Адмет в царстве мертвых: Прохождение — статьи Titan Quest

Содержание

Прохождение — статьи Titan Quest

Родос

Это интересно: в развалинах города можно углядеть куски Колосса.

Невыполнимая задача. Одна из женщин Родоса просит добыть лекарство для ее сына. Колдунья Медея согласилась помочь, но какой ценой! Нужно принести книгу Повелительницы личей. Охраняет книгу Калликсения, чьи чары в мгновение ока старят людей, к тому же простая женщина — не воин. А за выполнение задания подарят опыт и формулу артефакта! Беремся за поручение и идем к Медее. Справа от нее, возле торговца, будет стоять ее ученица Прокна. Она подскажет, где искать Калликсению (это, кстати, по пути с основным заданием). Найти ее можно в Цаконских руинах.

История с крабами. В двух шагах от Родоса в Даматрии на берег выбрался огромный краб и не подпускает местных рыбаков к воде. Цель ясна — убить краба, благо он в двух шагах. В награду получаем реликвию и опыт.

Краги факельщиков. Бригадир в порту Родоса попросил нас сопроводить рабочего к маяку, чтобы тот зажег огонь. Беда в том, что на утесе, где расположен маяк, полно нежити. Будьте внимательны: пока рабочий разжигает огонь, нежить будет непрерывно появляться из воздуха. А призраки с луками имеют привычку стрелять не в героя, а в рабочего. В награду дадут магическую формулу и традиционный опыт.

Лесная застава. Разведчик просит нас помочь защитить заставу в Иксийском лесу. Толпы монстров атакуют со всех сторон, и если срочно не вмешаться, то солдаты долго не выдержат. Чтобы выполнить это задание, нужно убить босса антеоков. Это такое большое гуляющее дерево. Будьте осторожны, у этого товарища урон от удара вдвое больше, чем у обычных антеоков. В награду получим магическую вещицу и символическую прибавку опыта.

Иксийский лес

Похищенная печать. Старшая ученица Медеи, Симела, попала в беду. На нее напали формициды и украли магическую печать. «Печать первого Апоктизиса», по словам Симелы, древний и очень сильный артефакт. Страшно подумать, что могут натворить с его помощью эти насекомые. Дело за малым — убить царицу формицидов. Найти ее можно в Цаконских руинах.

Это важно: проверяйте все пещеры. Для получения глаза Грай надо открывать древние замки. В пещерах же живут хранители этих ключиков.

Снадобье Лампидо. Лампидо, ученица Медеи, изобрела новое снадобье, повышающее возможности того, кто его выпьет. Она предложила поделиться им с нами, но только если мы принесем ей необходимые ингредиенты. Для снадобья ей нужны корень летнего дерева, гриб-светлячок и лепесток ночной лилии. Осторожно! Лилия кусачая. За выполнение задания Лампидо даст эликсир, который поднимет силу на 6 и добавит 80 единиц жизненной силы.

Сокровища древних царей. По легенде, на месте руин стоял город древних цаконских царей — Пропонт. Последний правитель династии спрятал в своей гробнице наиболее ценные вещи. Говорят, их до сих пор не нашли…

Учитывая, что в поисках ключей придется посетить все гробницы, это задание вы выполните мимоходом. В гробнице кучка монстров, босс и неплохой куш. Ну и опыт за выполнение задания тоже не помешает.

Охотники за сокровищами. В Цаконских руинах можно встретить молодого парня, которого окружили монстры. Спасенный расскажет, что они с сестрой отправились искать древние сокровища, но не подумали о монстрах, которыми кишит все болото. Монстры схватили его сестру и утащили в одну из гробниц. Дело за малым — найти ее. Далеко ходить не надо. В одном из склепов Цаконских руин и держат Нису. Простенькое задание и небольшая награда в 25000 опыта.

Эпир

В руинах. Армия странных чудовищ напала на город Пасерон. Кто смог — убежали, но многие остались. На следующий день Теоген, один из городских стражников, собрал отряд и отправился спасать тех, кто прятался в захваченном городе. К сожалению, его отряд не смог противостоять странным чудищам. Нас просят найти и доставить в безопасное место всех жителей города. В награду обещают магическую драгоценность и опыт. Задание-то простое. В разных частях города по одному, а кое-где по три стоят жители под охраной монстров с аурой. Примечательно, что из этих охранников выпадают «зеленые», раритетные вещи.

Это баг: к сожалению, спасенные жители останавливаются на полпути к свободе, и задание не засчитывается.

