klotho рецептор, приводя к снижению уровней растворимого klotho и тем самым способствуя LVH [7]. Тем не менее, РААС также присутствует в сердце [43] и индуцирует секрецию AngII и альдостерона при активации, вызывая фиброз миокарда и, наконец, прогрессирование диастолической дисфункции, гипертрофии и ремоделирования [44].Важно отметить, что AngII негативно регулирует экспрессию klotho в почках [45], а klotho уменьшает фиброз, воздействуя на RAAS, тогда как потеря klotho и гиперактивация RAAS являются частыми патологическими проявлениями при CKD [46]. Молчание klotho активирует CYP11B2, фермент синтеза альдостерона [47], а альдостерон напрямую индуцирует транскрипцию FGF23 в остеобластических клетках [48], предполагая, что усиление сердечного фиброза вызвано гиперальдостеронизмом через дефицит klotho при CKD.Было показано, что продукт ACE2 оказывает антифиброзное действие на сердечные фибробласты и предотвращает вызванное AngII ремоделирование сердца [49]. Напротив, FGF23 является мощным ингибитором ACE2 и, таким образом, может способствовать сердечному фиброзу и, следовательно, сердечно-сосудистым заболеваниям [50]. Наши данные впервые демонстрируют, что экспрессия AGT, основного компонента РААС, усиливается в ткани миокарда пациентов с ХБП. Кроме того, FGF23 непосредственно индуцирует экспрессию AGT в сердечных миоцитах и, в меньшей степени, в фибробластах, что может влиять на фиброзный ответ.Кроме того, лечение AngII и альдостероном сильно индуцирует экспрессию FGF23 в сердечных миоцитах, чтобы стимулировать экспрессию прогипертрофических генов, предполагая, что активация сердечного RAAS и FGF23 синергетически способствует ремоделированию сердца. Остается выяснить, способствуют ли AngII и альдостерон гипертрофический ответ в миоцитах косвенно за счет индукции FGF23 или непосредственно через стимуляцию патологической передачи сигналов кальциневрин / NFAT в сердечных миоцитах. Более того, еще предстоит показать, опосредует ли повышенная сердечная экспрессия FGF23 патологическую гипертрофию сердца за счет стимуляции прогипертрофических факторов, таких как ЕТ-1.
Wnt / β-катенин является основным регулятором, который контролирует экспрессию нескольких компонентов RAAS, и дефицит klotho может приводить к активации RAAS через депрессию Wnt / β-катенина, тем самым способствуя перегрузке давлением и объемом и гипертензии, способствующей ГЛЖ. [51]. Насколько нам известно, существует только одно экспериментальное исследование, изучающее влияние FGF23 на сердечный фиброз [52], показывающее повышенную регуляцию циркулирующего и сердечного FGF23 у мышей с сердечной недостаточностью.Авторы продемонстрировали индукцию β-катенина, TGF-β и коллагена I и III, а также усиление сердечного фиброза у мышей, которым вводили аденоассоциированный вирус (AAV), несущий FGF23, с последующим инфарктом миокарда или реперфузией ишемии. Напротив, инъекция только AAV-FGF23 не приводит к увеличению уровней экспрессии β-катенина, TGF-β или коллагена I и III у мышей, в то время как стимуляция культивированных сердечных фибробластов взрослых мышей с помощью FGF23 увеличивает содержание коллагена I и III на мРНК и Уровни белка и ингибирование β-катенина блокируют опосредованную FGF23 активацию TGF-β и коллагена I и III [52].Таким образом, влияние FGF23 на опосредованную β-catenin индукцию TGF-β и синтез коллагена остается спорным.
Наши данные демонстрируют, что комплекс рецептора TGF-β / Smad активируется в ткани миокарда диализных пациентов и при стимуляции FGF23 в NRCF. Однако из классических генов-мишеней TGF-β / Smad только коллаген III значительно индуцировался FGF23 в NRCF, не влияя на экспрессию TGF-β1, что позволяет предположить, что FGF23, экспрессируемый и секретируемый сердечными миоцитами, может способствовать профибротическим сигнальным путям в сердечных фибробластах в паракринным путем, способствуя синтезу коллагена и, наконец, прогрессированию фиброза миокарда.Это хорошо согласуется с предыдущими исследованиями in vitro , демонстрирующими, что стимуляция FGF2 индуцирует секрецию TGF-β1 в отсутствие повышенной экспрессии мРНК TGF-β1, способствующей сердечному фиброзу [53]. Хотя наше посмертное исследование у пациентов с терминальной стадией ХБП не показало корреляции фиброза миокарда с повышенной экспрессией сердечного FGF23, наши исследования культивированных сердечных фибробластов и миоцитов показывают, что FGF23 вызывает пролиферацию и миграцию сердечных фибробластов и способствует профиброзу. перекрестные помехи между сердечными миоцитами и фибробластами.Более того, сердечная РААС активируется при уремической кардиомиопатии, что демонстрируется повышенной экспрессией AGT в сердечной ткани нашей когорты пациентов и, что наиболее важно, напрямую стимулируется лечением FGF23 в обеих культивируемых сердечных клетках, что, в свою очередь, сильно индуцирует экспрессию FGF23 в сердечных миоцитах. . Возникает соблазн предположить, что уровни циркулирующего FGF23 коррелировали бы со степенью сердечного фиброза в нашей когорте пациентов, что может дополнительно подтвердить наши результаты in vitro .К сожалению, из-за дизайна посмертного исследования образцы плазмы отсутствовали, что является ограничением данного исследования.
В заключение, наши данные свидетельствуют о том, что активированные сердечные РААС и FGF23 синергетически способствуют ГЛЖ и сердечному фиброзу и, таким образом, могут способствовать чрезмерной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ХБП и без ХБП.
ВЗНОС АВТОРОВ
M.L.-N. разработал исследование, выполнил анализы миграции и распространения, проанализировал и интерпретировал все данные и написал рукопись.F.K. выполнили гистологический анализ и массив ПЦР, количественно оценили результаты и участвовали в написании соответствующего метода. J.N. провели и количественно оценили эксперименты в отношении сердечных миоцитов. Б. установили культуры сердечных клеток, предоставили критически важное интеллектуальное содержание для дизайна исследования и отредактировали рукопись. Б.С. проанализировали пробу миграции и участвовали в написании соответствующего метода. М.К. собрал и предоставил образцы вскрытия миокарда человека, предоставил интеллектуальное содержание исследованиям на людях и отредактировал рукопись.J.H. принял участие в разработке функциональных тестов in vitro , обеспечил критически важное интеллектуальное содержание всей описанной работы и отредактировал рукопись. Д.Х. разработал исследование на людях, придал критически важному интеллектуальному содержанию всю описываемую работу и тщательно отредактировал рукопись. Все авторы прочитали и одобрили отправку рукописи.
