Times, Sunday Times (2016)

Times, Sunday Times (2017)

Times, Sunday Times (2017)

Times, Sunday Times (2016)

The Sun (2016)

Солнце (2017)

Times, Sunday Times (2017)

Times, Sunday Times (2016)

Times, Sunday Times (2016)

Солнце (2012)

Подробнее …

Times, Sunday Times (2013)

Христианство сегодня (2000)

Times, Sunday Times (2008)

Солнце (2016)

Патрик Бишоп БОЙЦЫ-МАЛЬЧИКИ: Спасение Британии 1940 (2003)

The Sun (2011)

Кристи Кэмпбелл ФИЛЛОКСЕРА: Как вино было спасено для мира (2004)

Times, Sunday Times (2007)

Times, Sunday Times (2015)

Эйдан Хартли ЗАНЗИБАРСКИЙ СУНДУК: Воспоминания о любви и войне (2003)

Times, Sunday Times (2008)

Солнце (2014)

Times, Sunday Times (2012)

Солнце (2015)

Ян Феннелл ДРУЗЬЯ ПО ЖИЗНИ (2003)

Times, Sunday Times (2009)

Times, Sunday Times (2007)

Times, Sunday Times (2006)

Times, Sunday Times (2013)

Frontiers | Горький вкус в твоем сердце

Экстраоральное выражение горьких T2R

TAS2R / T2R ( ген, и белок) были впервые обнаружены в клетках вкусовых рецепторов типа II на языке и действуют как стражи, защищая от проглатывания потенциально токсичных веществ (Chandrashekar et al., 2000; Лу и др., 2017). Со времени этих новаторских исследований, экспрессия T2R была обнаружена во множестве тканей вне ротовой полости, включая кишечник, легкие, мозг и сердце (Shah et al., 2009; Foster et al., 2013; Garcia-Esparcia et al. , 2013), но их полные функции в физиологии и патофизиологии еще предстоит определить. В таблице 1 мы суммировали местоположение, профиль экспрессии и предполагаемую функцию для семейства T2R в ряде тканей и клеток человека. Что касается функции, мы хотели бы предостеречь, что в ряде исследований (перечисленных в таблице 1) были предложены функции, основанные на стимуляции различными горькими соединениями в диапазоне от микромолярного до миллимолярного, где селективность и специфичность в отношении T2R могут быть обоснованно подвергнуты сомнению. .Несмотря на это, экспрессия T2R в сердечно-сосудистой системе, особенно в сердце и сосудистой сети, вызывает значительный интерес в последние годы. После нашего первоначального открытия TAS2R в сердце (Foster et al., 2013), ряд последующих исследований был сосредоточен на сосудистой сети (Lund et al., 2013; Manson et al., 2014; Upadhyaya et al., 2014; Chen et al., 2017). Однако недвусмысленное определение их функции отстает от способности продемонстрировать их выражение.

Таблица 1. Распределение, профиль экспрессии, предполагаемая функция и методика, использованная для обнаружения экстраоральной экспрессии TAS2R / T2R.

Экспрессия TAS2R s в различных тканях и клеточных линиях была исследована с использованием методов ОТ-ПЦР, кПЦР, микрочипов, а также RNAseq (Flegel et al., 2013). Совсем недавно Jaggupilli et al. (2017) использовали анализ экспрессии гена nCounter для характеристики экспрессии 29 человеческих TAS2R в различных клеточных линиях (таблица 1).Их результаты показали, что TAS2R14 и TAS2R20 были высоко экспрессированы; TAS2R3, -4, -5, -10, -13, -19 и -50 были умеренно выражены; TAS2R8, -9, -21 и -60 имели низкий уровень экспрессии; и TAS2R7, −16, −38, −39, −40, −41 и −42 были едва обнаружены. Метод nCounter основан на гибридизации комплементарных зондов (охватывающих 100 нуклеотидных оснований) для каждого гена, и, следовательно, TAS2R30, -31, -43, -45 и — 46 нельзя было точно отличить друг от друга, поскольку они разделяют> 92% гомологии.Тем не менее, эти данные ясно показывают, что некоторые T2R экспрессируются широко и дифференциально, тогда как другие более ограничены в своем тканевом распределении.

Модельные системы для выражения T2R и определения их функции

Пытаясь определить функцию и идентифицировать лиганды для T2R, исследователи установили гетерологичные системы экспрессии в клетках человека (например, HEK293 или HEK293T) (Meyerhof et al., 2010). Однако использование этих клеток для понимания основных механизмов и сигнальных путей в сердечно-сосудистых тканях / клетках имеет очевидные ограничения.Во-первых, из-за недостаточного нацеливания T2R на клеточную поверхность в гетерологичных клетках (Chandrashekar et al., 2000), химерные T2R, охватывающие амино-конец подтипа 3 рецептора соматостатина крысы, часто используются для улучшения экспрессии и функциональности (Bufe et al., 2002; Behrens et al., 2006). Кроме того, химерный G-белок, состоящий из Gα ₁₆ и 44 аминокислот густдуцина, прикрепленных к карбоксильному концу, широко используется в анализах мобилизации кальция (Liu et al., 2003; Ueda et al., 2003). Gα ₁₆ был назван «универсальным адаптером» из-за его способности взаимодействовать с многочисленными GPCR и обеспечивает надежное считывание для активации рецептора, в том числе для T2R (Ueda et al., 2003). Хотя эти искусственные гетерологичные системы доказали свою полезность для идентификации лигандов орфанных рецепторов (Meyerhof et al., 2010) и исследования структурно-функциональных аспектов T2R (Brockhoff et al., 2010), в настоящее время эта область движется к более подходящим клеточным моделям. с эндогенными рецепторами и партнерами по передаче сигналов (Freund et al., 2018).

Исследования с использованием вышеупомянутой гетерологичной системы экспрессии продемонстрировали, что большинство T2Rs образуют олигомеры, как гомодимеры, так и гетеродимеры (Kuhn et al., 2010). Однако, в отличие от ситуации с ощущением умами / сладкого вкуса (требующей димеризации T1R1 / T1R2 и T1R1 / T1R3), гомодимеры T2R, по-видимому, не изменяют фармакологию рецепторов и не оказывают очевидного влияния на экспрессию белка или локализацию на мембране ( Kuhn et al., 2010). Напротив, Kim et al.(2016) использовали иммуно-флуоресцентную микроскопию, чтобы показать, что совместная экспрессия адренергического (ADRβ ₂ ) рецептора с T2R14 приводит к ~ 3-кратному увеличению экспрессии T2R14 на клеточной поверхности. Эксперименты по коиммунопреципитации и комплементации биомолекулярной флуоресценции подтвердили, что увеличение экспрессии на клеточной поверхности было приписано образованию гетеродимеров T2R14: ADRβ ₂ . Эти комплексы могут быть особенно важны для сердца, где хорошо описано действие адренергических рецепторов.Интересно, что коиммунопреципитация и коинтернализация ADRβ ₂ : M71 OR (обонятельный рецептор 71 мыши) наблюдались в ответ на их специфические лиганды (Hague et al., 2004). Эти основополагающие наблюдения в гетерологичных системах необходимо подтвердить и дополнить эндогенными моделями, чтобы прояснить наше понимание того, как T2Rs функционируют in vivo и определить их потенциальную модуляцию (или посредством) установленных GPCR.

Другой важный вопрос при рассмотрении модельных систем экспрессии для изучения T2Rs — это потребность в соответствующих вспомогательных белках и правильном посттрансляционном процессинге.В настоящее время хорошо установлено, что хемосенсорные рецепторы [например, одорант (McClintock et al., 1997) и рецепторы феромона (Loconto et al., 2003)] полагаются на эндогенные белки, чтобы попасть на поверхность клетки. Исследование Behrens et al. (2006) продемонстрировали, что некоторые члены семейств белков, транспортирующих рецептор (RTP) и белков, усиливающих экспрессию рецепторов (REEP), усиливают локализацию на клеточной поверхности и функциональность определенных TAS2Rs , вероятно, посредством межбелковых взаимодействий.Кроме того, было показано, что различные комбинации этих белков эндогенно экспрессируются в тканях (огибающие сосочки и семенники), которые экспрессируют гена TAS2R . Интересно, что сердце человека по-разному экспрессирует REEP 1, 2, 3, 5 и 6 в областях сердца (Doll et al., 2017), предполагая, что эффективная экспрессия TAS2R на клеточной поверхности также может быть региональной. Тем не менее, эти транспортные белки не повсеместно способствуют функциональности T2R, например, T2R14 не показал увеличения способности мобилизовать кальций при совместной экспрессии с RTP или REEP (Behrens et al., 2006). Накапливаются доказательства того, что степень встраивания мембраны T2R зависит от конкретной ткани. Поскольку T2R обнаруживаются во множестве тканей, множественные эндогенные механизмы могут вносить вклад в их соответствующую экспрессию и локализацию. Как и для многих GPCR, N -гликозилирование T2R важно для локализации на клеточной поверхности — Reichling et al. (2008) сообщили, что гликозилирование второй внеклеточной петли необходимо для рекрутирования (через ассоциацию с клеточным шапероном калнексином) и встраивания TAS2R s в клеточную мембрану; более того, функция негликозилированного TAS2R 16 может быть восстановлена ​​при совместной экспрессии с RTP3 и RTP4.

Репертуар Cardiac Gpcr включает T2R

Сердце человека экспрессирует более 200 различных GPCR (Wang et al., 2018), некоторые из которых имеют решающее значение для регуляции морфологии и функции сердца (Capote et al., 2015). Интересно, что транскрипты генов для более чем половины семейства TAS2R были обнаружены как в левом желудочке, так и в правом предсердии (Foster et al., 2013), в изобилии находящейся между двумя классически важными сердечными GPCR — ангиотензином II типа 1. рецептор и β ₁ -адренергический рецептор (ADRβ ₁ ).Примечательно, что экспрессия TAS2R14 была эквивалентна экспрессии ADRβ ₁ в левом желудочке. Эти результаты подтверждаются общедоступным набором данных RNA-seq проекта Illumina Human BodyMap 2.0 (Flegel et al., 2013), который показал широко распространенную экспрессию TAS2R в тканях человека и самую высокую экспрессию TAS2R14 в сердце. Однако важно отметить, что T2R не обнаруживаются единообразно всеми методами: TAS2R9 , TAS2R39 и TAS2R45 не обнаруживаются в наборе данных Illumina RNA-seq, но обнаруживаются с помощью qPCR (Foster et al. ., 2013). Эти различия могут отражать индивидуальные вариации, учитывая, что карта тела принадлежит одному пациенту, или более конкретный характер последовательности РНК по сравнению с КПЦР. Интересно, что экспрессия TAS2Rs по-разному регулируется с возрастом у мышей (Foster et al., 2013), но не с полом или сердечной недостаточностью (Foster et al., 2015a). Кроме того, анализ общедоступных наборов данных GTEx LDACC и BioGPS Human Cell Type и Tissue Gene Expression Profiles RNA-seq подчеркивает экспрессию GNAT3 (G-белок, специфичный для вкусовых рецепторов, Gα _Gustducin ) в различных тканях человека, включая сердце.

Мы ранее исследовали факторы, способствующие экспрессии сердечного гена TAS2R in silico (Foster et al., 2015a). Подобно грызуну Tas2rs , не было доказательств обогащения по конкретным сайтам связывания факторов транскрипции в проксимальных промоторных областях генов TAS2R человека. Однако мы наблюдали, что TAS2R14 (наиболее широко экспрессируемый) имел наиболее убедительные доказательства регуляторной активности в его промоторной области, т.е.е., активное метилирование указывает на перекрытие с кластером гиперчувствительности к ДНКазе I. На этом основании, хотя мы не можем исключить присутствие специфических факторов транскрипции, которые регулируют экспрессию гена TAS2R, мы полагаем, что проксимальные регуляторные области для некоторых, но не всех, генов TAS2R могут проявлять базальный уровень транскрипционной активности. Это, в сочетании с их профилями экспрессии мультигенного кластера, может способствовать предпочтительной транскрипции специфических TAS2R (Foster et al., 2015а).

Сердце состоит из 2–3 миллиардов кардиомиоцитов, но эти клетки составляют менее трети всей ткани сердца (Tirziu et al., 2010). Остальные, более двух третей сердца состоят из гладких мышц, фибробластов, других клеток соединительной ткани, эндотелиальных клеток, синоатриальных клеток, атриовентрикулярных клеток, клеток Пуркинье, плюрипотентных сердечных стволовых клеток, тучных клеток и других клеток, связанных с иммунной системой ( Tirziu et al., 2010). Мы продемонстрировали, что определенные Tas2rs (грызуны) экспрессировались как в кардиомиоцитах, так и в фибробластах, а также в их последующих сигнальных эффекторах ( Gnat3 , Plcβ2 , Trpm5 ) (Foster et al., 2013). Эти данные предполагают, что определенные клетки в сердце могут экспрессировать различные популяции TAS2R , аналогично тому, что наблюдается в других системах (Таблица 1). По мере развития технологий, включая секвенирование отдельных клеток и протеомику (Uhlen et al., 2015), топография T2R в сердце даст представление о том, как эти рецепторы функционируют в этой системе.

Сигнализация и функция T2R в сердечно-сосудистой системе

Связывание горьких лигандов с T2R приводит к изменению конформации рецептора, позволяя ему взаимодействовать с Gα _{, Gustducin} и Gβ _1/3 γ ₁₃ (Huang et al., 1999), которые затем активируют последующие нисходящие пути (Yan et al., 2001). Исследования с нокаутом (KO) предоставили убедительные доказательства, подтверждающие эти сигнальные пути. Мыши, лишенные либо PLCβ2, либо TRPM5, демонстрировали сниженные или устраненные вкусовые реакции на горькие соединения (Zhang et al., 2003). Кроме того, мыши Gα _Gustducin KO имели повышенные уровни цАМФ по сравнению с мышами дикого типа, а также демонстрировали сильно нарушенные ответы на тестируемые соединения (Clapp et al., 2008).Как и в случае белков G семейства Gαi, Gα _{, Gustducin} может снижать уровни цАМФ за счет активации фосфодиэстераз, которая наблюдалась в ответ на два горьких соединения, денатоний и стрихнин (Yan et al., 2001). Наконец, мыши, которые были генетически модифицированы для экспрессии новых человеческих T2R, продемонстрировали сильный отвращающий ответ на лиганды, который не был очевиден у мышей дикого типа (Mueller et al., 2005).