Вражеская предводительница. Сильные монстры атакуют со всех сторон. Один из горожан — Пифий — предложил убить предводительницу монстров. Если он прав, то без командующего они значительно ослабеют. Отправляемся за головой Процеи. Последняя, кстати, обитает на выходе из Пасерона. За ее убийство нам сулят магический предмет и традиционный опыт.

Опасное задание. Большинство беженцев в лагере ранены или голодают. Они так спешили убежать из Пасерона, что захватили с собой только одежду. В полуразрушенный город отправился парнишка Адмет, чтобы достать еду и лекарства. Но он попал в засаду. К сожалению, спасти паренька нельзя. Можно лишь выполнить его последнюю просьбу — передать лекарства беженцам. За это в лагере нас одарят опытом и желтым металлом.

Это интересно: с Адметом мы еще встретимся. Но уже в царстве Аида.

Стикс

Стигийская тварь. Тень возле лодки Харона рассказала нам, что в недрах Стикса живет чудовище, которое иногда выходит на берег и пожирает души. Чудище вы найдете на другой стороне реки. Чтобы попасть туда, перейдите мост на востоке карты. Пожирателя душ можно найти в Стигийских болотах. Кстати, за выполнение этого задания нам навсегда повысят силу, ловкость и интеллект на четыре пункта.

Ведущий за собой. Лодочник Харон пропал. Тени умерших не могут перебраться через Стикс в царство мертвых. Напуганные, они столпились возле бесполезной лодки. Единственного, кто пытался спорить, демоны куда-то увели. Нам надо отобрать у Харона весло и освободить Гиппарха. После битвы с Хароном переходим через мост, там и находим нужного нам призрака. За выполнение задания нам подарят немного опыта и реликвию.

Равнины Суда

Сокровища Аида. Если верить тени Аристонима, Аид хранит свои богатства в сокровищнице прямо под городом Потерянных душ. Аристоним уже несколько веков пытается открыть сокровищницу, но у него ничего не выходит.

Интересно. У призрака уже несколько столетий не получается открыть дверь, а мы должны разобраться в секрете с ходу! Около двери четыре постамента. В каждый из них надо вставить по камню. Хранители камней встретятся по пути к Аиду, пропустить их невозможно. За открытие тайничка нам дадут 100000 опыта. К тому же содержимое сокровищницы тоже будет нашим. На легендарном уровне сложности в сундуках попадаются очень неплохие вещи.

Прах титана. Давным-давно Зевс испепелил своей молнией титана. Из оставшегося пепла Прометей создал первых людей. Говорят, что он использовал не весь пепел, и на равнинах Суда могущественный страж по приказу Аида до сих пор охраняет урну с прахом титана. Урна находится в глубоких пещерах, что в Далеких равнинах. Из этого пепла жрица Леда сделает для нас эликсир, который добавляет два очка умений.

Орфей и Эвридика. Эвридику разлучили с ее возлюбленным, великим музыкантом Орфеем. Чтобы его найти, Эвридике нужно зеркало Психеи. Найти его можно по пути в Башню Суда. Затем Эвридика откроет портал к его темнице. Охраняют заключенного два циклопа. Колоритные ребята, да и дубинками машут дай боже. Лучше выманивать по одному. В награду влюбленные подарят нам магические свитки и опыт.

Приглашение. На равнинах Суда немногие тени могут похвастаться тем, что при жизни совершили что-нибудь выдающееся. Тем не менее некоторые из них объединились и пытаются помешать демонам. Калликрат просит нас уничтожить припасы в лагере демонов. Похоже, это создаст им серьезные трудности. В нижнем лагере найдите и разрушьте несколько тележек, окруженных ореолом. Вот, собственно, и все. В награду можно получить магическую драгоценность и немного опыта.

Некромантейон. Аид построил на равнинах Суда Некромантейон, ставший храмом и оракулом для мертвых. Но демоны схватили жрецов и посадили их в клетки. Демоны поселили в храме гигантскую Костяную бестию и скармливают ей пленные тени. Нужно убить эту тварь, пока она не отожралась до таких размеров, когда никто не сможет противостоять ей. Локация маленькая. Тварь живет недалеко от входа. Убейте ее и поговорите со жрицей. Задание выполнено, получите опыт.

Адмет в царстве мертвых. Помните его? Он тоже попал в плен к демонам. После смерти он отправился к Башне Суда, но демоны захватили ее и не пускают его внутрь. Лишенный возможности попасть в Элизиум, Адмет поклялся помогать другим теням и заслужить право попасть на райские поля. Он неожиданно появился в Башне Суда и открыл потайную комнату, в которой содержались ценные предметы. Затем он отправился в Элизиум, где и надо с ним поговорить, чтобы получить награду за задание.