БЛАГОДАРНОСТИ
Авторы благодарят Анну Гигину за изоляцию NRCF и NRVM, а также доктора Вольфганга Х.Циглеру за поддержку микроскопии. Кроме того, мы хотели бы поблагодарить профессора Яна У. Беккера (Университетская больница Кельна), профессора Андреаса Эрберсдоблера и доктора Дагмар-Кристиан Фишер (Университетская больница Ростока), профессора Кристофа Ауфрихта (Университетская детская больница Вены) и профессора Томаса Земанна (Университетская детская больница). Госпиталь Мотол) за предоставленные образцы аутопсии миокарда от пациентов с ХБП.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
M.L.-N. был поддержан Amgen и получил исследовательский грант Немецкого кардиологического общества.D.H. получал гонорары за консультации и / или исследовательские гранты от Amgen, Horizon Pharma, Kyowa Kirin, Pfizer и Sandoz.
ЗАЯВЛЕНИЕ О КОНФЛИКТЕ ИНТЕРЕСОВ
Не объявлено.
ССЫЛКИ
1Брутто
ML
,Ritz
E.
Гипертрофия и фиброз при кардиомиопатии уремии — за пределами ишемической болезни сердца
.Семин Наберите
2008
;21
:308
—318
2Кримеры
EE
,Pinto
YM.
Молекулярные механизмы, контролирующие интерстициальный фиброз в сердце, перегруженном давлением
.Cardiovasc Res
2011
;89
:265
—272
3Манабе
I
,Shindo
T
,Nagai
R.
Экспрессия генов в фибробластах и фиброз: участие в гипертрофии сердца
.Circ Res
2002
;91
:1103
—1113
4Takeda
N
,Manabe
I.
Клеточное взаимодействие кардиомиоцитов и немиоцитов при ремоделировании сердца
.Int J Inflam
2011
;2011
:535241
5Харада
K
,Komuro
I
,Shiojima
I
et al.Перегрузка давлением вызывает гипертрофию сердца у мышей с нокаутом рецептора ангиотензина II типа 1A
.Тираж
1998
;97
:1952
—1959
6Кавано
H
,Do
YS
,Кавано
Y
и др.Ангиотензин II оказывает множественное профибротическое действие на сердечные фибробласты человека
.Тираж
2000
;101
:1130
—1137
7Ковесды
CP
,Quarles
LD.
FGF23 от скамейки к постели
.Am J Physiol Renal Physiol
2016
;310
:F1168
—F1174
8Bouzegrhane
F
,Thibault
G.
Является ли ангиотензин II фактором пролиферации сердечных фибробластов?
Cardiovasc Res
2002
;53
:304
—312
9Dostal
DE.
Регуляция сердечного коллагена: ангиотензин и взаимодействие с местными факторами роста
.Гипертония
2001
;37
:841
—844
10Добачевский
M
,Chen
W
,Frangogiannis
NG.
Передача сигналов трансформирующего фактора роста (TGF) -beta при ремоделировании сердца
.J Mol Cell Cardiol
2011
;51
:600
—606
11Moustakas
A
,Souchelnytskyi
S
,Heldin
CH.
Smad-регуляция в передаче сигнала TGF-бета
.J Cell Sci
2001
;114
:4359
—4369
12Юн
PO
,Lee
MA
,Cha
H
et al.Противоположные эффекты CCN2 и CCN5 на развитие сердечной гипертрофии и фиброза
.J Mol Cell Cardiol
2010
;49
:294
—303
13Харада
M
,Ито
H
,Накагава
O
и др.Значение взаимодействия желудочковых миоцитов и немиоцитов во время гипертрофии кардиоцитов: данные о том, что эндотелин-1 является паракринным гипертрофическим фактором немиоцитов сердца
.Тираж
1997
;96
:3737
—3744
14Исакова
T
,Wahl
P
,Vargas
GS
et al.Фактор роста фибробластов 23 повышается до уровня паратиреоидного гормона и фосфата при хронической болезни почек
.Kidney Int
2011
;79
:1370
—1378
15Gutierrez
OM
,Januzzi
JL
,Isakova
T
et al.Фактор роста фибробластов 23 и гипертрофия левого желудочка при хронической болезни почек
.Тираж
2009
;119
:2545
—2552
16Гутьеррес
OM
,Маннштадт
M
,Исакова
T
и др.Фактор роста фибробластов 23 и смертность среди пациентов, находящихся на гемодиализе
.N Engl J Med
2008
;359
:584
—592
17Leifheit-Nestler
M
,Grosse Siemer
R
,Flasbart
K
et al.Индукция сердечной экспрессии FGF23 / FGFR4 связана с гипертрофией левого желудочка у пациентов с хронической болезнью почек
.Циферблат нефрола
2016
;31
:1088
—1099
18Hu
MC
,Shi
M
,Cho
HJ
et al.Клото и фосфат являются модуляторами патологического уремического ремоделирования сердца
.J Am Soc Nephrol
2015
;26
:1290
—1302
19Faul
C
,Amaral
AP
,Oskouei
B
et al.FGF23 вызывает гипертрофию левого желудочка
.Дж. Клин Инвест
2011
;121
:4393
—4408
20Grabner
A
,Amaral
AP
,Schramm
K
et al.Активация рецептора 4 фактора роста сердечных фибробластов вызывает гипертрофию левого желудочка
.Cell Metab
2015
;22
:1020
—1032
21Leifheit-Nestler
M
,Grabner
A
,Hermann
L
et al.Обработка витамином D ослабляет сердечную передачу сигналов FGF23 / FGFR4 и гипертрофию у уремических крыс
.Циферблат нефрола
2017
;32
:1493
—1503
22Richter
M
,Lautze
HJ
,Walther
T
et al.Слабое сердце является основным источником циркулирующего FGF23 через активацию рецептора онкостатина М.
.J Пересадка легкого сердца
2015
;34
:1211
—1214
23Андрухова
O
,Slavic
S
,Odorfer
KI
et al.Экспериментальный инфаркт миокарда активирует циркулирующий фактор роста фибробластов-23
.J Bone Miner Res
2015
;30
:1831
—1839
24Андерсен
IA
,Huntley
BK
,Sandberg
SS
et al.Повышение уровня циркулирующего, но не миокардиального FGF23 при острой декомпенсированной сердечной недостаточности у человека
.Циферблат нефрола
2016
;31
:767
—772
25Wohlfahrt
P
,Melenovsky
V
,Kotrc
M
et al.Связь уровней фактора роста фибробластов-23 и ингибирования ангиотензин-превращающего фермента при хронической систолической сердечной недостаточности
.JACC Heart Fail
2015
;3
:829
—839
26Seiler
S
,Cremers
B
,Реблинг
NM
et al.Фосфатониновый фактор роста фибробластов 23 связывает кальций-фосфатный метаболизм с дисфункцией левого желудочка и фибрилляцией предсердий
.Eur Heart J
2011
;32
:2688
—2696
27Мэтью
JS
,Sachs
MC
,Katz
R
et al.Фактор роста фибробластов-23 и возникающая фибрилляция предсердий: мультиэтническое исследование атеросклероза (MESA) и исследование сердечно-сосудистой системы (CHS)
.Тираж
2014
;130
:298
—307
28Фуэрнау
G
,Poss
J
,Denks
D
et al.Фактор роста фибробластов 23 при остром инфаркте миокарда, осложненном кардиогенным шоком: исследование биомаркеров внутриаортального баллонного насоса в исследовании кардиогенного шока II (IABP-SHOCK II)
.Crit Care
2014
;18
:713
29Haffner
D
,Leifheit-Nestler
M.