С открытием экспрессии TAS2R в сердечной ткани (Foster et al., 2013), определение пути передачи сигналов представляет особый интерес, однако имеется ограниченное количество доказательств присутствия всех компонентов классической передачи сигналов вкуса в сердце. Экспрессия Gα _Gustducin была показана в сердечной ткани человека и особенно обогащена кардиомиоцитами (наборы данных BioGPS Human Cell Type и Tissue Gene Expression Profiles RNA-seq datasets). Однако исследования не наблюдали Gγ ₁₃ (Huang et al., 1999) или TRPM5 (Demir et al., 2014). TRPM4 присутствует в тканях сердца человека (Guinamard et al., 2004; Demir et al., 2014), однако и TRPM4, и TRMP5 считаются необходимыми для передачи вкусового сигнала (Dutta Banik et al., 2018). Следовательно, следует рассмотреть альтернативные пути передачи сигнала, которые могут опосредовать эффекты вкусовых рецепторов в сердечно-сосудистой системе.

Исследование Ueda et al. (2003) продемонстрировали, что T2R16 может соединяться с химерным G-белком, состоящим из N-конца Gα ₁₆ и последних 44 аминокислот либо Gα _{, Gustducin} , Gα _t2 , либо Gα _i2 .Кроме того, экспрессия всех трех из этих субъединиц Gα была идентифицирована в клетках вкусовых рецепторов, причем частота Gα _i2 выше, чем частота Gα _Gustducin (Ueda et al., 2003). На рисунке 1 показано сравнение Gα _Gustducin и Gα _i2 , выделены высококонсервативные аминокислотные остатки и область, которая, как известно, взаимодействует с TAS2R s. Замена глицина ³⁵² на пролин в Gα _Gustducin нарушает взаимодействие T2R с Gα _Gustducin , хотя его связывание с Gβγ и эффекторными молекулами сохраняется (Ruiz-Avila et al., 2001). Это предполагает, что крайний С-конец как Gα _{, Gustducin} , так и Gα _i2 способен и необходим для связывания и трансдукции белка T2R: G. Важно отметить, что в гладких мышцах дыхательных путей человека (HASM) сообщаемая экспрессия Gα _i2 была в 100 раз выше, чем экспрессия Gα _{, Gustducin} , и было показано, что T2R14 связывается со всеми белками Gα _i , особенно Gα _i2. (Kim et al., 2017). Использование токсина коклюша позволило отменить релаксацию, опосредованную T2R, при HASM (Kim et al., 2017), что согласуется с предыдущими исследованиями, в которых было показано, что T2Rs соединяются с ингибирующими сигнальными путями (Ozeck et al., 2004). Действия T2R могут также включать другие процессы ингибирующего типа, такие как описанные Zhang et al. (2013) в гладкомышечных клетках дыхательных путей (Lu et al., 2017). Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что в зависимости от уровня экспрессии G-белка и силы последующего сигнала, T2R, вероятно, соединяются и передают сигнал клеточно / тканеспецифическим образом, который может включать (или не включать) Gα _Gustducin .

Рис. 1. Сравнение двухмерных змеиных представлений Gα _Gustducin и Gα _i2 [построенных с помощью GPCRdb (Isberg et al., 2016)]. Аминокислоты маркируются по системе нумерации Баллестероса – Вайнштейна. Консервированные аминокислоты окрашены в зеленый цвет. Известно, что последние 44 аминокислоты необходимы для связывания и передачи сигналов T2R (Ueda et al., 2003) и выделены черными прямоугольниками. Стрелка указывает на аминокислоту (Glycine ³⁵² ) в Gα _Gustducin , которая нарушает связывание T2R при мутации в пролин (Ruiz-Avila et al., 2001).

В самом деле, передача сигналов T2R внутри сердечных клеток может разумно отражать таковые, описанные для дыхательной системы и сосудистых систем (суммировано на Рисунке 2). Известно, что сердце экспрессирует специфические различные комбинации Gα (включая Gα _i2 ), Gβγ и различных сигнальных эффекторных молекул (Doll et al., 2017). В серии экспериментов на сердцах мышей, перфузированных по Лангендорфу, мы наблюдали дозозависимые отрицательные инотропные эффекты в ответ на горькие лиганды (Foster et al., 2014). Было показано, что снижение развиваемого давления в левом желудочке на ~ 40% и повышение давления в аорте в ответ на тиоцинат натрия зависят от Gα _и . Некоторые изменения в физиологии сердечно-сосудистой системы не были связаны с G-белками (не блокированными коклюшным токсином и галлеином), однако было показано, что грызуны экспрессируют GNAT3 (Gα _Gustducin ) в своих кардиомиоцитах (Foster et al., 2013). Это дополнительно подтверждает предположение, что T2R могут передавать сигналы через различные G-белки.Хотя нет четкого консенсуса относительно точного механизма, есть согласие, что горькие лиганды опосредуют сократительные реакции в сосудистой сети. Одно исследование продемонстрировало временное падение артериального давления при внутривенной инъекции бензоата денатония крысам (Lund et al., 2013). Кроме того, Manson et al. (2014) связали эндотелий-независимое расслабление предварительно сокращенных легочных артерий человека с применением горьких лигандов для T2R (3, 4, 10 и 14). Напротив, бензоат денатония, как было показано, усиливает тонус обнаженных эндотелием колец аорты крысы, что было приписано специфической активации Tas2r (Tas2r40, 108, 126, 135, 137, 143) через Gα _Gustducin (Liu et al., 2020). Остается определить, оказывают ли действия T2R в кардиомиоцитах прямое влияние на силу и силу сокращения отдельных миоцитов. Точно так же существует вероятность того, что эти рецепторы могут экспрессироваться в других популяциях клеток, включая специфические клетки проводящей системы (узел SA, узел AV, волокна Пуркинье).

Рисунок 2. Возможный путь передачи сигналов для T2R в кардиомиоцитах человека.

Естественные полиморфизмы и болезни

GPCR и их соответствующие лиганды обладают глубоким гомеостатическим и регуляторным действием на сердечно-сосудистую систему.Неудивительно, что мутации и модификации сердечно-сосудистых GPCR, G белков и их регуляторных белков связаны с дисфункцией и заболеванием (Foster et al., 2015b). T2R являются одним из самых гетерогенных и уникальных семейств GPCR и теперь рассматриваются как отдельная группа рецепторов (Di Pizio and Niv, 2015). Согласно базе данных HGNC, существует 39 генетически разнообразных и высокополиморфных генов TAS2R с одним экзоном, которые кодируют 29 функциональных T2R (и 10 некодирующих псевдогенов) у людей (Devillier et al., 2015). Это контрастирует с большинством литературы, в которой упоминается существование только 25 функциональных T2R (Meyerhof et al., 2010; Lossow et al., 2016). В среднем гена TAS2R содержат четыре однонуклеотидных полиморфизма (SNP), подавляющее большинство из которых являются несинонимными мутациями, кодирующими аминокислотные замены (Kim et al., 2005). В таблице 2 представлены все несинонимичные SNP, присутствующие в популяции, и их пенетрантность. Эти гены TAS2R расположены на хромосомах 5, 7 и 12 (Adler et al., 2000; Foster et al., 2015a), с плотной кластеризацией на хромосомах 7 и 12. Считается, что непосредственная близость лежит в основе огромного разнообразия и разнообразия репертуара T2R у людей.

Таблица 2. Список полиморфизмов в человеческих сердечно-экспрессируемых TAS2R (пенетрантность> 1% в популяции), полученный из баз данных UCSC Genome Browser и NCBI SNP.

Важность раскрытия основной функции T2R в сердце подтверждается критической ролью, которую они играют в дыхательной системе. TAS2R 38 экспрессируется во всех аспектах верхних и нижних дыхательных путей, включая эпителиальные клетки носовых пазух, эпителиальные клетки бронхов, гладкие мышцы бронхов и гладкие мышцы легочной сосудистой сети (Shah et al., 2009; Grassin-Delyle et al., 2013 ; Upadhyaya et al., 2014; Devillier et al., 2015). Было показано, что применение фенилтиокарбамида (PTC) или двух молекул, чувствительных к кворуму (C4HSL и C12HSL), секретируемых Pseudomonas aeruginosa , увеличивает мукоцилиарный клиренс, бронходилатацию и производство бактерицидных уровней оксида азота в эксплантированных образцах тканей человека и первичных культурах поверхности раздела дыхательные пути и жидкость. (Ли и др., 2012). Это подтверждает недавнее открытие, что T2R играют роль в врожденном иммунитете, поскольку молекулы, чувствительные к кворуму, служат для связи между популяциями бактерий, позволяя им закрепиться во время инфекции (Lee et al., 2014). Рецепторы горького вкуса, особенно TAS2R 38, представляют собой уникальное и разнообразное семейство GPCR из-за количества их встречающихся в природе генетических вариантов (Kim et al., 2005). Было показано, что по сравнению с функциональным (PAV) гаплотипом люди с нефункциональным (AVI) гаплотипом более восприимчивы к респираторным инфекциям, поскольку рецептор не может обнаруживать соединения и реагировать соответствующим образом (Lee et al., 2012). Аналогичный результат наблюдался в отношении орального врожденного иммунитета (Gil et al., 2015). TAS2R 38 мРНК PAV / PAV была повышена в ~ 4,3 раза в ответ на Streptococcus mutans бактерий (по сравнению с нестимулированным контролем), тогда как AVI / AVI было только ~ 1,2 раза. Кроме того, уровень индуцированного hBD-2 (антимикробного пептида) был самым высоким у людей с генотипом PAV / PAV (Gil et al., 2015). На основании этого авторы пришли к выводу, что генотип T2R38 человека определяет оральный врожденный иммунитет.

Считается, что природные полиморфизмы не только объясняют различия в восприятии горького вкуса при ротовой полости (Roudnitzky et al., 2016). В настоящее время признано, что эти полиморфизмы также влияют на другие важные аспекты нашей физиологии, включая алкогольную зависимость, пищевое поведение, долголетие, гомеостаз глюкозы и регуляцию гормонов щитовидной железы (Dotson, 2008; Hayes et al., 2011; Campa et al., 2012; Кларк и др., 2015). Существует 132 встречающихся в природе несинонимичных полиморфизмов для экспрессируемых сердечной тканью T2R, и очевидно, что большинство из них остаются не охарактеризованными (Таблица 3).Особый интерес представляет полиморфизм T2R50-rs1376251, поскольку в литературе до сих пор ведутся споры о его потенциальной связи с инфарктом миокарда и ишемической болезнью сердца (Shiffman et al., 2008; Tepper et al., 2008; Yan et al., 2009). ; Кох и др., 2011; Иванова и др., 2017; Цыганкова и др., 2017). Существуют также полиморфизмы за пределами кодирующей области вкусовых рецепторов или полиморфизмы, которые приводят к синонимичным мутациям, связанным с изменениями в физиологии. Следует отметить, что T2R14 rs3741843 был связан со снижением подвижности сперматозоидов (Gentiluomo et al., 2017). Лица, которые были гомозиготными носителями аллеля (G), кодирующего аргинин (R — AG G ), показали снижение прогрессирующей подвижности сперматозоидов по сравнению с гетерозиготами и гомозиготами по аллелю (A), который кодирует аргинин (R — AG A ). Авторы обосновали, используя анализ in silico , что T2R14 регулирует экспрессию T2R43. Более того, восходящая мутация TAS2R 3 rs11763979 может регулировать экспрессию антисмысловой РНК-1 WEE2 (WEE2-AS1), которая увеличивает экспрессию WEE2 в яичках.WEE2 — это протеинтирозинкиназа, участвующая в регуляции развития клеточного цикла (Nakanishi et al., 2000). Предполагается, что сверхэкспрессия WEE2 в яичках увеличивает количество аномальных сперматозоидов (Gentiluomo et al., 2017). Несмотря на недавний прогресс, неясно, в какой степени полиморфизмы могут влиять на физиологию T2R, хотя ясно, что исследование их эффектов оправдано.

Таблица 3. Список лигандов, которые, как известно, активируют специфические для сердца T2R, и их классификация, количество активированных T2R [жирным шрифтом обозначен рецептор, соответствующий самому низкому порогу (TC) или эффективной концентрации (EC50). in vitro, концентрация ], сообщается эффекты на сердечно-сосудистую систему и соответствующая доза / сыворотка (* = на основе 5.5 л крови в организме человека или без эффекта первого прохождения печени).

Потенциальные сердечно-сосудистые лиганды T2R

T2R уникальны, поскольку в них отсутствует большинство консервативных мотивов семейства GPCR класса A (Lagerstrom and Schioth, 2008). Внутриклеточные петли — области, необходимые для передачи сигналов и модуляции обратной связи (Moreira, 2014), как было показано, более консервативны в отношении T2R, чем внеклеточные петли, которые обычно участвуют в связывании рецепторов (Meyerhof, 2005).Используя в качестве примера T2R14, Nowak et al. (2018) продемонстрировали, что in vitro мутагенез 19 мутантов рецептора (все в кармане связывания) сохранял способность связывать по крайней мере один из 7 протестированных агонистов, в то же время улучшая передачу сигналов по сравнению с диким типом. Эти результаты согласуются с предыдущей литературой о том, что лиганды связываются в областях трансмембранного и внеклеточного домена (Brockhoff et al., 2010; Upadhyaya et al., 2015). Интересно, что из высокоэкспрессированных сердечных T2R, T2R10, T2R14 и T2R46, как было показано, связывают широкий спектр лигандов, что считается непропорциональным по сравнению с другими (Meyerhof et al., 2010). Было показано, что более 75% лигандов в таблице 3 активируют эти три широко настроенных T2R.

Во всем мире исследователи использовали «горькие на вкус» химические вещества для проверки потенциальных лигандов. Однако, если ткань сердца экспрессирует более половины семейства T2R, возникает главный вопрос — каков источник лигандов для этих T2R в сердечно-сосудистой системе? Мы утверждаем, что существует четыре основных источника: (1) горькие соединения в пище, (2) эндогенно продуцируемые факторы, (3) побочные продукты метаболизма бактерий и токсины и (4) химические вещества / лекарства (указанные в таблице 3).