Тайная борьба. Хотя тени, живущие на равнинах Суда, и не герои, они делают все, что в их силах, чтобы помешать демонам. Кевтоним, который руководит этими операциями, сам демон, строящий козни своим соплеменникам. Он поручит нам перехватить гонца демонов, который несет сообщение авангарду. Идем в сторону долины Скорби и убиваем отмеченного демона. Относим Кевтониму сообщение и получаем в награду реликвию и опыт. Задание выполнено.

Элизиум

Осадные ходуны. Демоны выпустили на Энисласийские поля пять осадных ходунов, которые наносят фаланге героев ощутимый урон. По полю ходят и другие ходуны, но они слабее, чем отмеченные пять. Кстати, будьте осторожны. Ходуны стреляют огненными шарами, которые наносят очень большой урон. За выполнение задания нас наградят опытом и магическими свитками.

Быстрее ветра. Нестор — прекрасный тактик. Он отправил гонца к Аяксу. Нам надо его охранять. Гонец Нестора, кстати, и сам крепкий парень, но очень уж увлекается боем. Если за ним не следить, увлечется так, что костей потом не соберешь. Доводим его до Аякса и получаем награду.

Ахейский перевал. Демоны непрерывно атакуют Ахейский перевал, который защищает Менелай с отрядом воинов. Но людей у Менелая слишком мало, а Аякс не может предоставить ему достаточно подкреплений. Менелай ранен, и ему нужна наша помощь. Его люди будут сражаться до тех пор, пока поднят флаг. Надо не дать демонам добраться до флага!

Это одно из самых сложных заданий в игре. Со всех сторон будут лезть демоны: сначала мелкие, потом посерьезнее, а потом целые кучи, подкрепленные ходунами. Лучше всего перехватывать атаки за пределами лагеря, чтобы в пылу битвы какой-нибудь демон не смог проскользнуть к флагу.

Диверсия. Отряд смельчаков под командованием Менестея пробрался в тыл к врагу, чтобы устроить диверсию и дать Одиссею закончить работу. Они планируют напасть на кровавую царицу-мелиною, которая командует войсками демонов в этом районе.

Типичное задание по убийству главного босса. Будьте осторожны, боссы даже на нормальном уровне сложности очень злые. Можно не пережить и пары ударов.

Дворец Аида

Кристаллы Эреба. Герои Элизиума узнали, что Аид изготовил пять кристаллов, чтобы контролировать свои войска наверху, в мире живых. Надо разрушить кристаллы, чтобы Аид потерял контроль над всеми своими войсками и не мог больше посылать их на поверхность. По пути к логову Аида уничтожаем кристаллы и получаем дополнительный опыт в размере 35000 единиц. Просто атакуйте их, как обычных монстров.

Военачальники Аида. Судя по всему, после того как судьи отказались возглавить армию Аида, он назначил главнокомандующими трех патриархов махов, наделив их частицей божественной силы. Найти этих трех патриархов можно во дворце Аида. На карте они отмечены желтым значком с восклицательным знаком. Кстати, как приятное дополнение рядом с каждым из них можно найти по сундучку с магическими предметами. В награду за это задание нам дадут постоянную пятипроцентную прибавку к урону.

Вот, собственно, и все. Аид повержен, армия демонов рассеяна. Мир вновь спасен. Но кто знает, что может случиться и какая еще угроза нависнет над мирной жизнью древнего мира…

Прохождение Титан Квест — подробное описание

Платформы:

Категории:

Обзоры

Источник

  • Комментарии
  • Форум
  • God of War — обсуждение сюжета (осторожно спойлеры)

    22. 11.2022 11:33 от NightyNight
  • Лучшие сериалы

    22.11.2022 11:11 от ZITRON
  • Killzone: Shadow Fall

    22.11.2022 11:08 от GrayHarvey
  • Экранизации комиксов

    22.11.2022 10:40 от ALF_9010
  • Футбол

    22.11.2022 10:28 от mchammer

Для любителей тактических ролевых игр разработчики предлагают множество интересных и красочных проектов. Одной из таких игр является «Титан Квест». В ней полное прохождение всех основных и дополнительных заданий займет около 2,5 суток.

Игра «Титан Квест» — общая информация

Игровой проект увидел свет в августе 2016 г., над ним работала команда компании Iron Lore Entertainment, издательством занималась THQ Nordic. В описании Titan Quest указано, что в игре можно выбрать как 32, так 64-битную систему.

Важно! Кроме основного проекта были выпущены дополнения: «Атлантида», «Иммортал Трон» и «Рагнарек» (в нем события идут на Севере), все они переведены на русский язык.