Экстраренальные эффекты FGF23
.Педиатр Нефрол
2017
;32
:753
—765
30Звадло
C
,Schmidtmann
E
,Szaroszyk
M
et al.Антиандрогенная терапия финастеридом снижает гипертрофию сердца и дисфункцию левого желудочка
.Тираж
2015
;131
:1071
—1081
31Pfaffl
МВт.
Новая математическая модель для относительного количественного определения в ОТ-ПЦР в реальном времени
.Nucleic Acids Res
2001
;29
:e45
32Baecker
V.
Наборы макросов ImageJ для анализа биологических изображений. Документ, представленный на конференции пользователей и разработчиков ImageJ, Люксембург, Центр публичных исследований Анри Тюдора,2012
33Schindelin
J
,Rueden
CT
,Hiner
MC
et al.Экосистема ImageJ: открытая платформа для анализа биологических изображений
.Mol Reprod Dev
2015
;82
:518
—529
34Goetz
R
,Mohammadi
M.
Изучение механизмов передачи сигналов FGF через призму структурной биологии
.Nat Rev Mol Cell Biol
2013
;14
:166
—180
35Gyongyosi
M
,Winkler
J
,Ramos
I
et al.Фиброз миокарда: биомедицинские исследования от лаборатории до постели больного
.евро J Heart Fail
2017
;19
:177
—191
36Сампи
M
,Ukkola
O
,Paivansalo
M
et al.Уровни интерлейкина-5 в плазме связаны со связыванием антител с окисленным липопротеином низкой плотности и со снижением субклинического атеросклероза
.J Am Coll Cardiol
2008
;52
:1370
—1378
37Thum
T
,Брутто
C
,Fiedler
J
et al.MicroRNA-21 способствует заболеванию миокарда, стимулируя передачу сигналов киназы MAP в фибробластах
.Nature
2008
;456
:980
—984
38Heine
GH
,Seiler
S
,Fliser
D.
FGF-23: появление нового маркера сердечно-сосудистого риска при ХБП
.Циферблат нефрола
2012
;27
:3072
—3081
39Ян
K
,Ван
C
,Nie
L
et al.Klotho защищает от гипертрофии миокарда, вызванной индоксилсульфатом
.J Am Soc Nephrol
2015
;26
:2434
—2446
40Лю
X
,Chen
Y
,McCoy
CW
et al.Дифференциальная регулирующая роль растворимого клота в сердечном фиброгенезе при гипертонии
.Am J Hypertens
2016
;29
:1140
—1147
41Richter
B
,Haller
J
,Haffner
D
et al.Клото модулирует опосредованный FGF23 синтез NO и окислительный стресс в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека
.Pflugers Arch
2016
;468
:1621
—1635
42Ковесды
CP
,Quarles
LD.
Фактор роста фибробластов-23: что мы знаем, чего мы не знаем и что нам нужно знать
.Циферблат нефрола
2013
;28
:2228
—2236
43Weber
KT.
Альдостерон при застойной сердечной недостаточности
.N Engl J Med
2001
;345
:1689
—1697
44Sciarretta
S
,Paneni
F
,Palano
F
et al.Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и воспалительных процессов в развитии и прогрессировании диастолической дисфункции
.Clin Sci
2009
;116
:467
—477
45Юн
HE
,Топленое масло
JY
,Piao
S
et al.Блокада ангиотензина II усиливает экспрессию klotho, гена против старения, в экспериментальной модели хронической циклоспориновой нефропатии
.Циферблат нефрола
2011
;26
:800
—813
46Чжоу
L
,Mo
H
,Miao
J
et al.Клото уменьшает повреждение почек и фиброз, нормализует кровяное давление, воздействуя на ренин-ангиотензиновую систему
.Am J Pathol
2015
;185
:3211
—3223
47Чжоу
X
,Чен
K
,Ван
Y
и др.Антивозрастной ген klotho регулирует экспрессию CYP11B2 надпочечников и синтез альдостерона
.J Am Soc Nephrol
2016
;27
:1765
—1776
48Zhang
B
,Umbach
AT
,Chen
H
et al.Повышающая регуляция высвобождения FGF23 альдостероном
.Biochem Biophys Res Commun
2016
;470
:384
—390
49Grobe
JL
,Мекка
AP
,Lingis
M
et al.Предотвращение индуцированного ангиотензином II ремоделирования сердца с помощью ангиотензина- (1–7)
.Am J Physiol Heart Circ Physiol
2007
;292
:H736
—H742
50Dai
B
,David
V
,Martin
A
et al.Сравнительный анализ транскриптома, идентифицирующий гены, регулируемые FGF23, в почках мышей модели
с ХЗП.PLoS One
2012
;7
:e44161
51Zhou
L
,Li
Y
,Hao
S
et al.Множественные гены ренин-ангиотензиновой системы являются новыми мишенями для передачи сигналов Wnt / бета-катенин
.J Am Soc Nephrol
2015
;26
:107
—120
52Hao
H
,Li
X
,Li
Q
и др.FGF23 способствует фиброзу миокарда у мышей за счет активации бета-катенина
.Oncotarget
2016
;7
:64649
—64664
53Cross
NA
,Reid
SV
,Harvey
AJ
et al.Противодействующие действия TGFbeta1 и FGF2 на рост, дифференцировку и накопление внеклеточного матрикса в стромальных клетках предстательной железы
.Факторы роста
2006
;24
:233
—241
© Автор (ы) 2018.Опубликовано Oxford University Press от имени ERA-EDTA. Все права защищены.