После приема пищи концентрация горьких соединений в крови увеличивается. Одним, возможно, распространенным примером этого является кофеин, который, как сообщается, модулирует передачу сигналов кальция через взаимодействие с рецептором рианодина (Kong et al., 2008). Интересно, что кофеин также активирует T2R10, -14 и -46 (Meyerhof et al., 2010; Cappelletti et al., 2018) в концентрациях, которые возникают в крови после приема пищи и которые эквивалентны уровням, которые модулируют рецептор рианодина (Kong и др., 2008).В кишечнике активация T2R кофеином связана с желудочной секрецией (Liszt et al., 2017). Кофеин также может действовать как стимул для центральной нервной системы за счет антагонизма аденозиновых рецепторов (Fisone et al., 2004). Следовательно, рассматривая гомеостатические последствия горьких соединений (таких как кофеин), нужно также признать, что при высоких концентрациях они взаимодействуют с множеством рецепторных систем. Мы ожидаем, что многие горькие соединения в пище будут действовать как на T2R, так и на другие цели.

Другая интересная возможность заключается в том, что организм вырабатывает эндогенные факторы, которые могут активировать T2R. В настоящее время аланин, пантотеновая кислота (витамин B5), стероиды (андростерон и прогестерон) и таурохолевая кислота (первичная желчная кислота) идентифицированы как лиганды для определенных рецепторов (Ji et al., 2014; Lossow et al., 2016). Потенциально кардиотонические стероиды могут быть лигандами для экспрессируемых в сердце T2R, хотя уже было показано, что уабаин не является агонистом in vitro (Meyerhof et al., 2010), несмотря на способность увеличивать транзиенты кальция в гладких мышцах артерий (Arnon et al., 2000). Другие члены этого семейства также могут быть исследованы как потенциальные лиганды сердечных T2R. Могут ли гормоны / факторы, продуцируемые другими тканями, или действительно паракринные факторы, выделяемые сердечными клетками, связывать и активировать сердечные T2R, еще предстоит определить, но это область большого интереса.

Более провокационная идея заключается в том, что колонизирующие бактерии в сложных организмах могут производить горькие соединения, включая побочные продукты метаболизма и другие сигнальные молекулы, которые изменяют нашу физиологию через T2R.Недавнее исследование показало, что комменсальные бактерии способны синтезировать лиганды GPCR, имитирующие человеческие сигнальные молекулы (Cohen et al., 2017). Широкий скрининг бактериальных метаболитов, активирующих GPCR (Chen et al., 2019; Colosimo et al., 2019), выявил множество кандидатов, но, к сожалению, эти скрининги не включали вкусовые рецепторы. Интересно, что обонятельный рецептор (Olfr78), как сообщается, отвечает на короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые кишечными бактериями (Pluznick et al., 2013).У мышей Olfr78 KO было повышенное артериальное давление при лечении антибиотиками. Что касается T2R, то, хотя его экспрессия в сердце низка, было показано, что он широко настроен на семь бактериальных метаболитов (Verbeurgt et al., 2017). Также стоит отметить, что во время инфекций бактериальные токсины могут быть «горькими» и взаимодействовать с T2R, когда они достигают определенной концентрации в крови. Одним из примеров являются молекулы, чувствительные к кворуму: когда они достигают определенной концентрации, бактерии производят биопленку, чтобы уклониться и выжить в системе иммунной защиты хозяина (Davies et al., 1998). Следовательно, вполне вероятно, что T2R могут изменять физиологию сердечно-сосудистой системы в ответ на системные инфекции, такие как сепсис, при которых наблюдаются драматические сердечно-сосудистые изменения, например, снижение сократимости миокарда, расширение сосудов, повреждение эндотелия и учащение пульса (Singer et al., 2016).

Наконец, важно рассмотреть возможность того, что активация T2R вне мишени может играть роль, выходящую за рамки нормальной физиологии, и опосредовать неожиданные реакции на терапевтические препараты, многие из которых являются горькими.В самом деле, возможность того, что T2Rs действуют как медиаторы нецелевых эффектов лекарств из-за преобладания их экспрессии по всему телу, обсуждалась ранее (Clark et al., 2012). Существует множество лекарств / химикатов, которые оказывают специфическое пагубное воздействие на сердечно-сосудистую систему, и, кроме того, было показано, что эти химические вещества активируют специфические T2R в концентрациях, превышающих те, которые вызывают эти побочные эффекты.

Перспективы будущего

Непрерывное и правильное функционирование сердца имеет фундаментальное значение для жизни.Открытие T2R, экспрессируемых в сердечных клетках, предсказывает важную (но еще предстоит оценить) роль в физиологии сердца, а также его реакцию на внешние проблемы (например, диета, метаболические изменения, инфекции и лекарства). Исследования и знания, касающиеся физиологии T2R в сердце человека, являются сложной задачей, в первую очередь из-за ограничений, связанных с быстрым получением подходящих образцов ткани сердца человека. Более того, отсутствие гомологии между Tas2rs грызунов и T2R человека (Foster et al., 2013) ограничивает применимость генно-модифицированных животных моделей для непосредственного информирования физиологии человека.Кроме того, 29 T2R (и их множество вариантов) исторически было трудно гетерологично экспрессировать на клеточной мембране модельных клеток, и это препятствовало дальнейшим исследованиям их сигнальных свойств.

Важно отметить, что исследователи эктопически экспрессировали человеческие T2Rs у мышей, и это дало убедительное подтверждение того, что данный лиганд (вкусовые добавки) может активировать специфический человеческий T2R (Mueller et al., 2005). Возможно, будущие эксперименты могут расширить этот подход для создания трансгенных мышей, экспрессирующих человеческие T2R в клеточно-специфическом контексте.Стимуляция этих рецепторов лигандами, которые избирательно связываются и активируют только человеческие T2R, может дать важную информацию о физиологической роли (-ях) T2R в тканях человека.

Другой важной задачей будет разработка соответствующих моделей сердца, которые экспрессируют эндогенные рецепторы и повторяют физиологию сердца. Одним из основных достижений в исследованиях сердечно-сосудистой системы стала разработка индуцированных плюрипотентных стволовых клеток кардиомиоцитов человека (Hudson et al., 2012; Soong et al., 2012) и сердечные органоиды человека (Nugraha et al., 2019). Эти модели предоставят уникальную возможность модулировать экспрессию T2R в кардиомиоцитах и, таким образом, исследовать вызываемые горькими лигандами изменения транскрипции сердечных генов, а также определять изменения в сократимости и функции сердца.

Наконец, конечной целью будет приписать T2R-опосредованную экспрессию, активацию и передачу сигналов окончательным изменениям сердечно-сосудистой функции человека in vivo . Для достижения успеха необходимо решить следующие проблемы — неразборчивость взаимодействий горького рецептора с лигандом, выяснение тканеспецифической передачи сигналов T2R, а также отсутствие окончательных инструментов исследования (например.g., селективные антитела к T2R и специфическим антагонистам рецепторов). Мы ожидаем, что исследования, сфокусированные на изучении функциональности (или ее отсутствия) для различных высокопенетрантных, кардиально-экспрессируемых полиморфизмов T2R, могут предоставить средства для однозначной связи активации T2R с конкретным физиологическим исходом. Аналогично успехам, достигнутым с нефункциональными вариантами T2R38 (T2R38AVI) в легких, мы прогнозируем, что нефункциональные, экспрессируемые в сердце T2R могут быть идентифицированы, и это окажется критически важным для обеспечения необходимого контроля для исследования эксплантированных сердечных тканей.

Авторские взносы

CB, SF и WT разработали объем и структуру обзора. Собранные данные CB. CB, SF и WT написали и отредактировали окончательную рукопись. CB подготовила рисунки и таблицы в консультации с SF и WT.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Абернати, А., Альсина, Л., Грир, Дж., И Эгерман, Р. (2017). Преходящая тахикардия плода после внутривенного введения дифенгидрамина. Акушерство. Гинеколь. 130, 374–376. DOI: 10.1097 / AOG.0000000000002147

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Адамс, Х. Р., Паркер, Дж. Л. и Мэтью, Б. П. (1979). Сердечно-сосудистые проявления острой токсичности антибиотиков во время эндотоксинового шока E coli у анестезированных собак. Circ. Ударная волна 6, 391–404.

Google Scholar

Адлер, Э., Хун, М. А., Мюллер, К. Л., Чандрашекар, Дж., Рыба, Н. Дж., И Цукер, К. С. (2000). Новое семейство вкусовых рецепторов млекопитающих. Ячейка 100, 693–702. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 80705-9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ансолеага, Б., Гарсия-Эспарсия, П., Пиначо, Р., Аро, Дж. М., Рамос, Б., и Феррер, И. (2015). Снижение экспрессии обонятельных и вкусовых рецепторов в дорсолатеральной префронтальной коре при хронической шизофрении. J. Psychiatr. Res. 60, 109–116. DOI: 10.1016 / j.jpsychires.2014.09.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Арнон А., Хэмлин Дж. М. и Блаустейн М. П. (2000). Уабаин увеличивает транзиенты Ca (2+) в гладких мышцах артерий, не повышая цитозольный Na (+). Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 279, H679 – H691. DOI: 10.1152 / ajpheart.2000.279.2.H679

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барбагалло, М., Домингес, Л. Дж., Ликата, Г., Шан, Дж., Бинг, Л., Карпинский Э. и др. (2001). Сосудистые эффекты прогестерона: роль регуляции клеточного кальция. Гипертония 37, 142–147. DOI: 10.1161 / 01.hyp.37.1.142

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барбер, М., Нгуен, Л.С., Вассерман, Дж., Спано, Дж. П., Фанк-Брентано, К., и Салем, Дж. Э. (2019). Соображения о сердечной аритмии при гормональной терапии рака. Cardiovasc. Res. 115, 878–894. DOI: 10.1093 / cvr / cvz020

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бархам, Х.П., Купер, С. Е., Андерсон, К. Б., Тиццано, М., Кингдом, Т. Т., Фингер, Т. Е. и др. (2013). Одиночные хемосенсорные клетки и передача сигналов рецептора горького вкуса в слизистой оболочке носовых пазух человека. Внутр. Форум. Аллергия на ринол. 3, 450–457. DOI: 10.1002 / alr.21149

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Басыигит И., Кахраман Г., Ильгазлы А., Йылдыз Ф. и Бояджи Х. (2005). Влияние левофлоксацина на параметры ЭКГ и поздние потенциалы. Am. .J Ther. 12, 407–410.DOI: 10.1097 / 01.mjt.0000127358.38755.c5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беренс, М., Бартельт, Дж., Райхлинг, К., Винниг, М., Кун, К., и Мейерхоф, В. (2006). Члены семейств генов RTP и REEP влияют на функциональную экспрессию рецепторов горького вкуса. J. Biol. Chem. 281, 20650–20659. DOI: 10.1074 / jbc.M513637200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бьянканьелло Т., Мейер Р. А. и Каплан С. (1981). Хлорамфеникол и кардиотоксичность. J. Pediatr. 98, 828–830.

Google Scholar

Брокхофф А., Беренс М., Нив М. Ю. и Мейерхоф В. (2010). Структурные требования активации рецепторов горького вкуса. Proc. Natl. Акад. Sci. США 107, 11110–11115. DOI: 10.1021 / jf403387p

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Браун А. Л., Лейн Дж., Каверли Дж., Стокс Дж., Джексон С., Стивен А. и др. (2009). Влияние пищевых добавок с полифенолом эпигаллокатехин-3-галлатом зеленого чая на инсулинорезистентность и связанные с ней метаболические факторы риска: рандомизированное контролируемое исследование. Br. J. Nutr. 101, 886–894. DOI: 10.1017 / S0007114508047727

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Браун Г., Болдт К., Уэбб Дж. Г. и Гальперин Л. (1997). Азатиоприн-индуцированная мультисистемная органная недостаточность и кардиогенный шок. Фармакотерапия 17, 815–818.

Google Scholar

Bufe, B., Hofmann, T., Krautwurst, D., Raguse, J.-D., and Meyerhof, W. (2002). Рецептор TAS2R16 человека опосредует горький вкус в ответ на β-глюкопиранозиды. Nat. Genet. 32, 397–401. DOI: 10.1038 / ng1014

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бустаманте Д., Моралес М., Пелисье Т., Сааведра Х., Миранда Х. Ф. и Пейле К. (1989). Экспериментальные кардиодепрессивные эффекты клониксина. Gen. Pharmacol. 20, 605–608. DOI: 10.1016 / 0306-3623 (89) -3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кампа Д., Де Ранго Ф., Каррай М., Крокко П., Монтесанто А., Канциан Ф. и др.(2012). Полиморфизм рецепторов горького вкуса и старение человека. PLoS One 7: e45232. DOI: 10.1371 / journal.pone.0045232

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэмпбелл М.С., Ранчиаро А., Зинштейн Д., Ролингс-Госс Р., Хирбо Дж., Томпсон С. и др. (2014). Происхождение и дифференциальный отбор аллельных вариаций в TAS2R16, связанных с чувствительностью к горькому вкусу салицина в Африке. Мол. Биол. Evol. 31, 288–302. DOI: 10.1093 / molbev / mst211

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кантоне, E., Negri, R., Roscetto, E., Grassia, R., Catania, M. R., Capasso, P., et al. (2018). Образование биопленок in vivo, грамотрицательные инфекции и полиморфизмы TAS2R38 у пациентов с CRSw NP. Ларингоскоп 128, E339 – E345. DOI: 10.1002 / lary.27175

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Капоте, Л. А., Мендес Перес, Р., и Лимперопулос, А. (2015). Передача сигналов GPCR и сердечная функция. Eur. J. Pharmacol. 763, 143–148.