Системные требования

Разработчики предъявляют следующие требования к ПК:

  • операционная система – Windows ХР, Виста, Windows 7 и 8;
  • процессор – 2.0 GHz;
  • оперативная память – 1 Гб;
  • звуковая карта – совместимая с DirectX 9.0 c;
  • свободное место на жестком диске – 5 Гб.

Сколько времени занимает прохождение

В игре Titan Quest прохождение основного сюжета занимает 25,52 ч. , вместе с дополнительными задачами – 36,11 ч.

Тщательное исследование всех локаций и выполнение всех заданий отнимет 58,25 ч.

Титан Квест – прохождение основной сюжетной линии

В сюжете использована мифология Древней Греции, Востока и Египта.

Он рассказывает о долгом походе главного героя против титанов, решивших захватить власть на Земле. Проект можно проходить в роли Заклинателя, Мага, Храмовника и других классов.

Акт 1: Греция

Прохождение Titan Quest Anniversary Edition начинается с того, что персонаж плывет в лодке. Для прохождения локации придется преодолеть несколько квестов.

Беспокойная деревня

Повстречавшийся гид расскажет, что на селение напали сатиры и чудовища, с которыми герою придется сразиться. Зачистка территории завершится встречей с сатиром-шаманом, а после победы над ним – выдачей золота. Завершается часть просьбой военачальника Леонида о защите деревни.

Спартанцы на войне

В лагере придется победить кентавра Несса, и только тогда можно побеседовать с Леонидом. Он попросит героя прогуляться в храм Аполлона в Дельфах.

Дополнительные задания акта:

  • «Чудовища разбойники»;
  • «Человек, загнанный в угол»;
  • «Засада»;
  • «Потерянное приданое»;
  • «Старый вояка».

Важно! Эпизод завершается убийством Несса с помощниками.

Предсказания оракула

По дороге персонаж должен добыть оливковую ветвь в качестве подарка. Вторичные задания:

  • «Отравленный источник»;
  • «Набеги скелетов»;
  • «Кораблекрушение»;
  • «Благородный кентавр»;
  • «Мастер-кузнец»;
  • «Пропавшие вещи».

Прорицатель расскажет, что узнать о причинах появления чудовищ можно только в Парнасских пещерах.

Логово монстров

В Парнасских горах нужно победить Медузу Горгону и двух ее сестер. Их уничтожение оживит восточную воительницу Фейян, которая ищет Телхина, жаждущего привести монстров под афинские стены.

Битва за Афины

Осажденный город выстоял, и возле него герой столкнется с Леонидом. Он будет расспрашивать о предсказании Оракула. Вторичные задания:

  • «Загнанный в руинах»;
  • «Потерянные спартанцы».

На заметку! После битвы с боссом можно будет перейти к следующему квесту.

Лабиринт Минотавра

В лабиринте в Акрополе, заполненном чудовищами, нужно разделаться с Аластором. Повстречавшийся позже философ Федр расскажет, что войско захватчиков отправилось на остров Крит.

Важно! Эпизод заканчивается лабиринтом Миноса, где герою предстоит победить первого Телхина и защитить артефакт.

Акт 2: Египет

Ритуал связи с богами без артефактов может провести Имхотеп, но для этого нужно добыть свиток Вызова, находящийся в библиотеке Ракотиса.

Вторичные задания:

  • «Фамильная реликвия»;
  • «Легендарное чудовище»;
  • «Напасти египетских фермеров»;
  • «Колдунья в кольце»;
  • «Нищий из нищих»;
  • «Пропавший брат»;
  • «просьба верховного жреца»;
  • «проклятие Хеопса»;
  • «Бедствия караванов»;
  • «Сокрытие сокровища».

Обратите внимание! После убийства Царя скорпионов и получения ока Хаоса нужно вернуться к Имхотепу. Ритуал призыва не удался, создать новый артефакт не получилось.

Телхин в Египте – путешествие в Фивы проходит через Долину царей. В ней герой добудет важный магический предмет. В городе он узнает, что Телхин проиграл местному жрецу и стал похож на непонятное существо. Чудовище спряталось в гробнице Рамзеса, и после его уничтожения в руки героя попадает табличка, с которой нужно вернуться к Имхотепу.

Серп Крона – этот предмет, способный убить даже бога, ищут чудовища. Через портал в висячих садах герой должен отправиться в Вавилон.

Акт 3: Восток

Основная цель эпизода – поиск в храме Мардока очередного Телхина. В святилище герой обнаруживает, что злодей сбежал вместе с Серпом Крона.