% PDF-1.4 % 1 0 объект > эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 4 0 obj > эндобдж 5 0 obj > эндобдж 6 0 obj > эндобдж 7 0 объект > эндобдж 8 0 объект > эндобдж 9 0 объект > эндобдж 10 0 obj > эндобдж 11 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > эндобдж 15 0 объект > эндобдж 16 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Tabs / S >> эндобдж 17 0 объект > / ColorSpace >>> / Tabs / S >> эндобдж 18 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [240 0 R 241 0 R 242 0 R 243 0 R 244 0 R 245 0 R 246 0 R 247 0 R 248 0 R 249 0 R 250 0 R 251 0 R 252 0 R 253 0 R] / Вкладки / S >> эндобдж 19 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Group 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 20 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Group 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 21 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [292 0 R 293 0 R 294 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 22 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [305 0 R] / Group 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 23 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Group 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 24 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Group 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 25 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [333 0 R 334 0 R 335 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 26 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [342 0 R 343 0 R 344 0 R 345 0 R 346 0 R 347 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 27 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [357 0 R 358 0 R 359 0 R 360 0 R 361 0 R 362 0 R 363 0 R 364 0 R 365 0 R 366 0 R 367 0 R 368 0 369 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 28 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [376 0 R 377 0 R 378 0 R 379 0 R 380 0 R 381 0 R 382 0 R 383 0 R 384 0 R 385 0 R 386 0 R 387 0 388 0 R 389 0 R 390 0 R 391 0 R 392 0 R 393 0 R 394 0 R 395 0 R 396 0 R 397 0 R 398 0 R 399 0 R 400 0 R 401 0 R 402 0 R 403 0 R 404 0 R 405 0 R 406 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 29 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [418 0 R 419 0 R 420 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 30 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [430 0 R 431 0 R 432 0 R 433 0 R 434 0 R 435 0 R 436 0 R 437 0 R 438 0 R 439 0 R 440 0 R 441 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 31 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [449 0 R 450 0 R 451 0 R 452 0 R 453 0 R 454 0 R 455 0 R 456 0 R 457 0 R 458 0 R 459 0 R 460 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 32 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [470 0 R 471 0 R 472 0 R 473 0 R 474 0 R 475 0 R 476 0 R 477 0 R 478 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 33 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [489 0 R 490 0 R 491 0 R 492 0 R 493 0 R 494 0 R 495 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 34 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [505 0 R 506 0 R 507 0 R 508 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 35 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [518 0 R 519 0 R 520 0 R 521 0 R 522 0 R 523 0 R 524 0 R 525 0 R 526 0 R 527 0 R 528 0 R 529 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 36 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [540 0 R 541 0 R 542 0 R 543 0 R 544 0 R 545 0 R 546 0 R 547 0 R 548 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 37 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [559 0 R 560 0 R 561 0 R 562 0 R 563 0 R 564 0 R 565 0 R 566 0 R 567 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 38 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [575 0 R 576 0 R 577 0 R 578 0 R 579 0 R 580 0 R 581 0 R 582 0 R 583 0 R 584 0 R 585 0 R 586 0 587 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 39 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [597 0 R 598 0 R 599 0 R 600 0 R 601 0 R 602 0 R 603 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 40 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [612 0 R 613 0 R 614 0 R 615 0 R 616 0 R 617 0 R 618 0 R 619 0 R 620 0 R 621 0 R 622 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 41 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [633 0 R 634 0 R 635 0 R 636 0 R 637 0 R 638 0 R 639 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 42 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [651 0 R 652 0 R 653 0 R 654 0 R 655 0 R 656 0 R 657 0 R 658 0 R 659 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 43 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [668 0 R 669 0 R 670 0 R 671 0 R 672 0 R 673 0 R 674 0 R 675 0 R 676 0 R 677 0 R 678 0 R 679 0 R 680 0 R 681 0 R 682 0 R 683 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 44 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [689 0 R 690 0 R 691 0 R 692 0 R 693 0 R 694 0 R 695 0 R 696 0 R 697 0 R 698 0 R 699 0 R 700 0 R 701 0 R] / Вкладки / S >> эндобдж 45 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [711 0 R 712 0 R 713 0 R 714 0 R 715 0 R 716 0 R 717 0 R 718 0 R 719 0 R 720 0 R 721 0 R 722 0 723 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 46 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [732 0 R 733 0 R 734 0 R 735 0 R 736 0 R 737 0 R 738 0 R 739 0 R 740 0 R 741 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 47 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [750 0 R 751 0 R 752 0 R 753 0 R 754 0 R 755 0 R 756 0 R 757 0 R 758 0 R 759 0 R 760 0 R 761 0 762 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 48 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [770 0 R 771 0 R 772 0 R 773 0 R 774 0 R 775 0 R 776 0 R 777 0 R 778 0 R 779 0 R 780 0 R 781 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 49 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [789 0 R 790 0 R 791 0 R 792 0 R 793 0 R 794 0 R 795 0 R 796 0 R 797 0 R 798 0 R 799 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 50 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [809 0 R 810 0 R 811 0 R 812 0 R 813 0 R 814 0 R 815 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 51 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [823 0 R 824 0 R 825 0 R 826 0 R 827 0 R 828 0 R 829 0 R 830 0 R 831 0 R 832 0 R 833 0 R 834 0 R 835 0 R 836 0 R 837 0 R 838 0 R 839 0 R 840 0 R 841 0 R 842 0 R 843 0 R 844 0 R 845 0 R 846 0 R 847 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 52 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [855 0 R 856 0 R 857 0 R 858 0 R 859 0 R 860 0 R 861 0 R 862 0 R 863 0 R 864 0 R 865 0 R 866 0 R 867 0 R 868 0 R 869 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 53 0 объект > / XObject> / ColorSpace >>> / Аннотации [887 0 R 888 0 R 889 0 R 890 0 R 891 0 R 892 0 R 893 0 R] / Tabs / S >> эндобдж 54 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [914 0 R 915 0 R 916 0 R 917 0 R 918 0 R 919 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 55 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [929 0 R 930 0 R 931 0 R 932 0 R 933 0 R 934 0 R 935 0 R 936 0 R 937 0 R 938 0 R 939 0 R 940 0 941 0 руб. 942 0 руб.] / Группа 269 0 руб. / Вкладки / S >> эндобдж 56 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [951 0 R 952 0 R 953 0 R 954 0 R 955 0 R 956 0 R 957 0 R 958 0 R 959 0 R 960 0 R 961 0 R 962 0 963 0 R 964 0 R 965 0 R 966 0 R 967 0 R 968 0 R 969 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 57 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [979 0 R 980 0 R 981 0 R 982 0 R 983 0 R 984 0 R 985 0 R 986 0 R 987 0 R 988 0 R 989 0 R 990 0 991 0 руб. 992 0 руб. 993 0 руб. 994 0 руб.] / Группа 269 0 П / Вкладки / S >> эндобдж 58 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1014 0 R 1015 0 R 1016 0 R 1017 0 R 1018 0 R 1019 0 R 1020 0 R 1021 0 R 1022 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 59 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1039 