Google Scholar

Каппеллетти, С., Пьячентино, Д., Финески, В., Фрати, П., Чиполлони, Л., и Ароматарио, М. (2018). Смерти, связанные с кофеином: характер смертей и категории риска. Питательные вещества 10: 611. DOI: 10.3390 / nu10050611

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кареага, Г., Салазар, Д., Теллез, С., Санчес, О., Боррайо, Г., и Аргуэро, Р. (2001). Клиническое влияние кардиоплегического раствора гистидин-кетоглутарат-триптофана (HTK) на периоперационный период у пациентов с операциями на открытом сердце. Arch. Med. Res. 32, 296–299. DOI: 10.1016 / s0188-4409 (01) 00296-x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чандрашекар, Дж., Мюллер, К. Л., Хун, М. А., Адлер, Э., Фенг, Л., Го, В. и др. (2000). T2R действуют как рецепторы горького вкуса. Ячейка 100, 703–711. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (00) 80706-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, Дж. Г., Пинг, Н. Н., Лян, Д., Ли, М. Ю., Ми, Ю. Н., Ли, С. и др. (2017). Экспрессия рецепторов горького вкуса в брыжеечной, мозговой и сальниковой артериях. Life Sci. 170, 16–24. DOI: 10.1016 / j.lfs.2016.11.010

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чен, Х., Нуэ, П. К., Янг, Ю., Розен, К. Э., Белецка, А. А., Кучро, М., и др. (2019). Прямой химико-генетический скрининг выявляет метаболиты кишечной микробиоты, которые модулируют физиологию хозяина. Ячейка 177, 1217.e18–1231.e18. DOI: 10.1016 / j.cell.2019.03.036

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чу, Д. С., Резазаде, С., и Миллер, Р.J. (2017). Рецидивирующие обмороки в отделении неотложной помощи: смертельная причина не для слабонервных. JAMA Intern. Med. 177, 874–876. DOI: 10.1001 / jamainternmed.2017.0580

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чой, Дж. Х., Ли, Дж., Янг, С., и Ким, Дж. (2017). Генетические вариации вкусовых ощущений влияют на поведение корейцев в отношении употребления алкоголя. Аппетит 113, 178–186. DOI: 10.1016 / j.appet.2017.02.022

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Клапп, Т.R., Trubey, K.R., Vandenbeuch, A., Stone, L.M., Margolskee, R.F., Chaudhari, N., et al. (2008). Тонизирующая активность галфа-густдуцина регулирует чувствительность вкусовых клеток. FEBS Lett. 582, 3783–3787. DOI: 10.1016 / j.febslet.2008.10.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кларк А. А., Дотсон К. Д., Элсон А. Е., Фойгт А., Бём Ю., Мейерхоф В. и др. (2015). Рецепторы горького вкуса TAS2R регулируют функцию щитовидной железы. Faseb J. 29, 164–172. DOI: 10.1096 / fj.14-262246

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кларк, А. А., Лиггет, С. Б., и Мангер, С. Д. (2012). Внеротовые рецепторы горького вкуса как медиаторы нецелевых эффектов лекарств. FASEB J. 26, 4827–4831. DOI: 10.1096 / fj.12-215087

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коэн, Л. Дж., Эстерхази, Д., Ким, С.-Х., Леметр, К., Агилар, Р. Р., Гордон, Э. А. и др. (2017). Комменсальные бактерии вырабатывают лиганды GPCR, имитирующие человеческие сигнальные молекулы. Природа 549, 48–53. DOI: 10.1038 / природа25997

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Коэн, С. П., Бакли, Б. К., Кослофф, М., Гарланд, А. Л., Бош, Д. Э., Ченг, Г. и др. (2012). Регулятор передачи сигналов G-белка-21 (RGS21) является ингибитором передачи сигналов горького вкуса, обнаруженного в эпителии языка и дыхательных путей. J. Biol. Chem. 287, 41706–41719. DOI: 10.1074 / jbc.M112.423806

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Колозимо, Д.А., Кон, Дж. А., Луо, П. М., Пискотта, Ф. Дж., Хан, С. М., Пикард, А. Дж. И др. (2019). Картирование взаимодействий микробных метаболитов с человеческими рецепторами, связанными с g-белками. Клеточный микроб-хозяин 26, 273.e7–282.e7. DOI: 10.1016 / j.chom.2019.07.002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данопулос, Э., Ангелопулос, Б., Мулопулос, С. Д., и Романос, А. (1954). [Электрокардиографические исследования кардиотоксического действия хинина у собак]. Z. Kreislaufforsch 43, 856–861.

Google Scholar

Данце, Л. К., и Лангдорф, М. И. (1991). Устранение индуцированной орфенадрином желудочковой тахикардии с помощью физостигмина. J. Emerg. Med. 9, 453–457. DOI: 10.1016 / 0736-4679 (91) -4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дэвис Д. Г., Парсек М. Р., Пирсон Дж. П., Иглевски Б. Х., Костертон Дж. У. и Гринберг Э. П. (1998). Участие межклеточных сигналов в развитии бактериальной биопленки. Наука 280, 295–298.DOI: 10.1126 / science.280.5361.295

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Демир Т., Юмрутас О., Дженгиз Б., Демирюрек С., Унверди Х., Каплан Д. С. и др. (2014). Оценка экспрессии генов TRPM (транзиторный рецепторный потенциал меластатина) при ишемии и реперфузии миокарда. Мол. Биол. Rep. 41, 2845–2849. DOI: 10.1007 / s11033-014-3139-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Десаи, М. С., Пенни, Д. Дж. (2013). Желчные кислоты вызывают аритмии: старый метаболит, новые уловки. Сердце 99, 1629–1630. DOI: 10.1136 / heartjnl-2013-304546

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дешпанде, Д. А., Ван, В. К. Х., Макилмойл, Э. Л., Робинетт, К. С., Шиллингер, Р. М., Ан, С. С. и др. (2010). Рецепторы горького вкуса на гладких мышцах дыхательных путей бронходилатируют за счет локализованного притока кальция и обратной обструкции. Nat. Med. 16, 1299–1304. DOI: 10,1038 / нм.2237

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Девилье, П., Налин, Э., и Грассин-Делиль, С. (2015). Фармакология рецепторов горького вкуса и их роль в дыхательных путях человека. Pharmacol. Ther. 155, 11–21. DOI: 10.1016 / j.pharmthera.2015.08.001

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ди Пицио, А., Нив, М. Ю. (2015). Беспорядочная половая принадлежность и избирательность горьких молекул и их рецепторов. Bioorg. Med. Chem. 23, 4082–4091. DOI: 10.1016 / j.bmc.2015.04.025

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Додд, Х.Дж., Татналл, Ф. М., и Саркани, И. (1985). Быстрая фибрилляция предсердий, вызванная лечением псориаза азатиоприном. Br. Med. J. 291: 706. DOI: 10.1136 / bmj.291.6497.706

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Долл, С., Дрессен, М., Гейер, П. Э., Ицхак, Д. Н., Браун, К., Допплер, С. А. и др. (2017). Количественная протеомная карта сердца человека с разрешением по регионам и типам клеток. Nat. Commun. 8: 1469. DOI: 10.1038 / s41467-017-01747-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дотсон, К.Д., Уоллес, М. Р., Бартошук, Л. М., и Логан, Х. Л. (2012). Вариация гена TAS2R13 связана с различиями в потреблении алкоголя у пациентов с раком головы и шеи. Chem. Sen. 37, 737–744. DOI: 10.1093 / chemse / bjs063

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дотсон, К. Д. К. Д. (2008). Рецепторы горького вкуса влияют на гомеостаз глюкозы. PloS One 3: e3974. DOI: 10.1371 / journal.pone.0003974

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дутта Баник, Д., Мартин, Л. Э., Фрейхель, М., Торрегросса, А. М., и Медлер, К. Ф. (2018). И TRPM4, и TRPM5 необходимы для нормальной передачи сигналов во вкусовых рецепторных клетках. Proc. Natl. Акад. Sci. США 115, E772 – E781. DOI: 10.1073 / pnas.1718802115

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эдвардс, А.С., Мередит, Т. Дж., И Соутон, Э. (1978). Полная блокада сердца из-за хронической токсичности хлорохина, управляемая с помощью постоянного кардиостимулятора. Br. Med. J. 1, 1109–1110. DOI: 10.1136 / bmj.1.6120.1109

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Экофф, М., Чой, Ж.-Х., Джеймс, А., Дален, Б., Нильссон, Г., и Дален, С.-Э. (2014). Агонисты рецептора горького вкуса (TAS2R) ингибируют IgE-зависимую активацию тучных клеток. J. Allergy Cli. Иммунол. 134, 475–478. DOI: 10.1016 / j.jaci.2014.02.029

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фернандес, Ф. М., Сильва, Э. П., Мартинс, Р. Р., Оливейра, А. Г. (2018). Удлинение интервала QTc у пациентов в критическом состоянии: распространенность, факторы риска и сопутствующие препараты. PLoS One 13: e0199028. DOI: 10.1371 / journal.pone.0199028

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Fisone, G., Borgkvist, A., and Usiello, A. (2004). Кофеин как психомоторный стимулятор: механизм действия. Cell Mol. Life Sci. 61, 857–872. DOI: 10.1007 / s00018-003-3269-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флегель К., Мантениотис С., Остхольд С., Хатт Х. и Гиссельманн Г. (2013). Профиль экспрессии эктопических обонятельных рецепторов определяется глубоким секвенированием. PloS One 8: e55368. DOI: 10.1371 / journal.pone.0055368

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фостер, С. Р., Бланк, К., Хоу, Л. Е. С., Беренс, М., Мейерхоф, В., Пирт, Дж. Н. и др. (2014). Агонисты рецепторов горького вкуса вызывают зависимую от G-белка отрицательную инотропию в сердце мыши. Faseb J. 28, 4497–4508. DOI: 10.1096 / fj.14-256305

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фостер, С. Р., Поррелло, Э. Р., Пердью, Б., Чан, Х.-W., Voigt, A., Frenzel, S., et al. (2013). Экспрессия, регуляция и предполагаемая функция чувствительности к питательным веществам вкусовых рецепторов GPCR в сердце. PLoS One 8: e64579. DOI: 10.1371 / journal.pone.0064579

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фостер, С. Р., Поррелло, Э. Р., Стефани, М., Смит, Н. Дж., Моленаар, П., Дос Ремедиос, К. Г. и др. (2015a). Данные по экспрессии сердечных генов и анализ in silico позволяют по-новому взглянуть на регуляцию генов вкусовых рецепторов человека и мыши. Арка Наунин Шмидеберг. Pharmacol. 388, 1009–1027. DOI: 10.1007 / s00210-015-1118-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фостер, С. Р., Рура, Э., Моленаар, П., и Томас, В. Г. (2015b). G-белковые рецепторы в сердечной биологии: старые и новые рецепторы. Biophys. Ред. 7, 77–89. DOI: 10.1007 / s12551-014-0154-2

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фройнд, Дж. Р., Мэнсфилд, К. Дж., Дограмджи, Л. Дж., Адаппа, Н.Д., Палмер, Дж. Н., Кеннеди, Д. В. и др. (2018). Активация рецепторов горького вкуса эпителия дыхательных путей хинолонами Pseudomonas aeruginosa модулирует передачу сигналов кальция, циклического АМФ и оксида азота. J. Biol. Chem. 293, 9824–9840. DOI: 10.1074 / jbc.RA117.001005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гайда М. М., Дапунт У. и Ханс Г. М. (2016a). Восприятие развивающихся биопленок: горький рецептор T2R38 на миелоидных клетках. Pathog Dis. 74: ftw004. DOI: 10.1093 / femspd / ftw004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гайда М. М., Майер К., Дапунт У., Стегмайер С., Ширмахер П., Вабниц, Г. Х. и др. (2016b). Экспрессия горького рецептора T2R38 при раке поджелудочной железы: локализация в липидных каплях и активация бактериальной молекулой, чувствительной к кворуму. Oncotarget 7, 12623–12632. DOI: 10.18632 / oncotarget.7206

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гарсия-Эспарсия, П., Schlüter, A., Carmona, M., Moreno, J., Ansoleaga, B., Torrejón-Escribano, B., et al. (2013). Функциональная геномика выявляет нарушение регуляции корковых обонятельных рецепторов при болезни Паркинсона: новые предполагаемые хеморецепторы в мозге человека. J. Neuropathol.Exp. Neurol. 72, 524–539. DOI: 10.1097 / NEN.0b013e318294fd76

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гардинер С. М., Чабра С. Р., Харти К., Уильямс П., Притчард Д. И., Бикрофт Б. В. и др. (2001).Гемодинамические эффекты сигнальной молекулы, воспринимающей кворум бактерий, N- (3-оксододеканоил) -L-гомосеринлактон, у находящихся в сознании, нормальных и эндотоксемических крыс. Br. J. Pharmacol. 133, 1047–1054. DOI: 10.1038 / sj.bjp.0704174

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gentiluomo, M., Crifasi, L., Luddi, A., Locci, D., Barale, R., Piomboni, P., et al. (2017). Полиморфизм вкусовых рецепторов и мужское бесплодие. Хум. Репрод. 32, 2324–2331. DOI: 10.1093 / humrep / dex305

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гиль, С., Coldwell, S., Drury, J. L., Arroyo, F., Phi, T., Saadat, S., et al. (2015). Генотип-специфическая регуляция врожденного иммунитета полости рта вкусовым рецептором T2R38. Мол. Иммунол. 68, 663–670. DOI: 10.1016 / j.molimm.2015.10.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джудичесси, Дж. Р., Акерман, М. Дж., И Камиллери, М. (2018). Сердечно-сосудистая безопасность прокинетических агентов: внимание к лекарственным аритмиям. Нейрогастроэнтерол. Мотил. 30: e13302. DOI: 10,1111 / НМО.13302

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грассин Делиль, С., Абриаль, К., Бролло, М., Фаяд-Кобейси, С., Налин, Э. и Девилье, П. (2014). «Характеристика экспрессии и роли рецепторов горького вкуса в паренхиме легких человека и макрофагах», в D36. Сепсис, острый респираторный дистресс-синдром и острая травма легких , (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Американское торакальное общество), A5749 – A5749.