В поисках Серпа

Противник вместе с реликвией стал равным по силе богам, и его нужно обязательно найти. Вторичные задания:

  • «Семя разрушения»;
  • «Гигантские йети»;
  • «Спасение каравана»;
  • «Загадка в горах»;
  • «Ребенок и чудовище»;
  • «Пенги»;
  • «Богатый коллекционер»;
  • «чудище в лесах»;
  • «Уроки мужества»;
  • «Глиняные воины императора»;
  • «Терракотовые воины».

Важно! После уничтожения достаточного количества врагов квест автоматически обновится.

Путешествие в нефритовый дворец

Чтобы не дать злодею воскресить одного из титанов, необходимо посетить Желтого Императора. Только он знает, как можно остановить надвигающееся зло. Вторичные задания:

  • «Генерал на покое»;
  • «Мудрец-отшельник»;
  • «За водопадом»;
  • «Три сестры».

Император расскажет, что Телхин старается освободить Тифона, который способен убить любое божество с Олимпа.

У подножия горы Вусао дорога лежит через болота, конечный пункт назначения – Чанг’ан. После разговора с представителем ордена нужно пройти через Восточные ворота в Древний лес, а оттуда – в пещеры. Там героя ждет эпическая битва с большим количеством противников.

На заметку! Повествование завершается битвой с врагом и отправкой следом за воскрешенным титаном к богам.

Акт 4: Олимп

Титан, освобожденный от вечного заключения, сбежал на Олимп, который он способен разрушить до основания. Перед отправкой за ним нужно тщательно подготовиться: набрать зелий и прокачаться до максимально возможного уровня. Затем герой окажется при помощи портала в месте обитания богов.

По пути придется уничтожить армию приспешников титана и вступить в главное противостояние. Чтобы успешно пройти испытание, необходимо успеть уничтожить все статуи, расположенные по периметру и не дать это сделать врагу. По краям зала находятся алтари битвы, восстановления жизни и иные, которыми можно пользоваться.

Важно! После убийства Тифона героя поздравит Зевс и подарит неплохой набор предметов. На этом основная часть сюжета завершена.

Акт 5: Подземное царство

Через портал герой перемещается в храм Аполлона, находящегося около Радоса.

Загадочное послание

Встреченный мудрец расскажет, что подвиги на Олимпе серьезно повлияли на жизнь в подземелье. Там же нужно пройти:

  • «Невыполнимую задачу»;
  • «Историю с крабами»;
  • «Краги факельщиков»;
  • «Лесную заставу».

Чтобы добраться до конечного пункта, придется найти Медею.

Цена, назначенная Медеей

Колдунья за помощь требует глаз Грай. Он один на трех защитников, чтобы его найти, необходимо исследовать все пещеры и древние замки. Для этого придется пройти такие задания, как:

  • «Похищенная печать»;
  • «Снадобье Лапидо»;
  • «Сокровища древних царей»;
  • «Охотники за ценностями».

Важно! Глаз Грай находится в Цаконских руинах Святилища Форкид.

Дорога в Царство мертвых

Получив желаемое, колдунья предсказывает о надвигающейся войне и сообщает, что ее нужно остановить. Дополнительные задания:

  • «В руинах»;
  • «Опасное задание»;
  • «Вражеская предводительница»;
  • «Стигийская печать»;
  • «Ведущий за собой».

Медея открывает путь в Подземный мир, через портал персонаж попадает в Эпир.

Страшный суд

Дорога в Элизиум лежит через Стигийские болота. В конечной точке нужно помочь с нашествием тварей. Допквесты:

  • «Прах титана»;
  • «Сокровища Аида»;
  • «Приглашение»;
  • «Орфей и Эвридика»;
  • «Некромантейон»;
  • «Адмет в царстве мертвых»;
  • «Тайная борьба».

Важно! Проход в локацию откроют три заточенных судьи, но для их освобождения придется сразиться с Цербером.

Элизиум

В городе прорицатель предсказывает, что через врата Королевства мертвых может пройти только живой человек. Именно из-за этого демоны постоянно выигрывают у духов. Допзадания:

  • «Осадные ходуны»;
  • «Быстрее ветра»;
  • «Ахейский перевал»;
  • «Диверсия» и пр.

Впереди героя ждет поиск Одиссея на поле боя и свержение с трона великого Аида, со временем превратившегося в обыкновенного тирана.

Владыка загробного мира

Во дворец герой попадает через дыру в стене и встречается со старым противником Тифоном, ставшим костяным големом. После его убийства нужно спасти Персефону и уничтожить Аида. Убийство Владыки завершается возможностью вернуться в Грецию и начать подвиги заново.