0 R 1040 0 R 1041 0 R 1042 0 R 1043 0 R 1044 0 R 1045 0 R 1046 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 60 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1062 0 R 1063 0 R 1064 0 R 1065 0 R 1066 0 R 1067 0 R 1068 0 R 1069 0 R 1070 0 R 1071 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 61 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1084 0 R 1085 0 R 1086 0 R 1087 0 R 1088 0 R 1089 0 R 1090 0 R 1091 0 R 1092 0 R 1093 0 R 1094 0 R 1095 0 1096 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 62 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1104 0 R 1105 0 R 1106 0 R 1107 0 R 1108 0 R 1109 0 R 1110 0 R 1111 0 R 1112 0 R 1113 0 R 1114 0 R 1115 0 R 1116 0 R 1117 0 R 1118 0 R 1119 0 R 1120 0 R 1121 0 R 1122 0 R 1123 0 R 1124 0 R 1125 0 R 1126 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 63 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1134 0 R 1135 0 R 1136 0 R 1137 0 R 1138 0 R 1139 0 R 1140 0 R 1141 0 R 1142 0 R 1143 0 R 1144 0 R 1145 0 R 1146 0 R 1147 0 R 1148 0 R 1149 0 R 1150 0 R 1151 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 64 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1161 0 R 1162 0 R 1163 0 R 1164 0 R 1165 0 R 1166 0 R 1167 0 R 1168 0 R 1169 0 R 1170 0 R 1171 0 R 1172 0 1173 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 65 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1184 0 R 1185 0 R 1186 0 R 1187 0 R 1188 0 R 1189 0 R 1190 0 R 1191 0 R 1192 0 R 1193 0 R 1194 0 R 1195 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 66 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1205 0 R 1206 0 R 1207 0 R 1208 0 R 1209 0 R 1210 0 R 1211 0 R 1212 0 R 1213 0 R 1214 0 R 1215 0 R 1216 0 R 1217 0 R 1218 0 R 1219 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 67 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1228 0 R 1229 0 R 1230 0 R 1231 0 R 1232 0 R 1233 0 R 1234 0 R 1235 0 R 1236 0 R 1237 0 R 1238 0 R 1239 0 R 1240 0 R 1241 0 R 1242 0 R 1243 0 R 1244 0 R 1245 0 R 1246 0 R 1247 0 R 1248 0 R 1249 0 R 1250 0 R 1251 0 R 1252 0 R 1253 0 R 1254 0 R 1255 0 R 1256 0 R 1257 0 R 1258 0 R 1259 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 68 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1270 0 R 1271 0 R 1272 0 R 1273 0 R 1274 0 R 1275 0 R 1276 0 R 1277 0 R 1278 0 R 1279 0 R 1280 0 R 1281 0 R 1282 0 R 1283 0 R 1284 0 R 1285 0 R 1286 0 R 1287 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 69 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1296 0 R 1297 0 R 1298 0 R 1299 0 R 1300 0 R 1301 0 R 1302 0 R 1303 0 R 1304 0 R 1305 0 R 1306 0 R 1307 0 R 1308 0 R 1309 0 R 1310 0 R 1311 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 70 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1319 0 R 1320 0 R 1321 0 R 1322 0 R 1323 0 R 1324 0 R 1325 0 R 1326 0 R 1327 0 R 1328 0 R 1329 0 R 1330 0 R 1331 0 R 1332 0 R 1333 0 R 1334 0 R 1335 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 71 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1343 0 R 1344 0 R 1345 0 R 1346 0 R 1347 0 R 1348 0 R 1349 0 R 1350 0 R 1351 0 R 1352 0 R 1353 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 72 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1361 0 R 1362 0 R 1363 0 R 1364 0 R 1365 0 R 1366 0 R 1367 0 R 1368 0 R 1369 0 R 1370 0 R 1371 0 R 1372 0 1373 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 73 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [1382 0 R 1383 0 R 1384 0 R 1385 0 R 1386 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 74 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1395 0 R 1396 0 R 1397 0 R 1398 0 R 1399 0 R 1400 0 R 1401 0 R 1402 0 R 1403 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 75 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1414 0 R 1415 0 R 1416 0 R 1417 0 R 1418 0 R 1419 0 R 1420 0 R 1421 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 76 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1431 0 R 1432 0 R 1433 0 R 1434 0 R 1435 0 R 1436 0 R 1437 0 R 1438 0 R 1439 0 R 1440 0 R 1441 0 R 1442 0 R 1443 0 R 1444 0 R 1445 0 R 1446 0 R 1447 0 R 1448 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 77 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1459 0 R 1460 0 R 1461 0 R 1462 0 R 1463 0 R 1464 0 R 1465 0 R 1466 0 R 1467 0 R 1468 0 R 1469 0 R 1470 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 78 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1479 0 R 1480 0 R 1481 0 R 1482 0 R 1483 0 R 1484 0 R 1485 0 R 1486 0 R 1487 0 R 1488 0 R 1489 0 R 1490 0 R 1491 0 R 1492 0 R 1493 0 R 1494 0 R 1495 0 R 1496 0 R 1497 0 R 1498 0 R 1499 0 R 1500 0 R 1501 0 R 1502 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 79 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1511 0 R 1512 0 R 1513 0 R 1514 0 R 1515 0 R 1516 0 R 1517 0 R 1518 0 R 1519 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 80 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1529 0 R 1530 0 R 1531 0 R 1532 0 R 1533 0 R 1534 0 R 1535 0 R 1536 0 R 1537 0 R 1538 0 R 1539 0 R 1540 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 81 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1549 0 R 1550 0 R 1551 0 R 1552 0 R 1553 0 R 1554 0 R 1555 0 R 1556 0 R 1557 0 R 1558 0 R 1559 0 R 1560 0 R 1561 0 R 1562 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 82 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1571 0 R 1572 0 R 1573 0 R 1574 0 R 1575 0 R 1576 0 R 1577 0 R 1578 0 R 1579 0 R 1580 0 R 1581 0 R 1582 0 R 1583 0 R 1584 0 R 1585 0 R 1586 0 R 1587 0 R 1588 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 83 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1598 0 R 1599 0 R 1600 0 R 1601 0 R 1602 0 R 1603 0 R 1604 0 R 1605 0 R 1606 0 R 1607 0 R 1608 0 R 1609 0 R 1610 0 R 1611 0 R 1612 0 R 1613 0 R 1614 0 R 1615 0 R 1616 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 84 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1624 0 R 1625 0 R 1626 0 R 1627 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 85 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1633 0 R 1634 0 R 1635 0 R 1636 0 R 1637 0 R 1638 0 R 1639 0 R 1640 0 R 1641 0 R 1642 0 R 1643 0 R 1644 0 R 1645 0 R 1646 0 R 1647 0 R 1648 0 R 1649 0 R 1650 0 R 1651 0 R 1652 0 R] / Табуляция / S >> эндобдж 86 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1658 0 R 1659 0 R 1660 0 R 1661 0 R 1662 0 R 1663 0 R 1664 0 R 1665 0 R 1666 0 R] / Tabs / S >> эндобдж 87 0 объект > / ColorSpace >>> / Annots [1672 0 R 1673 0 R 1674 0 R 1675 0 R 1676 0 R 1677 0 R 1678 0 R 1679 0 R 1680 0 R 1681 0 R 1682 0 R 1683 0 R 1684 0 R 1685 0 R] / Вкладки / S >> эндобдж 88 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1691 0 R 1692 0 R 1693 0 R 1694 0 R 1695 0 R 1696 0 R 1697 0 R 1698 0 R 1699 0 R 1700 0 R 1701 0 R 1702 0 R 1703 0 R 1704 0 R 1705 0 R] / Вкладки / S >> эндобдж 89 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1711 0 R 1712 0 R 1713 0 R 1714 0 R 1715 0 R 1716 0 R 1717 0 R 1718 0 R 1719 0 R 1720 0 R 1721 0 R 1722 0 R 1723 0 R 1724 0 1725 0 руб. 1726 0 руб. 1727 0 руб. 1728 0 руб.] / Табуляция / S >> эндобдж 90 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1734 0 R 1735 0 R 1736 0 R 1737 0 R 1738 0 R 1739 0 R 1740 0 R 1741 0 R 1742 0 R 1743 0 R] / Табуляция / S >> эндобдж 91 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1749 0 R 1750 0 R 1751 0 R 1752 0 R 1753 0 R 1754 0 R 1755 0 R 1756 0 R 1757 0 R 1758 0 R 1759 0 R 1760 0 R 1761 0 R 1762 0 R 1763 0 R 1764 0 R 1765 0 R 1766 0 R 1767 0 R] / Табуляция / S >> эндобдж 92 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1773 0 R 1774 0 R 1775 0 R 1776 0 R 1777 0 R 1778 0 R 1779 0 R 1780 0 R 1781 0 R 1782 0 R 1783 0 R 1784 0 R 1785 0 R 1786 0 1787 0 руб. 1788 0 руб. 1789 0 руб. 1790 0 руб. 1791 0 руб. 1792 0 руб. 1793 0 руб. 1794 0 руб. 1795 0 руб.] / Табуляция / S >> эндобдж 93 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1801 0 R 1802 0 R 1803 0 R 1804 0 R 1805 0 R 1806 0 R 1807 0 R 1808 0 R 1809 0 R 1810 0 R 1811 0 R 1812 0 R 1813 0 R 1814 0 R 1815 0 R] / Вкладки / S >> эндобдж 94 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1821 0 R 1822 0 R 1823 0 R 1824 0 R 1825 0 R 1826 0 R 1827 0 R 1828 0 R 1829 0 R 1830 0 R 1831 0 R 1832 0 R 1833 0 R 1834 0 R 1835 0 R 1836 0 R 1837 0 R 1838 0 R 1839 0 R 1840 0 R 1841 0 R 1842 0 R 1843 0 R 1844 0 R 1845 0 R 1846 0 R 1847 0 R] / Табуляция / S >> эндобдж 95 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1853 0 R 1854 0 R 1855 0 R 1856 0 R 1857 0 R 1858 0 R 1859 0 R 1860 0 R 1861 0 R 1862 0 R] / Tabs / S >> эндобдж 96 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1868 0 R 1869 0 R 1870 0 R 1871 0 R 1872 0 R 1873 0 R 1874 0 R 1875 0 R] / Tabs / S >> эндобдж 97 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1881 0 R 1882 0 R 1883 0 R 1884 0 R 1885 0 R] / Вкладки / S >> эндобдж 98 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1891 0 R 1892 0 R 1893 0 R 1894 0 R 1895 0 R 1896 0 R 1897 0 R] / Tabs / S >> эндобдж 99 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1903 0 R 1904 0 R 1905 0 R 1906 0 R 1907 0 R] / Вкладки / S >> эндобдж 100 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1913 0 R 1914 0 R 1915 0 R 1916 0 R 1917 0 R 1918 0 R 1919 0 R 1920 0 R 1921 0 R 1922 0 R 1923 0 R 1924 0 R] / Tabs / S >> эндобдж 101 0 объект > / XObject> / ColorSpace >>> / Аннотации [1936 0 R 1937 0 R 1938 0 R 1939 0 R 1940 0 R 1941 0 R 1942 0 R 1943 0 R 1944 0 R 1945 0 R 1946 0 R] / Tabs / S >> эндобдж 102 0 объект > / ColorSpace >>> / Аннотации [1952 0 R 1953 0 R 1954 0 R 1955 0 R 1956 0 R] / Вкладки / S >> эндобдж 103 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1964 0 R 1965 0 R 1966 0 R 1967 0 R 1968 0 R 1969 0 R 1970 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 104 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1981 0 R 1982 0 R 1983 0 R 1984 0 R 1985 0 R 1986 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 105 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [1997 0 R 1998 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 106 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2013 0 R 2014 0 R 2015 0 R 2016 0 R 2017 0 R 2018 0 R 2019 0 R 2020 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 107 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2035 0 R 2036 0 R 2037 0 R 2038 0 R 2039 0 R 2040 0 R 2041 0 R 2042 0 R 2043 0 R 2044 0 R 2045 0 R 2046 0 R 2047 0 R 2048 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 108 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2057 0 R 2058 0 R 2059 0 R 2060 0 R 2061 0 R 2062 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 109 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2080 0 R 2081 0 R 2082 0 R 2083 0 R 2084 0 R 2085 0 R 2086 0 R 2087 0 R 2088 0 R 2089 0 R 2090 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 110 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2104 0 R 2105 0 R 2106 0 R 2107 0 R 2108 0 R 2109 0 R 2110 0 R 2111 0 R 2112 0 R 2113 0 R 2114 0 R 2115 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 111 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2132 0 R 2133 0 R 2134 0 R 2135 0 R 2136 0 R 2137 0 R 2138 0 R 2139 0 R 2140 0 R 2141 0 R 2142 0 R 2143 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 112 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2154 0 R 2155 0 R 2156 0 R 2157 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 113 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2186 0 R 2187 0 R 2188 0 R 2189 0 R 2190 0 R 2191 0 R 2192 0 R 2193 0 R 2194 0 R 2195 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 114 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2217 0 R 2218 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 115 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2228 0 R 2229 0 R 2230 0 R 2231 0 R 2232 0 R 2233 0 R 2234 0 R 2235 0 R 2236 0 R 2237 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 116 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2245 0 R 2246 0 R 2247 0 R 2248 0 R 2249 0 R 2250 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 117 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2261 0 R 2262 0 R 2263 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 118 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2272 0 R 2273 0 R 2274 0 R 2275 0 R 2276 0 R 2277 0 R 2278 0 R 2279 0 R 2280 0 R 2281 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 119 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2292 0 R 2293 0 R 2294 0 R 2295 0 R 2296 0 R 2297 0 R 2298 0 R 2299 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 120 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2309 0 R 2310 0 R 2311 0 R 2312 0 R 2313 0 R 2314 0 R 2315 0 R 2316 0 R 2317 0 R 2318 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 121 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2328 0 R 2329 0 R 2330 0 R 2331 0 R 2332 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 122 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2343 0 R 2344 0 R 2345 0 R 2346 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 123 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2357 0 R 2358 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 124 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2370 0 R 2371 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 125 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2395 0 R 2396 0 R 2397 0 R 2398 0 R 2399 0 R 2400 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 126 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2409 0 R 2410 0 R 2411 0 R 2412 0 R 2413 0 R 2414 0 R 2415 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 127 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2425 0 R 2426 0 R 2427 0 R 2428 0 R 2429 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 128 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2439 0 R 2440 0 R 2441 0 R 2442 0 R 2443 0 R 2444 0 R 2445 0 R 2446 0 R 2447 0 R 2448 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 129 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2464 0 R 2465 0 R 2466 0 R 2467 0 R 2468 0 R 2469 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 130 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2484 0 R 2485 0 R 2486 0 R 2487 0 R 2488 0 R 2489 0 R 2490 0 R 2491 0 R 2492 0 R 2493 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 131 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2504 0 R 2505 0 R 2506 0 R 2507 0 R 2508 0 R 2509 0 R 2510 0 R 2511 0 R 2512 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 132 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2522 0 R 2523 0 R 2524 0 2525 0 R 2526 0 R 2527 0 R 2528 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 133 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2537 0 R 2538 0 R 2539 0 R 2540 0 R 2541 0 R 2542 0 R 2543 0 R 2544 0 R 2545 0 R 2546 0 R 2547 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 134 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2557 0 R 2558 0 R 2559 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 135 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2570 0 R 2571 0 R 2572 0 R 2573 0 R 2574 0 R 2575 0 R 2576 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 136 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2586 0 R 2587 0 R 2588 0 R 2589 0 R 2590 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 137 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2607 0 R 2608 0 R 2609 0 R 2610 0 R 2611 0 R 2612 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 138 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2623 0 R 2624 0 R 2625 0 R 2626 0 R 2627 0 R 2628 0 R 2629 0 R 2630 0 R 2631 0 R 2632 0 R 2633 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 139 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2644 0 R 2645 0 R 2646 0 R 2647 0 R 2648 0 R 2649 0 R 2650 0 R 2651 0 R 2652 0 R 2653 0 R 2654 0 R 2655 0 R 2656 0 R 2657 0 R 2658 0 R 2659 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 140 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2669 0 R 2670 0 R 2671 0 R 2672 0 R 2673 0 R 2674 0 R 2675 0 R 2676 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 141 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2686 0 R 2687 0 R 2688 0 R 2689 0 R 2690 0 R 2691 0 R 2692 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 142 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2701 0 R 2702 0 R 2703 0 R 2704 0 R 2705 0 R 2706 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 143 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2715 0 R 2716 0 R 2717 0 R 2718 0 R 2719 0 R 2720 0 R 2721 0 R 2722 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 144 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2731 0 R 2732 0 R 2733 0 R 2734 0 R 2735 0 R 2736 0 R 2737 0 R 2738 0 R 2739 0 R 2740 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 145 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2757 0 R 2758 0 R 2759 0 R 2760 0 R 2761 0 R 2762 0 R 2763 0 R 2764 0 R 2765 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 146 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2775 0 R 2776 0 R 2777 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 147 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Group 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 148 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2798 0 R 2799 0 R 2800 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 149 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2810 0 R 2811 0 R 2812 0 R 2813 0 R 2814 0 R 2815 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 150 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2826 0 R 2827 0 R 2828 0 R 2829 0 R 2830 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 151 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2841 0 R 2842 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 152 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [2852 0 R 2853 0 R 2854 0 R 2855 0 R 2856 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 153 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2870 0 R 2871 0 R 2872 0 R 2873 0 R 2874 0 R 2875 0 R 2876 0 R 2877 0 R 2878 0 R 2879 0 R 2880 0 R 2881 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 154 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2895 0 R 2896 0 R 2897 0 R 2898 0 R 2899 0 R 2900 0 R 2901 0 R 2902 0 R 2903 0 R 2904 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 155 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2925 0 R 2926 0 R 2927 0 R 2928 0 R 2929 0 R 2930 0 R 2931 0 R 2932 0 R 2933 0 R 2934 0 R 2935 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 156 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2955 0 R 2956 0 R 2957 0 R 2958 0 R 2959 0 R 2960 0 R 2961 0 R 2962 0 R 2963 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 157 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [2985 0 R 2986 0 R 2987 0 R 2988 0 R 2989 0 R 2990 0 R 2991 0 R 2992 0 R 2993 0 R 2994 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 158 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3008 0 R 3009 0 R 3010 0 R 3011 0 R 3012 0 R 3013 0 R 3014 0 R 3015 0 R 3016 0 R 3017 0 R 3018 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 159 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3028 0 R 3029 0 R 3030 0 R 3031 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 160 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3040 0 R 3041 0 R 3042 0 R 3043 0 R 3044 0 R 3045 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 161 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3054 0 R 3055 0 R 3056 0 R 3057 0 R 3058 0 R 3059 0 R 3060 0 R 3061 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 162 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3070 0 R 3071 0 R 3072 0 R 3073 0 R 3074 0 R 3075 0 R 3076 0 R 3077 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 163 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3086 0 R 3087 0 R 3088 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 164 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3100 0 R 3101 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 165 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3110 0 R 3111 0 R 3112 0 R 3113 0 R 3114 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 166 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3123 0 R 3124 0 R 3125 0 R 3126 0 R 3127 0 R 3128 0 R 3129 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 167 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3144 0 R 3145 0 R 3146 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 168 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3160 0 R 3161 0 R 3162 0 R 3163 0 R 3164 0 R 3165 0 R 3166 0 R 3167 0 R 3168 0 R 3169 0 R 3170 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 169 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3179 0 R 3180 0 R 3181 0 R 3182 0 R 3183 0 R 3184 0 R 3185 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 170 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3195 0 R 3196 0 R 3197 0 R 3198 0 R 3199 0 R 3200 0 R 3201 0 R 3202 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 171 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3211 0 R 3212 0 R 3213 0 R 3214 0 R 3215 0 R 3216 0 R 3217 0 R 3218 0 R 3219 0 R] / Группа 269 0 R / Табуляция / S >> эндобдж 172 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3230 0 R 3231 0 R 3232 0 R 3233 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 173 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3245 0 R 3246 0 R 3247 0 R 3248 0 R 3249 0 R 3250 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 174 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3260 0 R 3261 0 R 3262 0 R 3263 0 R 3264 0 R 3265 0 R 3266 0 R 3267 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 175 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3276 0 R 3277 0 R 3278 0 R 3279 0 R 3280 0 R 3281 0 R 3282 0 R 3283 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 176 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3294 0 R 3295 0 R 3296 0 R 3297 0 R 3298 0 R 3299 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 177 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3311 0 R 3312 0 R 3313 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 178 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3323 0 R 3324 0 R 3325 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 179 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3336 0 R 3337 0 R 3338 0 R 3339 0 R 3340 0 R 3341 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 180 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3352 0 R 3353 0 R 3354 0 R 3355 0 R 3356 0 R 3357 0 R 3358 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 181 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3372 0 R 3373 0 R 3374 0 R 3375 0 R 3376 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 182 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3387 0 R 3388 0 R 3389 0 R 3390 0 R 3391 0 R 3392 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 183 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3401 0 R 3402 0 R 3403 0 R 3404 0 R 3405 0 R 3406 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 184 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3416 0 R 3417 0 R 3418 0 R 3419 0 R 3420 0 R 3421 0 R 3422 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 185 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3434 0 R 3435 0 R 3436 0 R 3437 0 R 3438 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 186 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3448 0 R 3449 0 R 3450 0 R 3451 0 R 3452 0 R 3453 0 R 3454 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 187 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3464 0 R 3465 0 R 3466 0 R 3467 0 R 3468 0 R 3469 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 188 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3479 0 R 3480 0 R 3481 0 R 3482 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 189 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3491 0 R 3492 0 R 3493 0 R 3494 0 R 3495 0 R 3496 0 R 3497 0 R 3498 0 R 3499 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 190 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3511 0 R 3512 0 R 3513 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 191 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3523 0 R 3524 0 R 3525 0 R 3526 0 R 3527 0 R 3528 0 R 3529 0 R 3530 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 192 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3538 0 R 3539 0 R 3540 0 R 3541 0 R 3542 0 R 3543 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 193 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3553 0 R 3554 0 R 3555 0 R 3556 0 R 3557 0 R 3558 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 194 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3568 0 R 3569 0 R 3570 0 R 3571 0 R 3572 0 R 3573 0 R 3574 0 R 3575 0 R 3576 0 R 3577 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 195 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3587 0 R 3588 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 196 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3597 0 R 3598 0 R 3599 0 R 3600 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 197 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3610 0 R 3611 0 R 3612 0 R 3613 0 R 3614 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 198 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3622 0 R 3623 0 R 3624 0 R 3625 0 R 3626 0 R 3627 0 R 3628 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 199 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3646 0 R 3647 0 R 3648 0 R 3649 0 R 3650 0 R 3651 0 R 3652 0 R 3653 0 R 3654 0 R 3655 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 200 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3673 0 R 3674 0 R 3675 0 R 3676 0 R 3677 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 201 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3692 0 R 3693 0 R 3694 0 R 3695 0 R 3696 0 R 3697 0 R 3698 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 202 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3708 0 R 3709 0 R 3710 0 R 3711 0 R 3712 0 R 3713 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 203 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3722 0 R 3723 0 R 3724 0 R 3725 0 R 3726 0 R 3727 0 R 3728 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 204 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3738 0 R 3739 0 R 3740 0 R 3741 0 R 3742 0 R 3743 0 R 3744 0 R 3745 0 R 3746 0 R 3747 0 R 3748 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 205 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3757 0 R 3758 0 R 3759 0 R 3760 0 R 3761 0 R 3762 0 R 3763 0 R 3764 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S> > эндобдж 206 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3772 0 R 3773 0 R 3774 0 R 3775 0 R 3776 0 R 3777 0 R 3778 0 R 3779 0 R 3780 0 R 3781 0 R 3782 0 R 3783 0 3784 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 207 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3794 0 R 3795 0 R 3796 0 R 3797 0 R 3798 0 R 3799 0 R 3800 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 208 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Annots [3809 0 R 3810 0 R 3811 0 R 3812 0 R 3813 0 R 3814 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 209 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3824 0 R 3825 0 R 3826 0 R 3827 0 R 3828 0 R 3829 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 210 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3838 0 R 3839 0 R 3840 0 R 3841 0 R] / Группа 269 0 R / Вкладки / S >> эндобдж 211 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Аннотации [3852 0 R] / Группа 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 212 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Group 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 213 0 объект > / XObject> / ExtGState> / ColorSpace >>> / Group 269 0 R / Tabs / S >> эндобдж 214 0 объект > эндобдж 215 0 объект > поток x +
Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности.Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.
Настройка вашего браузера для приема файлов cookie
Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:
- В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
- Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, используйте кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
- Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
- Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
- Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.
Почему этому сайту требуются файлы cookie?
Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.
Что сохраняется в файле cookie?
Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.
Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.
% PDF-1.6 % 3790 0 obj> эндобдж xref 3790 127 0000000016 00000 н. 0000006390 00000 н. 0000006789 00000 н. 0000006947 00000 н. 0000007183 00000 н. 0000007962 00000 н. 0000008206 00000 н. 0000008284 00000 н. 0000010002 00000 п. 0000010716 00000 п. 0000010973 00000 п. 0000011047 00000 п. 0000011137 00000 п. 0000011284 00000 п. 0000011339 00000 п. 0000011576 00000 п. 0000011741 00000 п. 0000011796 00000 п. 0000011929 00000 п. 0000012124 00000 п. 0000012221 00000 п. 0000012276 00000 п. 0000012595 00000 п. 0000012903 00000 п. 0000013042 00000 п. 0000013097 00000 п. 0000013343 00000 п. 0000013516 00000 п. 0000013665 00000 п. 0000013720 00000 п. 0000013887 00000 п. 0000014130 00000 п. 0000014305 00000 п. 0000014360 00000 п. 0000014469 00000 п. 0000014652 00000 п. 0000014791 00000 п. 0000014846 00000 п. 0000015041 00000 п. 0000015378 00000 п. 0000015551 00000 п. 0000015606 00000 п. 0000015831 00000 п. 0000016014 00000 п. 0000016161 00000 п. 0000016215 00000 п. 0000016396 00000 п. 0000016595 00000 п. 0000016718 00000 п. 0000016772 00000 п. 0000016951 00000 п. 0000017088 00000 п. 0000017141 00000 п. 0000017306 00000 п. 0000017359 00000 п. 0000017413 00000 п. 0000017467 00000 п. 0000017522 00000 п. 0000017687 00000 п. 0000017741 00000 п. 0000017884 00000 п. 0000017938 00000 п. 0000018111 00000 п. 0000018165 00000 п. 0000018219 00000 п. 0000018274 00000 п. 0000018493 00000 п. 0000018548 00000 п. 0000018603 00000 п. 0000018658 00000 п. 0000018825 00000 п. 0000018880 00000 п. 0000019043 00000 п. 0000019098 00000 п. 0000019237 00000 п. 0000019292 00000 п. 0000019347 00000 п. 0000019402 00000 п. 0000019457 00000 п. 0000019512 00000 п. 0000019681 00000 п. 0000019736 00000 п. 0000019859 00000 п. 0000019914 00000 п. 0000020067 00000 н. 0000020122 00000 н. 0000020291 00000 п. 0000020346 00000 п. 0000020401 00000 п. 0000020550 00000 п. 0000020605 00000 п. 0000020704 00000 п. 0000020875 00000 п. 0000020930 00000 п. 0000021132 00000 п. 0000021233 00000 п. 0000021288 00000 п. 0000021407 00000 п. 0000021462 00000 п. 0000021517 00000 п. 0000021572 00000 п. 0000021697 00000 п. 0000021752 00000 п. 0000021869 00000 п. 0000021924 00000 п. 0000022133 00000 п. 0000022188 00000 п. 0000022243 00000 п. 0000022298 00000 н. 0000022389 00000 п. 0000022444 00000 п. 0000022553 00000 п. 0000022608 00000 п. 0000022709 00000 п. 0000022764 00000 п. 0000022871 00000 п. 0000022926 00000 п. 0000022981 00000 п. 0000023036 00000 п. 0000023091 00000 п. 0000023246 00000 п. 0000023301 00000 п. 0000023506 00000 п. 0000023561 00000 п. 0000023616 00000 п. 0000006149 00000 н. 0000002900 00000 н. трейлер ] >> startxref 0 %% EOF 3916 0 obj> поток xXkTSW> ބ » $ `DG / ڴ E $ E * Руи j Ղ: — mQSQ [| Ԋ-Z; ҩXv ؙ;? ‘˵ ν | {o {C «
« Первые контакты »в Полинезии: случай Самоа (1722-1848)
% PDF-1.6 % 1173 0 объект > 5 1132 0 Прав 6 1133 0 Прав 7 1134 0 Прав 8 1135 0 Прав 9 1136 0 Прав 10 1137 0 Прав] >>>> эндобдж 1175 0 объект > эндобдж 1183 0 объект > эндобдж 1170 0 объект > поток 2008-07-25T10: 10: 06ZXEP 3.8.4 Клиент Academic2008-08-06T14: 28: 27 + 10: 002008-08-06T14: 28: 27 + 10: 00application / pdf