Google Scholar

Грассин-Делиле, С., Абриаль, К., Фаяд-Кобейси, С., Бролло, М., Фейзи, К., Альварес, Ж.-К. и др. (2013). Выражение и расслабляющий эффект рецепторов горького вкуса в бронхах человека. Респир. Res. 14, 134–134. DOI: 10.1186 / 1465-9921-14-134

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Guinamard, R., Chatelier, A., Demion, M., Potreau, D., Patri, S., Rahmati, M., et al. (2004). Функциональная характеристика Ca (2 +) — активированного неселективного катионного канала в кардиомиоцитах предсердий человека. J. Physiol. 558, 75–83. DOI: 10.1113 / jphysiol.2004.063974

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гулери А., Кумар А., Морган Р. Дж., Хартли М. и Робертс Д. Х. (2012). Анафилаксия к центральным венозным катетерам, покрытым хлоргексидином: серия случаев и обзор литературы. Surg. Заразить. 13, 171–174. DOI: 10.1089 / sur.2011.011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гаага, К., Уберти, М. А., Чен, З., Буш, К. Ф., Джонс, С. В., Ресслер, К. Дж. И др. (2004). Поверхностная экспрессия обонятельного рецептора управляется ассоциацией с β & ltsub & gt2 & lt / sub & gt-адренергическим рецептором. Proc. Natl.Acad. Sci. США 101: 13672. DOI: 10.1073 / pnas.0403854101

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хейс, Дж. Э., Уоллес, М. Р., Кнопик, В. С., Хербстман, Д. М., Бартошук, Л. М., и Даффи, В. Б. (2011). Аллельные вариации в генах горьких рецепторов TAS2R связаны с вариациями ощущений и поведения при переваривании горьких напитков у взрослых. Chem. Sens. 36, 311–319. DOI: 10.1093 / chemse / bjq132

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хайзер, Дж. М., Дайя, М. Р., Магнуссен, А. Р., Нортон, Р. Л., Спайкер, Д. А., Аллен, Д. В. и др. (1992). Сильная интоксикация стрихнином: серийные уровни в крови в случае летального исхода. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 30, 269–283. DOI: 10.3109 / 1556365920

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hinrichs, A. L., Wang, J. C., Bufe, B., Kwon, J.M., Budde, J., Allen, R., et al. (2006). Функциональный вариант рецептора горького вкуса (hTAS2R16) влияет на риск алкогольной зависимости. Am. J. Hum. Genet. 78, 103–111. DOI: 10.1086 / 499253

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хуанг, Л., Шанкер, Ю. Г., Дубаускайте, Дж., Чжэн, Дж. З., Ян, В., Розенцвейг, С., и др. (1999). Ggamma13 колокализуется с густдуцином в клетках вкусовых рецепторов и опосредует ответы IP3 на горький денатоний. Nat. Neurosci. 2, 1055–1062.DOI: 10.1038 / 15981

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хадсон, Дж., Титмарш, Д., Идальго, А., Вольветанг, Э., и Купер-Уайт, Дж. (2012). Примитивные сердечные клетки из эмбриональных стволовых клеток человека. Stem Cells Dev. 21, 1513–1523. DOI: 10.1089 / scd.2011.0254

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ихама Ю., Агеда С., Фукэ К. и Миядзаки Т. (2007). Вскрытие отравления аспирином: распределение салициловой кислоты и салицилуровой кислоты в биологических жидкостях и органах. Chudoku Kenkyu 20, 375–380.

Google Scholar

Исберг, В., Мордальский, С., Мунк, К., Ратай, К., Харпсо, К., Хаузер, А.С., и др. (2016). GPCRdb: информационная система для рецепторов, связанных с G-белком. Nucleic Acids Res. 44, D356 – D364. DOI: 10.1093 / nar / gkw1218

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Иванова А.А., Максимов В.Н., Орлов П.С., Иванощук Д.Е., Савченко С.В., Воевода М.И. (2017). Связь генетических маркеров инфаркта миокарда с внезапной сердечной смертью. Indian Heart J. 69 (Приложение 1), S8 – S11. DOI: 10.1016 / j.ihj.2016.07.016

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джаггупилли А., Ховард Р., Упадхьяя Дж. Д., Бхуллар Р. П. и Челикани П. (2016). Рецепторы горького вкуса: новое понимание биохимии и фармакологии. Внутр. J. Biochem. Cell Biol. 77, 184–196. DOI: 10.1016 / j.biocel.2016.03.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джаггупилли А., Сингх Н., Упадхьяя Дж., Сикарвар, А.С., Аракава, М., Дакшинамурти, С., и др. (2017). Анализ экспрессии рецепторов горького вкуса человека в экстраоральных тканях. Мол. Cell Biochem. 426, 137–147. DOI: 10.1007 / s11010-016-2902-z

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jeon, T.-I., Seo, Y.-K., and Osborne, T.F. (2011). Передача сигналов рецептора горького вкуса в кишечнике индуцирует ABCB1 через механизм, включающий CCK. Biochem. J. 438, 33–37. DOI: 10.1042 / BJ20110009

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзи, М., Su, X., Su, X., Chen, Y., Huang, W., Zhang, J., et al. (2014). Идентификация новых соединений рецепторов горького вкуса человека. Chem. Биол. Drug Des. 84, 63–74. DOI: 10.1111 / cbdd.12293

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кадзи И., Караки С., Фуками Ю., Терасаки М. и Кувахара А. (2009). Секреторные эффекты люминального вещества, имеющего горький вкус, и выражения рецепторов горького вкуса, T2R, в толстом кишечнике человека и крысы. Am. J. Physiol. Гастроинтест.Liver Physiol. 296, G971 – G981. DOI: 10.1152 / ajpgi..2008

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Канг К. С., Ким Х. И., Ким О. Х., Ча К. К., Ким Х., Ли, К. Х. и др. (2016). Клинические исходы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым отравлением дапсоном. Clin. Exp. Emerg. Med. 3, 41–45. DOI: 10.15441 / ceem.15.088

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каплан Б., Бьюкенен Дж. И Кранц М. Дж. (2011).Удлинение интервала QT из-за декстрометорфана. Внутр. J. Cardiol. 148, 363–364.

Google Scholar

Ким, Д., Пауэр, С. Х., Йонг, Х. М., Ан, С. С., Лиггетт, С. Б. (2016). Шаперон бета2-адренергических рецепторов улавливает рецептор 14 горького вкуса на поверхности клетки как гетеродимер и вызывает однонаправленную десенсибилизацию функции вкусовых рецепторов. J. Biol. Chem. 291, 17616–17628. DOI: 10.1074 / jbc.M116.722736

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, Д., Ву, Дж. А., Геффкен, Э., Ан, С. С., и Лиггет, С. Б. (2017). Связь рецепторов горького вкуса гладких мышц дыхательных путей с внутриклеточной передачей сигналов и релаксацией осуществляется через galphai1,2,3. Am. J. Respir. Cell Mol. Биол. 56, 762–771. DOI: 10.1165 / rcmb.2016-0373OC

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, У., Вудинг, С., Риччи, Д., Джорд, Л. Б., и Дрейна, Д. (2005). Мировое разнообразие гаплотипов и вариации кодирующих последовательностей в локусах рецепторов горького вкуса человека. Хум. Mutat 26, 199–204. DOI: 10.1002 / humu.20203

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кирх В., Халаби А., Линде М., Сантос С. Р. и Онхаус Э. Э. (1989). Отрицательные эффекты фамотидина на сердечную деятельность, оцененные с помощью неинвазивных гемодинамических измерений. Гастроэнтерология 96, 1388–1392. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (89) -9

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кох В., Хоппманн П., Шомиг А. и Кастрати А.(2011). Вариации конкретных генов, не являющихся кандидатами, и риск инфаркта миокарда: исследование репликации. Внутр. J. Cardiol. 147, 38–41. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2009.07.028

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Конг, Х., Джонс, П. П., Куп, А., Чжан, Л., Дафф, Х. Дж. И Чен, С. Р. (2008). Кофеин вызывает высвобождение Ca2 + за счет снижения порога активации Ca2 + в просвете рианодинового рецептора. Biochem. J. 414, 441–452. DOI: 10.1042 / BJ20080489

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кун, К., Буфе Б., Батрам К. и Мейерхоф В. (2010). Олигомеризация рецепторов горького вкуса TAS2R. Chem. Чувства 35, 395–406. DOI: 10.1093 / chemse / bjq027

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лабаринас, С., Меулместер, К., Грин, С., Томас, Дж., Вирк, М., и Эрконен, Г. (2018). Экстракорпоральная сердечно-легочная реанимация после приема дифенгидрамина. J. Med. Toxicol. 14, 253–256. DOI: 10.1007 / s13181-018-0672-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лагерстрем, М.К. и Скиот, Х. Б. (2008). Структурное разнообразие рецепторов, связанных с G-белком, и значение для открытия лекарств. Nat. Rev. Drug Discov. 7, 339–357. DOI: 10.1038 / nrd2518

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лау, Г. (1995). Смертельный случай вызванного лекарством полиорганного поражения у пациента с болезнью Хансена: синдром дапсона или отравление рифампицином? Криминалистика. Sci. Int. 73, 109–115. DOI: 10.1016 / 0379-0738 (95) 01719-y

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, К.В., Кайзер, С. Р., Хонго, Р. Х., Ценг, З. Х. и Шейнман, М. М. (2004). Фамотидин и синдром удлиненного интервала QT. Am. J. Cardiol. 93, 1325–1327. DOI: 10.1016 / j.amjcard.2004.02.025

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Р. Дж., Чен, Б., Реддинг, К. М., Марголски, Р. Ф., и Коэн, Н. А. (2014). Врожденный иммунный ответ эпителия носа мыши на Pseudomonas aeruginosa кворум-чувствительных молекул требует компонентов, сигнализирующих о вкусе. Врожденный иммунитет. 20, 606–617. DOI: 10.1177 / 1753425

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Р. Дж., Сюн, Г., Кофонов, Дж. М., Чен, Б., Лысенко, А., Цзян, П. и др. (2012). Полиморфизм вкусовых рецепторов T2R38 лежит в основе восприимчивости к инфекциям верхних дыхательных путей. J. Clin. Вкладывать деньги. 122, 4145–4159. DOI: 10.1172 / JCI64240

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли, Т. М., Ли, Р. К., и Чай, К. Ю. (1974). Влияние дифенилгидантоина на сердечную аритмию, вызванную пикротоксином. Подбородок. J. Physiol. 21, 219–229.

Google Scholar

Ли, Т. М., Янг, К. Л., Куо, Дж. С., и Чай, К. Ю. (1972). Важность симпатического механизма при сердечных аритмиях, вызванных пикротоксином. Exp. Neurol. 36, 389–398.

Google Scholar

Лей, Ю., Чжэн, М. Х., Хуанг, В., Чжан, Дж., И Лу, Ю. (2018). Влажный бери-бери с полиорганной недостаточностью, заметно купированный введением тиамина: отчет о болезни и обзор литературы. Медицина 97: e0010. DOI: 10.1097 / MD.0000000000010010

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лин, К. Дж., Чен, Ю. Т., Куо, Дж. С., и Ли, А. Ю. (1992). Антиаритмическое действие налоксона. Подавление вызванных пикротоксином аритмий сердца у крыс. Jpn. Сердце. J. 33, 365–372. DOI: 10.1536 / ihj.33.365

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лист, К. И., Лей, Дж. П., Лидер, Б., Беренс, М., Стегер, В., Райнер, А. и др.(2017). Кофеин вызывает секрецию желудочного сока посредством передачи сигналов горького вкуса в париетальных клетках желудка. Proc. Natl. Акад. Sci. США 114: E6260. DOI: 10.1073 / pnas.1703728114

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю А. М., Хо М. К., Вонг С. С., Чан Дж. Х., По А. Х. и Вонг Ю. Х. (2003). Химеры Galpha (16 / z) эффективно связывают широкий спектр рецепторов, связанных с G-белком, с мобилизацией кальция. J. Biomol. Экран 8, 39–49. DOI: 10.1177 / 1087057102239665

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лю М., Цянь, В., Субраманиям, С., Лю, С., и Синь, В. (2020). Денатоний усиливал тонус обнаженной аорты крысы за счет активации рецептора горького вкуса и фосфодиэстеразы. Eur. J. Pharmacol. 872: 172951. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2020.172951

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Локонто, Дж., Папес, Ф., Чанг, Э., Стоуэрс, Л., Джонс, Э. П., Такада, Т. и др. (2003). Функциональная экспрессия мышиных рецепторов феромона V2R включает избирательную ассоциацию с семействами M10 и M1 молекул MHC класса Ib. Ячейка 112, 607–618. DOI: 10.1016 / s0092-8674 (03) 00153-3

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Локи, У. М., Ходжсон, Дж. М., Праудфут, Дж. М., Маккинли, А. Дж., Падди, И. Б., и Крофт, К. Д. (2008). Чистые диетические флавоноиды кверцетин и (-) — эпикатехин увеличивают количество продуктов оксида азота и резко снижают уровень эндотелина-1 у здоровых мужчин. Am. J. Clin. Nutr. 88, 1018–1025. DOI: 10.1093 / ajcn / 88.4.1018

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лоссов, К., Hubner, S., Roudnitzky, N., Slack, J.P., Pollastro, F., Behrens, M., et al. (2016). Всесторонний анализ рецепторов горького вкуса мышей показывает различные диапазоны молекулярной восприимчивости ортологичных рецепторов у мышей и людей. J. Biol. Chem. 291, 15358–15377. DOI: 10.1074 / jbc.M116.718544

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лу П., Чжан Ч.-Х., Лифшиц Л. М. и Чжугэ Р. (2017). Внеротовые рецепторы горечи при здоровье и болезнях. 149, 181–119.DOI: 10.1085 / jgp.201611637

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лу, З. К., Юань, Дж., Ли, М., Саттон, С. С., Рао, Г. А., Джейкоб, С. и др. (2015). Сердечные риски, связанные с антибиотиками: азитромицином и левофлоксацином. Эксперт. Opin. Препарат, средство, медикамент. Saf. 14, 295–303. DOI: 10.1517 / 14740338.2015.989210

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Lund, T.C., Kobs, A.J., Kramer, A., Nyquist, M., Kuroki, M.T., Osborn, J., et al. (2013). Стромальные клетки костного мозга и гладкомышечные клетки сосудов обладают хемосенсорной способностью за счет экспрессии рецепторов горького вкуса. PLoS One 8: e58945. DOI: 10.1371 / journal.pone.0058945

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Луцца Ф., Раффа С., Сапорито Ф. и Орето Г. (2006). Torsades de pointes при врожденном синдроме удлиненного интервала QT после приема низких доз орфенадрина. Внутр. J. Clin. Практик. 60, 606–608. DOI: 10.1111 / j.1368-5031.2006.00764.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Macleod, J. G., and Phillips, L. (1947). Повышенная чувствительность к колхицину. Ann.Реум. Дис. 6, 224–229.

Google Scholar

Малиция, Э., Сарчинелли, Л., Паскарелла, М., Амброзини, М., Смериглио, М., и Руссо, А. (1980). Кардиотоксичность от интоксикации орфенадрином у человека. Arch. Toxicol. Дополнение 4, 425–427. DOI: 10.1007 / 978-3-642-67729-8_98

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Mannaerts, D., Faes, E., Goovaerts, I., Stoop, T., Cornette, J., Gyselaers, W., et al. (2017). Опосредованная потоком дилатация и тонометрия периферических артерий нарушаются при преэклампсии и отражают различные аспекты функции эндотелия. Am. J. Physiol. Regul. Интегр. Комп. Physiol. 313, R518 – R525. DOI: 10.1152 / ajpregu.00514.2016

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мэнсон, М. Л., Сефхольм, Дж., Аль-Амери, М., Бергман, П., Орре, А.-К., Свард, К., и др. (2014). Агонисты рецепторов горького вкуса опосредуют расслабление гладких мышц сосудов человека и грызунов. Eur. J. Pharmacol. 740, 302–311. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2014.07.005

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартин, Л.Т. П., Нахтигал, М. В., Селман, Т., Нгуен, Э., Салсман, Дж., Деллэр, Г. и др. (2018). Рецепторы горького вкуса экспрессируются в эпителиальных клетках рака яичников и предстательной железы человека, и стимуляция носкапином влияет на выживаемость клеток. Мол. Клетка. Biochem. 454, 203–214. DOI: 10.1007 / s11010-018-3464-z

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мартин-Фернандес, Б., Де Лас Херас, Н., Валеро-Муньос, М., Баллестерос, С., Яо, Й. З., Стэнтон, П. Г. и др. (2014). Благоприятные эффекты проантоцианидинов при сердечных изменениях, вызванных альдостероном в сердце крыс, посредством блокады минералокортикоидных рецепторов. PLoS One 9: e111104. DOI: 10.1371 / journal.pone.0111104

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мак-Клинток, Т. С., Ландерс, Т. М., Гимелбрант, А. А., Фуллер, Л. З., Джексон, Б. А., Джаявикрем, К. К. и др. (1997). Функциональная экспрессия химер обонятельно-адренергических рецепторов и внутриклеточное удержание гетерологично экспрессируемых обонятельных рецепторов. Brain Res. Мол. Brain Res. 48, 270–278. DOI: 10,1016 / s0169-328x (97) 00099-5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мейерхоф, W.(2005). Выяснение горького вкуса млекопитающих. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 154, 37–72.

Google Scholar

Meyerhof, W., Batram, C., Kuhn, C., Brockhoff, A., Chudoba, E., Bufe, B., et al. (2010). Молекулярные диапазоны рецепторов горького вкуса TAS2R человека. Chem. Sen. 35, 157–170.

Google Scholar

Мейер-Массетти, К., Ченг, К. М., Шарп, Б. А., Мейер, К. Р., и Гульельмо, Б. Дж. (2010). FDA расширенное предупреждение о внутривенном введении галоперидола и пуантах де torsades: как учреждения должны реагировать? Дж.Hosp. Med ,. 5, E8 – E16.

Google Scholar

Mfuna Endam, L., Filali-Mouhim, A., Boisvert, P., Boulet, L.-P., Bossé, Y., and Desrosiers, M. (2014). Генетические вариации вкусовых рецепторов связаны с хроническим риносинуситом: повторное исследование. Внутр. Форум Allergy Rhinol. 4, 200–206.

Google Scholar

Mikolajczyk, T. P., Nosalski, R., Skiba, D. S., Koziol, J., Mazur, M., Justo-Junior, A. S., et al. (2019). 1,2,3,4,6-Пента-О-галлоил-бета-d-глюкоза модулирует периваскулярное воспаление и предотвращает сосудистую дисфункцию при гипертензии, вызванной ангиотензином II. Br. J. Pharmacol. 176, 1951–1965.

Google Scholar

Мина Ю., Ринкевич-Шоп С., Конен Э., Гойтейн О., Кушнир Т., Эпштейн Ф. Х. и др. (2013). Ингибирование тучных клеток ослабляет повреждение миокарда, неблагоприятное ремоделирование и дисфункцию во время фульминантного миокардита у крыс. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 18, 152–161.

Google Scholar

Миямори И., Сакаи Т., Ито Т., Сугихара Н., Икеда М., Такеда Ю. и др.(1985). Обратимая гиперкалиемия, вызванная флуфенамовой кислотой у бессимптомных пациентов с гипоренинемией. Jpn. J. Med. 24, 269–272.

Google Scholar

Моралес, М. А., Сильва, А., Брито, Г., Бустаманте, С., Понсе, Х., и Пэйле, К. (1995). Вазорелаксирующее действие анальгетика клониксина на аорту крысы. Gen. Pharmacol. 26, 425–430.

Google Scholar

Моралес-Сото, Н., Данэм, С. Дж. Б., Бейг, Н. Ф., Эллис, Дж. Ф., Мадукома, К. С., Бон, П.W., et al. (2018). Пространственно-зависимые реакции передачи сигналов алкилхинолонов на антибиотики в роях Pseudomonas aeruginosa . J. Biol. Chem. 293, 9544—9552. DOI: 10.1074 / jbc.RA118.002605

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Морейра И. С. (2014). Структурные особенности взаимодействий G-белок / GPCR. Biochim. Биофиз. Acta Gen. Subj. 1840, 16–33.

Google Scholar

Мюллер, К. Л., Хун, М. А., Эрленбах, И., Чандрашекар, Дж., Цукер, С. С., и Рыба, Н. Дж. (2005). Рецепторы и логика кодирования горечи. Природа 434, 225–229.

Google Scholar

Мукерджи В., Альперт М. А., Флакер Г. К., Бич К. Л. и Вебер Р. Д. (1986). Нарушения сердечной проводимости и предсердные аритмии, связанные с токсичностью салицилата. Фармакотерапия 6, 41–43.

Google Scholar

Наканиси, М., Андо, Х., Ватанабэ, Н., Китамура, К., Ито, К., Окаяма, Х. и др. (2000). Идентификация и характеристика человеческого Wee1B, нового члена семейства Wee1 киназ, ингибирующих Cdk. Гены Клетки 5, 839–847.

Google Scholar

Ниа, А.М., Фур, У., Гассанов, Н., Эрдманн, Э., и Эр, Ф. (2010). Torsades de pointes тахикардия, вызванная лекарством от простуды, содержащим хлорфенирамин. Eur. J. Clin. Pharmacol. 66, 1173–1175.

Google Scholar

Нишино, Т., Вакай, С., Аоки, Х., Инокучи, С. (2018). Остановка сердца, вызванная передозировкой дифенгидрамина. Acute Med. Surg. 5, 380–383.

Google Scholar

Новак, С., Ди Пицио, А., Левит, А., Нив, М. Ю., Мейерхоф, В., и Беренс, М. (2018). Реинжиниринг лигандной чувствительности широко настроенного человеческого рецептора горького вкуса TAS2R14. Biochim. Биофиз. Acta Gen. Subj. 1862, 2162–2173.

Google Scholar

Нуграха, Б., Буоно, М. Ф., Фон Бёмер, Л., Хёрструп, С. П., и Эммерт, М. Ю. (2019). Органоиды сердца человека для моделирования заболеваний. Clin. Pharmacol. Ther. 105, 79–85.

Google Scholar

Океахиалам, Б. Н. (2015). Сердечная аритмия в результате злоупотребления антибиотиками. Нигер. Med. J. 56, 429–432.

Google Scholar

Орсмарк-Пьетрас К., Джеймс А., Конрадсен Дж. Р., Нордлунд Б., Содерхалл К., Пулккинен В. и др. (2013). Анализ транскриптома показывает активацию рецепторов горького вкуса у тяжелых астматиков. Eur. Респир. J. 42, 65–78.

Google Scholar

Ортис, М., Мартин, А., Аррибас, Ф., Колл-Винент, Б., Дель Арко, К., Пейнадо, Р. и др. (2017). Рандомизированное сравнение внутривенного введения прокаинамида и внутривенного амиодарона для лечения острой переносимой тахикардии с широким QRS: исследование PROCAMIO. Eur. Сердце J. 38, 1329–1335.

Google Scholar

Осадчий О. Э. (2018). Влияние антиаритмических средств и гипокалиемии на скорость адаптации сердечной реполяризации. Сканд. Кардиоваск. J. 52, 218–226.

Google Scholar

Озек М., Брюст П., Сюй Х. и Слуга Г. (2004). Рецепторы горького, сладкого и вкуса умами сочетаются с ингибирующими сигнальными путями G-белка. Eur. J. Pharmacol. 489, 139–149.

Google Scholar

Папагеоргиу, Н., Бриасулис, А., Лазарос, Г., Имацио, М., и Тусулис, Д. (2017). Колхицин для профилактики и лечения сердечных заболеваний: метаанализ. Cardiovasc.Ther. 35, 10–18.

Google Scholar

Педретти, Р. Ф., Коломбо, Э., Сарци Брага, С., Баллардини, Л., и Кару, Б. (1995). Влияние перорального пирензепина на вариабельность сердечного ритма и рефлекторную чувствительность барорецепторов после острого инфаркта миокарда. J. Am. Coll Cardiol. 25, 915–921.

Google Scholar

Перера, Р. К., Фишер, Т. Х., Вагнер, М., Девентер, М., Феттель, К., Борк, Н. И. и др. (2017). Атропин увеличивает сократимость сердца, ингибируя цАМФ-специфическую фосфодиэстеразу 4 типа. Sci. Отчет 7: 15222.

Google Scholar

Перкинс А., Марилл К. (2012). Ускоренная атриовентрикулярная узловая проводимость при использовании прокаинамида при фибрилляции предсердий. J. Emerg. Med. 42, e47 – e50.

Google Scholar

Pinto-Scognamiglio, W. (1968). Влияние туйона на спонтанную активность и условное поведение крыс. Boll. Чим. Ферма. 107, 780–791.

Google Scholar

Плужник, Дж. Л., Процко, Р.Дж., Геворкян Х., Петерлин З., Сипос А., Хан Дж. И др. (2013). Обонятельный рецептор, отвечающий на сигналы кишечной микробиоты, играет роль в секреции ренина и регуляции артериального давления. Proc. Natl.Acad. Sci. 110: 4410.

Google Scholar

Понрадж, Л., Мишра, А. К., Коши, М., и Кэри, Р. А. Б. (2017). Сообщение о редком случае отравления Strychnos nux-vomica с брадикардией. J. Fam. Med. Prim. Care 6, 663–665.

Google Scholar

Постма, Д.Ф., Спитони, К., Ван Веркховен, К. Х., Ван Элден, Л. Дж. Р., Остерхерт, Дж. Дж., И Бонтен, М. Дж. М. (2019). Сердечные события после применения макролидов или фторхинолонов у пациентов, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии: апостериорный анализ кластерного рандомизированного исследования. BMC Infect. Дис. 19:17.

Google Scholar

Райнер П. П., Примессниг У., Харенкамп С., Долешаль Б., Валлнер М., Фаулер Г. и др. (2013). Желчные кислоты вызывают аритмию в миокарде предсердий человека, что влияет на изменение состава желчных кислот в сыворотке крови у пациентов с фибрилляцией предсердий. Сердце 99, 1685–1692.

Google Scholar

Рид Д. Р., Чжу Г., Бреслин П. А. С., Дюк Ф. Ф., Хендерс А. К., Кэмпбелл М. Дж. И др. (2010). Восприятие интенсивности вкуса хинина связано с общими генетическими вариантами в кластере горьких рецепторов на хромосоме 12. Hum. Мол. Genet. 19, 4278–4285.

Google Scholar

Райхлинг, К., Мейерхоф, В., и Беренс, М. (2008). Функции рецепторов горького вкуса человека зависят от N-гликозилирования. J. Neurochem. 106, 1138–1148.

Google Scholar

Риссо Д., Морини Г., Пагани Л., Квальяриелло А., Джулиани К., Де Фанти С. и др. (2014). Генетическая подпись дифференциальной чувствительности к стевиозиду у населения Италии. Genes Nutr. 9: 401.

Google Scholar

Риссо, Д. С., Джулиани, К., Антинуччи, М., Морини, Г., Гарагнани, П., Тофанелли, С., и др. (2017). Биокультурный подход к изучению выбора продуктов питания: вклад генетики вкуса, населения и культуры. Аппетит 114, 240–247.

Google Scholar

Рохатги, Г., Риссмиллер, Д. Дж., И Горман, Дж. М. (2005). Лечение зависимости от каризопродола: история болезни. J. Psychiatr. Практик. 11, 347–352.

Google Scholar

Рудницкий, Н., Риссо, Д., Драйна, Д., Беренс, М., Мейерхоф, В., и Вудинг, С. П. (2016). Вариация числа копий в генах рецепторов горького вкуса TAS2R: структура. происхождение и популяционная генетика. Chem. Сенатор 41, 649–659.

Google Scholar

Розенгурт, Н., Ву, С. В., Чен, М. К., Хуанг, К., Стернини, К., и Розенгурт, Э. (2006). Совместная локализация альфа-субъединицы густдуцина с PYY и GLP-1 в L-клетках толстой кишки человека. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 291, G792 – G802.

Google Scholar

Руис-Авила, Л., Вонг, Г. Т., Дамак, С., и Маргольски, Р. Ф. (2001). Преобладающая потеря чувствительности к сладким и горьким соединениям, вызванная единственной мутацией в α-густдуцине. Proc. Natl. Акад. Sci. США 98: 8868.

Google Scholar

Руссо В., Пуцио Г. и Синискальки Н. (2006). Вызванное азитромицином удлинение интервала QT у пожилых пациентов. Acta Biomed. 77, 30–32.

Google Scholar

Салем, Дж. Э., Александр, Дж., Бачелот, А., и Функ-Брентано, К. (2016). Влияние стероидных гормонов на реполяризацию желудочков. Pharmacol. Ther. 167, 38–47.

Google Scholar

Сантоне, Д.Дж., Шахани Р., Рубин Б. Б., Ромащин А. Д. и Линдси Т. Ф. (2008). Стабилизация тучных клеток улучшает сократительную функцию сердца после геморрагического шока и реанимации. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 294, h3456 – h3464.

Google Scholar

Шенвальд, П. К., Спрунг, Дж., Абдельмалак, Б., Мраович, Б., Тецлафф, Дж. Э. и Гурм, Х. С. (1999). Полная атриовентрикулярная блокада и остановка сердца после внутривенного введения фамотидина. Анестезиология 90, 623–626.

Google Scholar

Schroeter, H., Heiss, C., Balzer, J., Kleinbongard, P., Keen, C.L., Hollenberg, N.K., et al. (2006). (-) — Эпикатехин опосредует благотворное влияние какао, богатого флаванолами, на функцию сосудов человека. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103, 1024–1029.

Google Scholar

Сербан М.С., Сахебкар А., Занчетти А., Михайлидис Д. П., Ховард Г., Антал Д. и др. (2016). Влияние кверцетина на артериальное давление: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J. Am. Сердце доц. 5: e002713.

Google Scholar

Шах, А. С., Бен-Шахар, Ю., Монингер, Т. О., Клайн, Дж. Н., и Уэлш, М. Дж. (2009). Подвижные реснички эпителия дыхательных путей человека являются хемосенсорными. Наука 325, 1131–1134.

Google Scholar

Шоу, Л., Мэнсфилд, К., Колкит, Л., Лин, К., Феррейра, Дж., Эмметсбергер, Дж. И др. (2018). Индивидуальное проявление рецепторов горького «вкуса» в коже человека. PLoS One 13: e0205322.DOI: 10.1371 / journal.pone.0205322

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шиффман Д., Эллис С. Г., Роуленд К. М., Маллой М. Дж., Люк М. М., Якубова О. А. и др. (2005). Идентификация четырех вариантов гена, связанных с инфарктом миокарда. Am. J. Hum. Genet. 77, 596–605.

Google Scholar

Шиффман Д., Омеара Э. С., Бэр Л. А., Роуленд К. М., Луи Дж. З., Ареллано А. Р. и др. (2008). Ассоциация вариантов гена с инфарктом миокарда в исследовании Cardiovascular Health Study. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 28, 173–179.

Google Scholar

Шимамура М., Хазато Т., Асино Х., Ямамото Ю., Ивасаки Э., Тобе Х. и др. (2001). Подавление ангиогенеза гумулоном, горькой кислотой пивного хмеля. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 289, 220–224.

Google Scholar

Сингер М., Дойчман К. С., Сеймур К. В., Шанкар-Хари М., Аннан Д., Бауэр М. и др. (2016). Третье международное согласованное определение сепсиса и септического шока (Sepsis-3). Джама 315, 801–810.

Google Scholar

Сингх Н., Чакраборти Р., Бхуллар Р. П. и Челикани П. (2014). Дифференциальная экспрессия рецепторов горького вкуса в нераковых эпителиальных клетках молочной железы и раковых клетках молочной железы. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 446, 499–503.

Google Scholar

Сунг П. Л., Тибурси М. и Циммерманн В. Х. (2012). Сердечная дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека и их сборка в сконструированную сердечную мышцу. Curr. Protoc. Cell Biol. Глава 23: Unit23.28.

Google Scholar

Соранцо, Н., Буфе, Б., Сабети, П. К., Уилсон, Дж. Ф., Уил, М. Е., Маргари, Р. и др. (2005). Положительный отбор по высокочувствительному аллелю рецептора горького вкуса человека TAS2R16. Curr. Биол. 15, 1257–1265.

Google Scholar

Стас П., Фэйс Д. и Нойенс П. (2008). Нарушение проводимости и удлинение интервала QT на фоне длительного лечения хлорохином. Внутр. J. Cardiol. 127, e80 – e82.

Google Scholar

Stern, L., Giese, N., Hackert, T., Strobel, O., Schirmacher, P., Felix, K., et al. (2018). Преодоление химиорезистентности в раковых клетках поджелудочной железы: роль рецептора горького вкуса T2R10. J. Cancer 9, 711–725.

Google Scholar

Суарес, К. Р., Оу, Э. П. (1992). Токсичность хлорамфеникола, связанная с тяжелой сердечной дисфункцией. Pediatr. Кардиол. 13, 48–51.

Google Scholar

Сазерленд, Дж. М. (1959). Смертельный сердечно-сосудистый коллапс у младенцев, получающих большое количество левомицетина. JAMA Pediatr. 97, 761–767.

Google Scholar

Teloh, J. K., Dohle, D. S., Petersen, M., Verhaegh, R., Waack, I. N., Roehrborn, F., et al. (2016). Гистидин и другие аминокислоты в крови и моче после введения раствора Бретшнайдера (HTK) для остановки кардиоплегии у пациентов: влияние на N-метаболизм. Аминокислоты 48, 1423–1432.

Google Scholar

Теппер, Б. Дж., Коелликер, Ю., Чжао, Л., Ульрих, Н. В., Ланзара, К., Д’адамо, П. и др. (2008). Вариация гена рецептора горького вкуса TAS2R38 и ожирение в генетически изолированной популяции в Южной Италии. Ожирение 16, 2289–2295.

Google Scholar

Томпсон, П. Л. (2019). Колхицин при сердечно-сосудистых заболеваниях: новое назначение древнего лекарства от подагры. Clin. Ther. 41, 8–10.

Google Scholar

Тирциу Д., Джордано Ф. Дж. И Саймонс М. (2010). Сотовая связь в самом сердце. Тираж 122, 928–937.

Google Scholar

Тоннесманн Э., Кандольф Р. и Левальтер Т. (2013). Хлорохиновая кардиомиопатия — обзор литературы. Immunopharmacol. Иммунотоксикол. 35, 434–442.

Google Scholar

Тран, Х. Т. Т., Херц, К., Руф, П., Стеттер, Р., и Лами, Э.(2018). Экспрессия рецептора горького вкуса t2r38 человека в покоящихся и активированных лимфоцитах. Перед. Иммунол. 9: 2949. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.02949

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Трифиро, Г., Де Риддер, М., Султана, Дж., Отери, А., Риджнбек, П., Печчиоли, С., и др. (2017). Использование азитромицина и риск желудочковой аритмии. Cmaj 189, E560 – E568.

Google Scholar

Цыганкова В.О., Ложкина Г.Н., Хасанова Х.М., Куимов Д.А., Рагино И.Ю., Максимов Н.В. и др. (2017). Многофакторное прогнозирование отдаленных исходов у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Кардиология 57, 28–33.

Google Scholar

Уэда Т., Угава С., Ямамура Х., Имаидзуми Ю. и Шимада С. (2003). Функциональное взаимодействие между вкусовыми рецепторами T2R и альфа-субъединицами G-белка, экспрессируемыми в клетках вкусовых рецепторов. J. Neurosci. 23, 7376–7380.

Google Scholar

Улен, М., Fagerberg, L., Hallstrom, B.M., Lindskog, C., Oksvold, P., Mardinoglu, A., et al. (2015). Протеомика. Тканевая карта протеома человека. Наука 347: 1260419.

Google Scholar

Упадхьяя, Дж., Сингх, Н., Бхуллар, Р. П., и Челикани, П. (2015). Структурно-функциональная роль С-конца в передаче сигналов рецептора горького вкуса T2R4 человека. Biochim. Биофиз. Acta Biomembr. 1848, 1502–1508.

Google Scholar

Упадхьяя, Дж.Д., Сингх, Н., Сикарвар, А. С., Чакраборти, Р., Пиди, С. П., Бхуллар, Р. П. и др. (2014). Опосредованная декстрометорфаном активация рецепторов горького вкуса в легочном контуре вызывает сужение сосудов. PLoS One 9: e110373. DOI: 10.1371 / journal.pone.0110373

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vanherweghem, J. L. (1997). Связь клапанного порока сердца с нефропатией китайских трав. Ланцет 350: 1858.

Google Scholar

Verbeurgt, C., Veithen, A., Carlot, S., Tarabichi, M., Dumont, J.E., Hassid, S., et al. (2017). Рецептор горького вкуса человека T2R38 широко настроен на наличие бактериальных соединений. PLoS One 12: e0181302. DOI: 10.1371 / journal.pone.0181302

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Веселы П., Страцина Т., Главацова М., Халамек Дж., Коларова Ю., Олейницкова В. и др. (2019). Галоперидол влияет на связь между интервалами QT и RR в изолированном сердце морской свинки. J. Pharmacol.Sci. 139, 23–28.

Google Scholar

Во, К. Т., Хорнг, Х., Смоллин, К. Г., и Беновиц, Н. Л. (2017). Тяжелая отмена каризопродола после 14-летней зависимости и острой передозировки. J. Emerg. Med. 52, 680–683.

Google Scholar

Вукайлович, Д. Д., Геттлер, Н., Мирич, М., и Пичнер, Х. Ф. (2006). Влияние атропина и пирензепина на турбулентность сердечного ритма. Ann. Неинвазивная электрокардиол. 11, 34–37.

Google Scholar

Ван, Дж., Гарри К. и Рокман Ховард А. (2018). Рецепторы, сопряженные с G-белком, при сердечных заболеваниях. Circ. Res. 123, 716–735.

Google Scholar

Wang, Y., Yu, X., Wang, F., Wang, Y., Wang, Y., Li, H., et al. (2013). Йохимбин способствует высвобождению сердечного NE и предотвращает LPS-индуцированную сердечную дисфункцию за счет блокады пресинаптического альфа2А-адренорецептора. PLoS One 8: e63622. DOI: 10.1371 / journal.pone.0063622

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вассерман, А.Дж., Хорган, Дж. Х., Уль-Хассан, З., и Проктор, Дж. Д. (1975). Лечение аритмий дифенидолом. Сундук 67, 422–424.

Google Scholar

Уивер, Л. К., Александер, В. М., Абре, Б. Э., Ричардс, А. Б., Джонс, В. Р., и Бегли, Р. У. (1958). Механизм гипотензивного действия наркотина гидрохлорида. J. Pharmacol. Exp. Ther. 123, 287–295.

Google Scholar

Wolfle, U., Elsholz, F. A., Kersten, A., Haarhaus, B., Schumacher, U., и Шемпп, К. М. (2016). Экспрессия и функциональная активность человеческого рецептора горького вкуса TAS2R38 в тканях плаценты человека и клетках JEG-3. Молекулы 21: 306.

Google Scholar

Вольфле У., Хаархаус Б., Керстен А., Фибих Б., Хуг М. Дж. И Шемпп К. М. (2015). Салицин из коры ивы может модулировать рост нейритов в клетках нейробластомы человека SH-SY5Y. Phytother. Res. 29, 1494–1500. DOI: 10.1002 / ptr.5400

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Вуд, Д., Вебстер, Э., Мартинес, Д., Дарган, П., и Джонс, А. (2002). Отчет о клиническом случае: выживаемость после преднамеренного самоотравления стрихнином, с токсикокинетическими данными. Crit. Уход 6, 456–459.

Google Scholar

Вудинг, С. П., Атанасова, С., Ганн, Х. К., Станева, Р., Димова, И., и Тончева, Д. (2012). Ассоциация мутации рецептора горького вкуса с балканской эндемической нефропатией (BEN). BMC Med. Genet.ics 13:96.

Google Scholar

Ву, Т.К., Чао, С. Ю., Лин, С. Дж., И Чен, Дж. У. (2012). Низкие дозы декстрометорфана, ингибитора НАДФН-оксидазы, снижают артериальное давление и усиливают защиту сосудов при экспериментальной гипертензии. PLoS One 7: e46067. DOI: 10.1371 / journal.pone.0046067

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ян В., Сунавала Г., Розенцвейг С., Дассо М., Бранд Дж. Г. и Спилман А. И. (2001). Горький вкус трансдуцируется зависимым от PLC-бета (2) повышением IP (3) и зависимым от альфа-густдуцином падением циклических нуклеотидов. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 280, C742 – C751.

Google Scholar

Янь Ю., Ху Ю., Норт К. Э., Франческини Н. и Линь Д. (2009). Оценка влияния полиморфизмов кандидатов на ишемическую болезнь сердца на популяцию в когорте потомков Фрамингемского исследования сердца. BMC Proc. 3 (Приложение 7): S118.

Google Scholar

Ян, К. С., и Дэн, Дж. Ф. (1998). Клинический опыт острой передозировки дифенидола. J. Toxicol.Clin. Toxicol. 36, 33–39.

Google Scholar

Янг П. К., Курокава Дж., Фурукава Т. и Клэнси К. Э. (2010). Острые эффекты половых стероидных гормонов на предрасположенность к сердечным аритмиям: имитационное исследование. PLoS Comput. Биол. 6: e1000658. DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1000658

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ю., Дж. Х., Чен, Д. Ю., Чен, Х. Й., и Ли, К. Х. (2016). Внутривенная липидно-эмульсионная терапия у пациента с остановкой сердца после передозировки дифенгидрамина. J. Formos. Med. Доц. 115, 1017–1018.

Google Scholar

Yucel, A., Ozyalcin, S., Talu, G.K., Yucel, E.C., and Erdine, S. (1999). Внутривенное введение кофеина бензоата натрия при постдуральной пункционной головной боли. Рег. Анест. Pain Med. 24, 51–54.

Google Scholar

Zeng, M., Jiang, W., Tian, ​​Y., Hao, J., Cao, Z., Liu, Z., et al. (2017). Андрографолид подавляет аритмию и обладает кардиозащитным действием у кроликов. Oncotarget 8, 61226–61238.

Google Scholar

Чжан, С.-Х., Лифшиц, Л.М., Уй, К.Ф., Икебе, М., Фогарти, К.Э., и Чжугэ, Р. (2013). Клеточная и молекулярная основа бронходилатации, вызванной горьким вкусом. PLoS Biol. 11: e1001501. DOI: 10.1371 / journal.pbio.1001501

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Чжан, Л., Ма, Дж., Ли, С., Сюэ, Р., Цзинь, М., и Чжоу, Ю. (2015). Смертельное отравление дифенидолом: отчет о болезни и ретроспективное исследование 16 случаев. Криминалистика.Sci. Med. Патол. 11, 570–576.

Google Scholar

Чжан, X., Бедиджиан, А.В., Ван, В., и Эггерт, США (2012). Рецепторы, сопряженные с G-белком, участвуют в цитокинезе. Цитоскелет (Хобокен) 69, 810–818. DOI: 10.1002 / см. 21055

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zhang, Y., Hoon, M. A., Chandrashekar, J., Mueller, K. L., Cook, B., Wu, D., et al. (2003). Кодирование сладкого, горького и умами вкусов: разные рецепторные клетки имеют сходные сигнальные пути. Мобильный 112, 293–301.

Google Scholar

Zheng, K., Lu, P., Delpapa, E., Bellve, K., Deng, R., Condon, J.C., et al. (2017). Рецепторы горького вкуса как мишени для токолитиков при терапии преждевременных родов. FASEB J. 31, 4037–4052. DOI: 10.1096 / fj.201601323RR

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zheng, M., Simon, R., Mirlacher, M., Maurer, R., Gasser, T., Forster, T., et al. (2004). Амплификация TRIO и обильная экспрессия мРНК связаны с инвазивным ростом опухоли и быстрой пролиферацией опухолевых клеток при раке мочевого пузыря. Am. J. Pathol. 165, 63–69.

Google Scholar

Чжоу, Э., Парих, П. С., Канчугер, М. С., и Бальзам, Л. Б. (2019). Интраоперационная анафилаксия на хлоргексидин во время LVAD и трансплантологии. J. Cardiothorac. Васк. Анест. 33, 169–172.

Google Scholar

Чжу, К. Дж., Хэ, Ф. Т., Цзинь, Н., Лу, Дж. Х. и Ченг, Х. (2009). Полная атриовентрикулярная блокада, связанная с терапией дапсоном: редкое осложнение синдрома гиперчувствительности, вызванного дапсоном. J. Clin. Pharm. Ther. 34, 489–492.

Google Scholar

Ларри Скотт просто не может с собой поделать, поскольку он оскорбляет USC, фанатов Pac-12

Ларри Скотт, в последний месяц своей работы в качестве комиссара Pac-12, мог просто заткнуться или, по крайней мере, сделать вежливые замечания, которые создают гармонию на конференции. … Но нет, он не может этого сделать. Скотт продолжает кидать двойников фанатам USC и Pac-12.

Скотт дал интервью Ральфу Руссо из Ассошиэйтед Пресс, что было равносильно выходному интервью от авторитетного и уважаемого репортера американского футбола.Для Скотта это был шанс признать свои ошибки, поблагодарить школы-участники Pac-12, которые мирились с ним в течение десяти лет — и заплатили ему много денег, намного больше, чем он на самом деле заслуживает — и изящно поклониться.

Вместо этого Ларри Скотт в основном сказал фанатам Pac-12 и USC идти на хер. Он сделал.

Скотт предлагал Руссо один за другим ответы, которые сводились к следующему: «Это не моя вина». Вместо этого он обвинил участвующие школы в недостаточной успеваемости.

Вы только посмотрите на эту фигню:

Я уверен, что оглядываясь назад, мы могли бы определить некоторые мелочи, которые мы бы сделали по-другому, но все стратегии, связанные с футболом и другими видами спорта, согласовывались со всеми нашими школами и нашими футбольными тренерами.USC, Орегон, Стэнфорд, Вашингтон, нечасто попадающие в плей-офф или побеждающие, очень мало связаны с офисом конференции. Некоторые из наших традиционных центров силы в последние несколько лет столкнулись с проблемами, связанными с соблюдением требований, изменениями в коучинге и другими вещами, и это в целом нанесло ущерб лиге.

Хотя это правда, что Клей Хелтон причинил вред футболу USC больше, чем Ларри Скотт, что делает комментарии Скотта не совсем ложными, остается то, что Скотт определенно испортил многие аспекты футбольных операций конференции, от планирования до судейства на матче чемпионата Pac-12. фиаско и укороченный сезон прошлой осенью.

Скотт скулил и жаловался на изменения в руководстве Pac-12 за время его пребывания в должности, как будто он каким-то образом ожидал, что руководство никогда не изменится и что работа с людьми и налаживание отношений с ними — не его работа:

Приступаем к чтению выходного интервью @ ralphDrussoAP с Ларри Скоттом. Ларри безупречно переходит от «Это вина Клэя Хелтона» к «Я не проиграл; У меня просто не хватило времени »в том же ответе. https://t.co/SZy6bsHcm4 pic.twitter.com/j95Nnha4Yh

— Энди Стейплс (@Andy_Staples) 9 июня 2021 г.

Отказ признавать личные ошибки, возлагать все к ногам других людей или внешних сил — это как раз то, что отличает плохого лидера.Скотт мог, по крайней мере, прочитать комнату и тихо уйти, чего все в Pac-12 — и в USC — хотели бы, чтобы он сделал.

Нет. Он не мог даже этого сделать. Он просто ничего не может с собой поделать.

Заблудись, Ларри. Не позволяйте двери ударить вас по выходу.

Горький конец Covid — Компьютерщик ДНК

Наборы ДНК продаются ко Дню отца по адресам
AncestryDNA, 23andMe и MyHeritage!

Вы помните брокколи-гейт? Президент Джордж Х.У. Буш вызвал возмущение внутри страны и за рубежом своим пренебрежением к овощам. Спустя годы, во время президентства Барака Обамы, брокколи даже стали втягиваться в дебаты о здравоохранении как показатель предполагаемого злоупотребления властью.

Почему Буш ненавидел брокколи, а Обама любил ее? Возможно, дело в их генетике. Некоторым людям брокколи (и родственные растения из рода Brassica , такие как капуста и горчица, а также кофе и хмелевое пиво) имеют очень горький вкус.Для других это не так.

Оказывается, на хромосоме 7 есть участок ДНК, который влияет на то, как мы ощущаем некоторые горькие химические вещества в брокколи. На языке биологов мы говорим, что ген , член рецептора вкуса 2, 38 (сокращенно TAS2R38 или T2R38 ) кодирует белок, и этот белок регулирует нашу способность к горечи.

Хотя у всех должен быть ген TAS2R38 , у всех нет одинаковых версий. Различные версии называются аллелями .Некоторые аллели позволяют нам почувствовать вкус горьких соединений; некоторые нет. Несколько аллелей этого гена обнаружены в Африке (напомним, что отцом Обамы был кенийский Луо), но в других местах существует только две основные версии: одна для «дегустатора» и одна для «неастер».

Сможете ли вы почувствовать горечь брокколи, зависит от того, какие аллели у вас есть. Вы наследуете половину своей аутосомной ДНК от матери, а половину — от отца.Каждый из них дал вам аллель гена TAS2R38 . Если у вас есть два неастерных аллеля, продукты Brassica , вероятно, не кажутся вам горькими. Если у вас есть два аллеля дегустации, брокколи и друзья могут быть менее привлекательными. И если вы получите по одной копии каждого аллеля — одного дегустатора и одного нетастера — вы почувствуете горечь, но только умеренно. Ученые называют эти три состояния дегустаторами, супер-дегустаторами и дегустаторами соответственно.

Я могу только догадываться о генетическом составе президентов Буша и Обамы, но рискну предположить, что Буш был супер-дегустатором, а Обама — нет.

Однако вам не нужно гадать, потому что некоторые компании, занимающиеся тестированием ДНК, сообщают о вашем статусе. И даже если они не сообщают об этом, он скрыт в вашем файле необработанных данных, где вы можете проверить его, если знаете, что искать.

Отчеты о характеристиках

23andMe включает отчет «Горький вкус» в свой тест Ancestry + Traits, в то время как AncestryDNA имеет дополнительную функцию за 10 долларов, которая включает отчет «Горькая чувствительность» вместе с несколькими другими.

В гене TAS2R38 есть три пятна, которые различаются между общими аллелями taster и nonaster.Мы называем эти пятна SNP (для однонуклеотидных полиморфизмов) и даем им поистине ужасные имена, такие как rs10246939, rs1726866 и rs713598. Аллель taster имеет нуклеотиды C, G и G в соответствующих SNP, тогда как аллель nonaster имеет T, A и C.

Вы можете загрузить файл необработанных данных из вашей тестовой компании и выполнить поиск по этим SNP, чтобы определить свой собственный статус. В зависимости от тестирующей компании и тестовой версии файл должен содержать два или три SNP.Однако большинству людей нужно знать свой статус только у одного, потому что триады SNP обычно идут вместе.

Не случайно, тот факт, что C, G и G почти всегда идут вместе в одном аллеле, а T, A и C почти всегда идут вместе в другом, формирует основу для статистической фазировки. Статистическая фазировка — это вычислительный способ улучшения соответствия ДНК путем определения того, какие SNP находятся вместе на одной хромосомной копии по сравнению с другой.

Доля аллеля дегустации варьируется в зависимости от популяции. У 23andMe есть отличный график, показывающий, как он меняется у их клиентов.

Какое отношение это имеет к Covid?

Ученым давно известно, что некоторые гены вкуса также влияют на иммунный ответ. (Вот мысль: действительно ли это иммунные гены, которые влияют на вкусовую реакцию?) И, как показывают недавние научные исследования, способность ощущать этот вид горечи может сделать вас более устойчивыми к covid.

В исследовании, опубликованном врачами из Батон-Руж, Луизиана, и Каира, Египет, приняли участие 1935 здоровых людей с повышенным риском заражения covid (, например, , медицинские работники, пациенты). Исследователи измерили горькую чувствительность испытуемых и проследили за ними с течением времени. Около четверти испытуемых не были дегустаторами, около половины — дегустаторами, а остальные — супер дегустаторами.

Через 3 месяца 266 (≈14%) испытуемых дали положительный результат на вирус.У неспециалистов примерно в 10 раз больше шансов получить положительный результат теста, и почти в 4 раза больше шансов быть госпитализированными. Они также болели дольше (в среднем 24 дня), чем дегустаторы (14 дней) или супер-дегустаторы (5 дней).

Конечно, TAS2R38 — не единственный фактор, влияющий на нашу восприимчивость к covid. Возраст, основные состояния здоровья, степень воздействия и другие генетические факторы — все это играет роль. Вот почему важно пройти вакцинацию, независимо от вашей способности ощущать горечь.

Проверьте свой статус

Если у вас нет доступа к отчетам о признаках на 23andMe или AncestryDNA, вы можете проверить свой статус TAS2R38 , заглянув в файл необработанных данных. В зависимости от того, какую компанию вы использовали и когда вы тестировали, ваш файл может не включать все три SNP.

После загрузки файла (инструкции по его получению из AncestryDNA находятся здесь) откройте его в текстовом редакторе и используйте функцию поиска, чтобы найти имена SNP. Вот что вы ищете и как это интерпретировать.

Рассмотрим мои данные 23andMe.Столбцы: имя SNP, номер хромосомы (7), позиция и мои базовые вызовы. Файлы других компаний могут выглядеть немного иначе, но будут содержать ту же основную информацию.

 rs10246939 7 141672604 CT
rs1726866 7 141672705 AG
rs713598 7 ​​141673345 CG 

Обратите внимание, что для каждого SNP у меня есть два разных базовых вызова: CT для первого SNP, AG для второго и CG для третьего. Это потому, что у меня есть один дегустационный аллель и один нетастерный аллель.Я дегустатор, но не супер-дегустатор.

Если у вас есть TT, AA и CC, вы не мастер, а если у вас CC, GG и GG, вы супертастер.

Если вы протестировали несколько членов семьи, иногда можно даже отслеживать аллели в своем дереве. Мой отец, например, неастер, поэтому я знаю, что унаследовал неастерский аллель от него, а свой дегустационный аллель — от матери. Оказывается, она супер-дегустатор, а ее брат — дегустатор. Это говорит мне о том, что оба их родителя (мои бабушка и дедушка по материнской линии) были дегустаторами или супер-дегустаторами, и по крайней мере один из них определенно был дегустатором.Мой муж не мастер, и наши дети тоже. (Брокколи все равно ненавидят.)

А теперь ешь овощи!

Dion — записано вживую до самого конца, август 1971 — Omnivore Recordings

Живой сет от легенды рока, который ранее не издавался!

Дион ДиМуччи помог определить рок-музыку на протяжении многих поколений. От первых хитов ду-воп с The Belmonts в конце 1950-х годов до сольных выступлений в 60-х с такими хитами, как «Runaround Sue», «The Wanderer», «Ruby Baby» и культовыми «Abraham, Martin & John» в 1968 год, Дион был почитаем слушающей публикой.Даже The Beatles поместили его фото на обложку Sgt. Группа Pepper’s Lonely Hearts Club Band . (Он рядом с Тони Кертисом над головой Джона Леннона …)

Omnivore Recordings с гордостью представляет Live At The Bitter End, август 1971 г. , еще не выпущенное живое выступление. Обладая только чистым голосом и акустической гитарой, Дион безупречно перемещается по своему каталогу, помещая слушателей в клуб вместе с ним. Это Дион в своих лучших проявлениях, в начале своего третьего десятилетия в качестве звезды.

В дополнение к вышеупомянутым хитам, Дион представляет свой новый на тот момент материал, такой как синглы «Your Own Back Yard», «Sunniland» и «Sanctuary», а также классику, такую ​​как «Too Much Monkey Business» и потрясающую версию The Beatles. «Черный дрозд» поможет завершить набор.

Музыка изменилась с момента его первого релиза в 1958 году, и Live At The Bitter End, август 1971 года, доказывает, что Дион был не только новатором, но и артистом, который мог выходить за рамки жанров, оставаясь верным тому, что сделало его легендой.

Как сказал Лу Рид, вводя его в Зал славы рок-н-ролла: «В конце концов, кто может быть круче, чем Дион».

Список треков на компакт-диске:

1. Мама, ты был в моих мыслях
2. Новое утро
3. Слишком много обезьяньих дел
4. Авраам, Мартин и Иоанн
5. Слишком много утра
6. Блэкберд
7. Сестры милосердия
8. Собственный задний двор
9. Лучше следи за собой (он же пьёт вино)
10. Don’t Start Me Talk (As Somebody’s Got To Go)
11. Саншайн Леди
12. Санниленд
13. Святилище
14. Виллиго
15. Странник
16. Руби Бэби
17. Звук гармонии

Горький конец: агонисты горького рецептора T2R повышают уровень ядерного кальция и вызывают апоптоз в эпителиальных клетках, не содержащих ресничек (ацилгомосериновые лактоны и хинолоны).Активация T2R приводит к управляемой кальцием продукции NO, которая увеличивает биение ресничек и непосредственно убивает бактерии. Некоторые заболевания дыхательных путей, включая хронический риносинусит, ХОБЛ и муковисцидоз, характеризуются ремоделированием эпителия, включая потерю подвижных ресничек и / или плоскоклеточную метаплазию. Чтобы понять функцию T2R в измененном ландшафте заболевания дыхательных путей, мы изучили T2R в линиях клеток без ресничек и первичных клетках, де-дифференцированных до плоскоклеточного фенотипа. В дифференцированных клетках T2Rs локализуются в ресничках, однако в недифференцированных, недифференцированных клетках они локализуются в ядре.Реснички и ядерный импорт используют многие общие белки, таким образом, в отсутствие подвижных ресничек некоторые T2Rs могут нацеливаться на ядро. Агонисты T2R избирательно повышают как ядерный, так и митохондриальный кальций через рецептор, связанный с G-белком, фосфолипазу C и механизм, зависимый от рецептора InsP