На заметку! Секрет от авторов – взятие артефакта и перемещение в Подземелье.

Краткое прохождение Титан Квест Анниверсари Эдишн не дает ощутить полноты картины сюжета, но подсказывает, как одолеть всех противников. Некоторые геймеры считают процесс сложным, для других – он является способом доказать собственные навыки в ролевых стратегиях.

 

Еще по теме

  • 01. 07.2020 Прохождение игры Hitman 2: Silent Assassin
  • 01.07.2020 «Сибирь» — прохождение заданий игры полностью
  • 01.07.2020 Гайд по герою Аурелион Сол для игры League of Legends
  • 28.06.2020 Полное прохождение игры Deus Ex: Mankind Divided
  • 26.06.2020 Прохождение шутера Crysis 2 на 100 процентов

ADMET in silico моделирование: к раю прогнозирования?

Сохранить цитату в файл

Формат: Резюме (текст)PubMedPMIDAbstract (текст)CSV

Добавить в коллекции

  • Создать новую коллекцию
  • Добавить в существующую коллекцию

Назовите свою коллекцию:

Имя должно содержать менее 100 символов

Выберите коллекцию:

Не удалось загрузить вашу коллекцию из-за ошибки
Повторите попытку

Добавить в мою библиографию

  • Моя библиография

Не удалось загрузить делегатов из-за ошибки
Повторите попытку

Ваш сохраненный поиск

Название сохраненного поиска:

Условия поиска:

Тестовые условия поиска

Эл. адрес: (изменить)

Который день? Первое воскресеньеПервый понедельникПервый вторникПервая средаПервый четвергПервая пятницаПервая субботаПервый деньПервый рабочий день

Который день? ВоскресеньеПонедельникВторникСредаЧетвергПятницаСуббота

Формат отчета: РезюмеРезюме (текст)АбстрактАбстракт (текст)PubMed

Отправить максимум: 1 шт. 5 шт. 10 шт. 20 шт. 50 шт. 100 шт. 200 шт.

Отправить, даже если нет новых результатов

Необязательный текст в электронном письме:

Создайте файл для внешнего программного обеспечения для управления цитированием

Обзор

. 2003 март; 2(3):192-204.

дои: 10.1038/nrd1032.

Хан ван де Ватербимд 1 , Эрик Гиффорд

принадлежность

  • 1 Pfizer Global Research & Development, PDM, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Великобритания. [email protected]
  • PMID: 12612645
  • DOI: 10.1038/nrd1032

Обзор

Han van de Waterbeemd et al. Nat Rev Drug Discov. 2003 март

. 2003 март; 2(3):192-204.

дои: 10.1038/nrd1032.

Авторы

Хан ван де Ватербимд 1 , Эрик Гиффорд

принадлежность

  • 1 Pfizer Global Research & Development, PDM, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Великобритания. [email protected]
  • PMID: 12612645
  • DOI: 10.1038/nrd1032

Абстрактный

После учебы в конце 1990-х годов, которые показали, что плохая фармакокинетика и токсичность были важными причинами дорогостоящих неудач на поздних стадиях разработки лекарств, стало широко признано, что эти области следует рассматривать как можно раньше в процессе разработки лекарств. Однако в последние годы комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг значительно увеличили количество соединений, для которых необходимы ранние данные о абсорбции, распределении, метаболизме, экскреции (ADME) и токсичности (T), что, в свою очередь, привело к развитию различных средне- и высокопроизводительных скринингов ADMET in vitro. Здесь мы описываем, как подходы in silico еще больше повысят нашу способность прогнозировать и моделировать наиболее важные фармакокинетические, метаболические и токсические конечные точки, тем самым ускоряя процесс открытия лекарств.

Похожие статьи

  • Роль абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции и токсичности в открытии лекарств.

    Лин Дж., Саакян Д.С., де Морайс С.М., Сюй Дж.Дж., Польцер Р.Дж., Винтер С.М. Лин Дж. и др. Curr Top Med Chem. 2003;3(10):1125-54. дои: 10.2174/1568026033452096. Curr Top Med Chem. 2003. PMID: 12769713 Обзор.

  • In silico ADME/T моделирование для рационального дизайна лекарств.

    Ван И, Син Дж, Сюй И, Чжоу Н, Пэн Дж, Сюн Зи, Лю С, Луо С, Луо С, Чен К, Чжэн М, Цзян Х. Ван Ю и др. Q Rev Biophys. 2015 ноябрь;48(4):488-515. doi: 10.1017/S0033583515000190. Epub 2015 2 сентября. Q Rev Biophys. 2015. PMID: 26328949 Обзор.

  • Высокопроизводительные методы in silico в изучении метаболизма и фармакокинетики лекарственных средств.

    ван де Ватербимд Х. ван де Ватербимд Х. Curr Opin Drug Discov Devel. 2002 г., янв.; 5 (1): 33–43. Curr Opin Drug Discov Devel. 2002. PMID: 11865671 Обзор.

  • Недавнее использование топологических индексов при разработке моделей ADMET in silico.

    Вотано младший. Вотано Дж.Р. Curr Opin Drug Discov Devel. 2005 Январь;8(1):32-7. Curr Opin Drug Discov Devel. 2005. PMID: 15679169 Обзор.

  • In silico ADME-Tox моделирование: успехи и перспективы.

    Алкахтани С. Алкахтани С. Мнение эксперта Препарат Метаб Токсикол. 2017 ноябрь;13(11):1147-1158. дои: 10.1080/17425255.2017.1389897. Epub 2017 13 октября. Мнение эксперта Препарат Метаб Токсикол. 2017. PMID: 28988506 Обзор.

Посмотреть все похожие статьи

Цитируется

  • Сравнительная фармакокинетика двойного ингибитора ВИЧ-1, NBD-14189, у крыс и собак с проверочной оценкой противовирусной активности на модели мышей SCID-hu.

    Стоддарт К.А., Куррели Ф., Хорриган С., Алтьери А., Куркин А.В., Дебнат А.К. Стоддарт К.А. и соавт. Вирусы. 2022 16 октября; 14 (10): 2268. дои: 10.3390/v14102268. Вирусы. 2022. PMID: 36298823 Бесплатная статья ЧВК.

  • Рациональный дизайн и синтез новых селективных ингибиторов ЦОГ-2 с in vivo PGE2-снижающей активностью путем связывания фармакофоров бензолсульфонамида и 1,2,3-триазола с некоторыми НПВП.

    Эль-Дершаби Н.Х., Эль-Хаваш С.А., Кассаб С.Е., Даабис Х.Г., Абдель Монейм А.Е., Эль-Милиджи МММ. Эль-Дершаби Н.Х. и др. Фармацевтика (Базель). 2022 сен 20;15(10):1165. doi: 10.3390/ph25101165. Фармацевтика (Базель). 2022. PMID: 36297278 Бесплатная статья ЧВК.

  • Алкалоиды пиридин-N-оксида из Allium stipitatum и их синтетические дисульфидные аналоги в качестве потенциальных кандидатов в лекарственные средства против Mycobacterium tuberculosis : подход к молекулярному докингу, QSBAR и ADMET для прогнозирования.

    Amengor CDK, Orman E, Danquah CA, Ben IO, Biniyam PD, Harley BK. Аменгор ЦДК и др. Биомед Рез Инт. 2022 7 октября; 2022:6261528. дои: 10.1155/2022/6261528. Электронная коллекция 2022. Биомед Рез Инт. 2022. PMID: 36246961 Бесплатная статья ЧВК.

  • О моделировании и использовании информации о химических соединениях с помощью технологий глубокого обучения: подход, ориентированный на задачу.

    Лим С., Ли С., Пяо И., Чой М., Банг Д., Гу Дж., Ким С. Лим С. и др. Comput Struct Biotechnol J. 2022, 5 августа; 20:4288-4304. doi: 10.1016/j.csbj.2022.07.049. Электронная коллекция 2022. Comput Struct Biotechnol J. 2022. PMID: 36051875 Бесплатная статья ЧВК. Обзор.

  • Разработка и синтез новых N-тиоацилированных производных ципрофлоксацина в качестве ингибиторов уреазы с потенциальной антибактериальной активностью.

    Педруд К., Азизиан Х., Монтазер М.Н., Моаззам А., Асади М., Монтазери Х., Биглар М., Замани М., Лариджани Б., Зомородян К., Мохаммади-Ханапоштани М., Ираджи К., Аманлоу М., Ираджи А., Махдави М. Педруд К. и др. Научный представитель 2022 г., 15 августа; 12 (1): 13827. дои: 10.1038/s41598-022-17993-4. Научный представитель 2022. PMID: 35970866 Бесплатная статья ЧВК.

Просмотреть все статьи «Цитируется по»

Типы публикаций

термины MeSH

Полнотекстовые ссылки

Издательская группа «Природа»

Укажите

Формат: ААД АПА МДА НЛМ

Добавить в коллекции

  • Создать новую коллекцию
  • Добавить в существующую коллекцию

Назовите свою коллекцию:

Имя должно содержать менее 100 символов

Выберите коллекцию:

Не удалось загрузить вашу коллекцию из-за ошибки
Повторите попытку

Отправить по телефону

Роль ADME и токсикологических исследований в открытии и разработке лекарств

Важным этапом в открытии и разработке лекарств является проведение исследований DMPK (метаболизм и фармакокинетика лекарств), часто называемых исследованиями ADMET (всасывание, распределение, метаболизм, элиминация, токсичность). Эти исследования помогают определить жизнеспособность препарата-кандидата, отвечая на следующие ключевые вопросы:

  • A абсорбция – Сколько препарата всасывается и как быстро? (биодоступность)
  • Di Распределение- Где лекарство распределяется в организме? Какова скорость и степень распространения?
  • M метаболизм- Как быстро метаболизируется препарат? Каков механизм действия? Какой метаболит образуется и является ли он активным или токсичным?
  • E лиминирование. Как препарат выводится из организма и как быстро?
  • T оксигенность – Оказывает ли этот препарат токсическое действие на системы или органы организма?

Подсчитано, что около 50% кандидатов в лекарства терпят неудачу из-за неприемлемой эффективности 1  и что до 40% лекарств-кандидатов в прошлом терпят неудачу из-за токсичности 2 . Такие лекарства, как мибефрадил, сорувидин и гидрохлорид фенилпропаноламина, были сняты с продажи из-за взаимодействия между лекарствами или токсичности 3 . Как для регулирующих органов, так и для производителей лекарств стало очевидным, что, помимо фармакологических свойств, исследования ADME/Tox играют решающую роль в успехе кандидата в лекарство. Из-за этого влияния на конечный успех эти исследования теперь проводятся на ранних этапах процесса разработки лекарств.

In vitro  и  in vivo  исследований проводятся для того, чтобы дать возможность разработчику лекарств принять однозначное решение относительно того, следует ли выбирать лекарство в качестве потенциального лекарства и переводить его на поздние стадии доклинических и клинических программ. Свойства ADME позволяют разработчикам лекарств понять безопасность и эффективность потенциального лекарства и необходимы для одобрения регулирующими органами.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило несколько руководящих документов для промышленности, таких как «Тестирование безопасности метаболитов лекарств», «Метаболизм in vitro и исследования взаимодействия лекарств, опосредуемые транспортером», «Клинические исследования взаимодействия лекарств — дизайн исследования», «Анализ данных», «Клинические исследования». Последствия и Раздел 21 часть 58 «Надлежащая лабораторная практика для доклинических лабораторных исследований» для предоставления инструкций и обеспечения использования передовой практики при оценке безопасности и эффективности потенциального лекарственного средства. Основной целью и конечной целью всех исследований ADME/Tox является лучшее понимание токсичности, опосредованной метаболитами, и профиля безопасности соединения, чтобы принять конкретное решение о том, может ли соединение перейти на позднюю стадию доклинических и клинических исследований, чтобы можно было подать заявку на исследовательское исследование. Новое лекарство (IND), заявка на новое лекарство (NDA) или заявка на лицензирование биологических препаратов (BLA).

Несмотря на то, что каждое лекарство уникально, конкретные модели и связанные с ними анализы, определенные в руководящих документах FDA, помогают ученым определить, какие свойства ADME следует оценивать. Например, микросомы печени и модели целых гепатоцитов обычно используются в исследованиях ADME in vitro  , обе модели содержат ферменты метаболизма, такие как CYP450 и UDP-глюкуронозилтрансфераза (UGT). Эти модели in vitro можно применять для таких анализов, как ингибирование и индукция CYP 4 . Для оценки кишечной проницаемости используются анализы in vitro , такие как исследования на основе клеток CACO-2 или MDCK. Во время открытия, а также на поздних стадиях доклинических и неклинических исследований проводятся исследования in vivo для оценки фармакокинетических (ФК) свойств. Фармакокинетические исследования in vivo проводятся на животных, аккредитованных Ассоциацией по оценке и аккредитации ухода за лабораторными животными (AAALAC), таких как мыши и крысы, тогда как приматы, кроме человека, используются для получения ФК-данных для оценки таких свойств, как клиренс лекарственного средства, биодоступность, экспозиция, период полувыведения и объем распределения 4 . Эти исследования включают сочетание токсикологических исследований, не соответствующих GLP и GLP.

Чтобы упростить обработку и обработку данных в исследовательских лабораториях, возможности ADME/Tox были разработаны для использования с программным обеспечением Thermo Fisher™ Platform for Science™.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *