Адмет в царстве мертвых: Прохождение — статьи Titan Quest

Содержание

Прохождение — статьи Titan Quest

Родос

Это интересно: в развалинах города можно углядеть куски Колосса.

Невыполнимая задача. Одна из женщин Родоса просит добыть лекарство для ее сына. Колдунья Медея согласилась помочь, но какой ценой! Нужно принести книгу Повелительницы личей. Охраняет книгу Калликсения, чьи чары в мгновение ока старят людей, к тому же простая женщина — не воин. А за выполнение задания подарят опыт и формулу артефакта! Беремся за поручение и идем к Медее. Справа от нее, возле торговца, будет стоять ее ученица Прокна. Она подскажет, где искать Калликсению (это, кстати, по пути с основным заданием). Найти ее можно в Цаконских руинах.

История с крабами. В двух шагах от Родоса в Даматрии на берег выбрался огромный краб и не подпускает местных рыбаков к воде. Цель ясна — убить краба, благо он в двух шагах. В награду получаем реликвию и опыт.

Краги факельщиков. Бригадир в порту Родоса попросил нас сопроводить рабочего к маяку, чтобы тот зажег огонь. Беда в том, что на утесе, где расположен маяк, полно нежити. Будьте внимательны: пока рабочий разжигает огонь, нежить будет непрерывно появляться из воздуха. А призраки с луками имеют привычку стрелять не в героя, а в рабочего. В награду дадут магическую формулу и традиционный опыт.

Лесная застава. Разведчик просит нас помочь защитить заставу в Иксийском лесу. Толпы монстров атакуют со всех сторон, и если срочно не вмешаться, то солдаты долго не выдержат. Чтобы выполнить это задание, нужно убить босса антеоков. Это такое большое гуляющее дерево. Будьте осторожны, у этого товарища урон от удара вдвое больше, чем у обычных антеоков. В награду получим магическую вещицу и символическую прибавку опыта.

Иксийский лес

Похищенная печать. Старшая ученица Медеи, Симела, попала в беду. На нее напали формициды и украли магическую печать. «Печать первого Апоктизиса», по словам Симелы, древний и очень сильный артефакт. Страшно подумать, что могут натворить с его помощью эти насекомые. Дело за малым — убить царицу формицидов. Найти ее можно в Цаконских руинах.

Это важно: проверяйте все пещеры. Для получения глаза Грай надо открывать древние замки. В пещерах же живут хранители этих ключиков.

Снадобье Лампидо. Лампидо, ученица Медеи, изобрела новое снадобье, повышающее возможности того, кто его выпьет. Она предложила поделиться им с нами, но только если мы принесем ей необходимые ингредиенты. Для снадобья ей нужны корень летнего дерева, гриб-светлячок и лепесток ночной лилии. Осторожно! Лилия кусачая. За выполнение задания Лампидо даст эликсир, который поднимет силу на 6 и добавит 80 единиц жизненной силы.

Сокровища древних царей. По легенде, на месте руин стоял город древних цаконских царей — Пропонт. Последний правитель династии спрятал в своей гробнице наиболее ценные вещи. Говорят, их до сих пор не нашли…

Учитывая, что в поисках ключей придется посетить все гробницы, это задание вы выполните мимоходом. В гробнице кучка монстров, босс и неплохой куш. Ну и опыт за выполнение задания тоже не помешает.

Охотники за сокровищами. В Цаконских руинах можно встретить молодого парня, которого окружили монстры. Спасенный расскажет, что они с сестрой отправились искать древние сокровища, но не подумали о монстрах, которыми кишит все болото. Монстры схватили его сестру и утащили в одну из гробниц. Дело за малым — найти ее. Далеко ходить не надо. В одном из склепов Цаконских руин и держат Нису. Простенькое задание и небольшая награда в 25000 опыта.

Эпир

В руинах. Армия странных чудовищ напала на город Пасерон. Кто смог — убежали, но многие остались. На следующий день Теоген, один из городских стражников, собрал отряд и отправился спасать тех, кто прятался в захваченном городе. К сожалению, его отряд не смог противостоять странным чудищам. Нас просят найти и доставить в безопасное место всех жителей города. В награду обещают магическую драгоценность и опыт. Задание-то простое. В разных частях города по одному, а кое-где по три стоят жители под охраной монстров с аурой. Примечательно, что из этих охранников выпадают «зеленые», раритетные вещи.

Это баг: к сожалению, спасенные жители останавливаются на полпути к свободе, и задание не засчитывается.

Вражеская предводительница. Сильные монстры атакуют со всех сторон. Один из горожан — Пифий — предложил убить предводительницу монстров. Если он прав, то без командующего они значительно ослабеют. Отправляемся за головой Процеи. Последняя, кстати, обитает на выходе из Пасерона. За ее убийство нам сулят магический предмет и традиционный опыт.

Опасное задание. Большинство беженцев в лагере ранены или голодают. Они так спешили убежать из Пасерона, что захватили с собой только одежду. В полуразрушенный город отправился парнишка Адмет, чтобы достать еду и лекарства. Но он попал в засаду. К сожалению, спасти паренька нельзя. Можно лишь выполнить его последнюю просьбу — передать лекарства беженцам. За это в лагере нас одарят опытом и желтым металлом.

Это интересно: с Адметом мы еще встретимся. Но уже в царстве Аида.

Стикс

Стигийская тварь. Тень возле лодки Харона рассказала нам, что в недрах Стикса живет чудовище, которое иногда выходит на берег и пожирает души. Чудище вы найдете на другой стороне реки. Чтобы попасть туда, перейдите мост на востоке карты. Пожирателя душ можно найти в Стигийских болотах. Кстати, за выполнение этого задания нам навсегда повысят силу, ловкость и интеллект на четыре пункта.

Ведущий за собой. Лодочник Харон пропал. Тени умерших не могут перебраться через Стикс в царство мертвых. Напуганные, они столпились возле бесполезной лодки. Единственного, кто пытался спорить, демоны куда-то увели. Нам надо отобрать у Харона весло и освободить Гиппарха. После битвы с Хароном переходим через мост, там и находим нужного нам призрака. За выполнение задания нам подарят немного опыта и реликвию.

Равнины Суда

Сокровища Аида. Если верить тени Аристонима, Аид хранит свои богатства в сокровищнице прямо под городом Потерянных душ. Аристоним уже несколько веков пытается открыть сокровищницу, но у него ничего не выходит.

Интересно. У призрака уже несколько столетий не получается открыть дверь, а мы должны разобраться в секрете с ходу! Около двери четыре постамента. В каждый из них надо вставить по камню. Хранители камней встретятся по пути к Аиду, пропустить их невозможно. За открытие тайничка нам дадут 100000 опыта. К тому же содержимое сокровищницы тоже будет нашим. На легендарном уровне сложности в сундуках попадаются очень неплохие вещи.

Прах титана. Давным-давно Зевс испепелил своей молнией титана. Из оставшегося пепла Прометей создал первых людей. Говорят, что он использовал не весь пепел, и на равнинах Суда могущественный страж по приказу Аида до сих пор охраняет урну с прахом титана. Урна находится в глубоких пещерах, что в Далеких равнинах. Из этого пепла жрица Леда сделает для нас эликсир, который добавляет два очка умений.

Орфей и Эвридика. Эвридику разлучили с ее возлюбленным, великим музыкантом Орфеем. Чтобы его найти, Эвридике нужно зеркало Психеи. Найти его можно по пути в Башню Суда. Затем Эвридика откроет портал к его темнице. Охраняют заключенного два циклопа. Колоритные ребята, да и дубинками машут дай боже. Лучше выманивать по одному. В награду влюбленные подарят нам магические свитки и опыт.

Приглашение. На равнинах Суда немногие тени могут похвастаться тем, что при жизни совершили что-нибудь выдающееся. Тем не менее некоторые из них объединились и пытаются помешать демонам. Калликрат просит нас уничтожить припасы в лагере демонов. Похоже, это создаст им серьезные трудности. В нижнем лагере найдите и разрушьте несколько тележек, окруженных ореолом. Вот, собственно, и все. В награду можно получить магическую драгоценность и немного опыта.

Некромантейон. Аид построил на равнинах Суда Некромантейон, ставший храмом и оракулом для мертвых. Но демоны схватили жрецов и посадили их в клетки. Демоны поселили в храме гигантскую Костяную бестию и скармливают ей пленные тени. Нужно убить эту тварь, пока она не отожралась до таких размеров, когда никто не сможет противостоять ей. Локация маленькая. Тварь живет недалеко от входа. Убейте ее и поговорите со жрицей. Задание выполнено, получите опыт.

Адмет в царстве мертвых. Помните его? Он тоже попал в плен к демонам. После смерти он отправился к Башне Суда, но демоны захватили ее и не пускают его внутрь. Лишенный возможности попасть в Элизиум, Адмет поклялся помогать другим теням и заслужить право попасть на райские поля. Он неожиданно появился в Башне Суда и открыл потайную комнату, в которой содержались ценные предметы. Затем он отправился в Элизиум, где и надо с ним поговорить, чтобы получить награду за задание.

Тайная борьба. Хотя тени, живущие на равнинах Суда, и не герои, они делают все, что в их силах, чтобы помешать демонам. Кевтоним, который руководит этими операциями, сам демон, строящий козни своим соплеменникам. Он поручит нам перехватить гонца демонов, который несет сообщение авангарду. Идем в сторону долины Скорби и убиваем отмеченного демона. Относим Кевтониму сообщение и получаем в награду реликвию и опыт. Задание выполнено.

Элизиум

Осадные ходуны. Демоны выпустили на Энисласийские поля пять осадных ходунов, которые наносят фаланге героев ощутимый урон. По полю ходят и другие ходуны, но они слабее, чем отмеченные пять. Кстати, будьте осторожны. Ходуны стреляют огненными шарами, которые наносят очень большой урон. За выполнение задания нас наградят опытом и магическими свитками.

Быстрее ветра. Нестор — прекрасный тактик. Он отправил гонца к Аяксу. Нам надо его охранять. Гонец Нестора, кстати, и сам крепкий парень, но очень уж увлекается боем. Если за ним не следить, увлечется так, что костей потом не соберешь. Доводим его до Аякса и получаем награду.

Ахейский перевал. Демоны непрерывно атакуют Ахейский перевал, который защищает Менелай с отрядом воинов. Но людей у Менелая слишком мало, а Аякс не может предоставить ему достаточно подкреплений. Менелай ранен, и ему нужна наша помощь. Его люди будут сражаться до тех пор, пока поднят флаг. Надо не дать демонам добраться до флага!

Это одно из самых сложных заданий в игре. Со всех сторон будут лезть демоны: сначала мелкие, потом посерьезнее, а потом целые кучи, подкрепленные ходунами. Лучше всего перехватывать атаки за пределами лагеря, чтобы в пылу битвы какой-нибудь демон не смог проскользнуть к флагу.

Диверсия. Отряд смельчаков под командованием Менестея пробрался в тыл к врагу, чтобы устроить диверсию и дать Одиссею закончить работу. Они планируют напасть на кровавую царицу-мелиною, которая командует войсками демонов в этом районе.

Типичное задание по убийству главного босса. Будьте осторожны, боссы даже на нормальном уровне сложности очень злые. Можно не пережить и пары ударов.

Дворец Аида

Кристаллы Эреба. Герои Элизиума узнали, что Аид изготовил пять кристаллов, чтобы контролировать свои войска наверху, в мире живых. Надо разрушить кристаллы, чтобы Аид потерял контроль над всеми своими войсками и не мог больше посылать их на поверхность. По пути к логову Аида уничтожаем кристаллы и получаем дополнительный опыт в размере 35000 единиц. Просто атакуйте их, как обычных монстров.

Военачальники Аида. Судя по всему, после того как судьи отказались возглавить армию Аида, он назначил главнокомандующими трех патриархов махов, наделив их частицей божественной силы. Найти этих трех патриархов можно во дворце Аида. На карте они отмечены желтым значком с восклицательным знаком. Кстати, как приятное дополнение рядом с каждым из них можно найти по сундучку с магическими предметами. В награду за это задание нам дадут постоянную пятипроцентную прибавку к урону.

Вот, собственно, и все. Аид повержен, армия демонов рассеяна. Мир вновь спасен. Но кто знает, что может случиться и какая еще угроза нависнет над мирной жизнью древнего мира…

Titan Quest Anniversary Edition General Discussions

Titan Quest Anniversary Edition

All Discussions Screenshots Artwork Broadcasts Videos Workshop News Guides Reviews

Titan Quest Anniversary Edition

Царство Мертвых

Help. WhyNot?:

Help. Застрял на царстве мертвых.. Ни как не могу сбалансировать резисты. Какой процент и по каким показателям оптимален для комфортного прохождения. С боссами проблем нет вообще, сложности вызывают кучки мелких мобов. Играю за охотника на ведьм (прерыватель заклинаний, ратное+дух). Кто в теме подскажите на какие резисты ставить основной упор на легенде. Силы природы 70+, яд 80, урон здоровью 65. Остальное хуже.. Ни как не пойму чем меня так сильно разматывают. И какие у вас показатели сопротивлений на легенде?
возьми здоровое кольцо( желательно бессмертия) вставь туда рел страдающая душа и будет тебе счастье, лучники с которыми тебе трудно справится демоны скорее всего, т.е нужен от них рез или чтоб убивались быстро, колечко есть призрачный убийца вроде( там тоже есть урон демонам), я бы взял два здоровых, в одно диониса с+хп, в другое страдающую душу, а амулет- проклятое( покинутое, нечестивое), туда обезьяну( это к зелени относится),,да и раз не можешь до них быстро дойти — увеличить скорость перемещения ( т. е поножи с ускоренным перемещением, или рел в поножи), ещё есть вариант- прокачиваешь горн , дудишь, все станятся, есть время убить,а охотник на ведьм один из сильнейших классов в игре( играл им на chuck-norris-420, норм класс), и про знамя не забывай , удачи

Date Posted: 8 May, 2020 @ 1:09pm

Posts: 14


Report this post

REASON

Note: This is ONLY to be used to report spam, advertising, and problematic (harassment, fighting, or rude) posts.

Махаббат ұлтқа қарамайды | Аппақ келін 2 серия

3-ШІ СЕРИЯ МҰНДА 👉🏻 aitube.kz/video?id=4ccf6893-d…
❗️КОНКУРС❗️
Біз конкурс жариялаймыз! Сыйлық: Брендтелген ШОППЕР!
Қатысу шарттары:
1. Осы KZread каналына тіркелу;
2. Видеоға лайк басу;
3. Көп комментарий жазған сайын, жеңу мүмкіндігі де артады.
Біз сыйлықты кез-келген қалаға жібере аламыз, сондықтан барлығы қатыса алады. lizaonair.com/giveaway сайты арқылы біз жеңімпазды білетін боламыз!
Конкурс нәтижелері бір аптадан кейін белгілі болады! Сәттілік!
__________________________________________________________
Махаббат ұлтқа қарамайды | Аппақ келін 2 серия
Тойдан кейін келіннің кесірінен ел-жұртқа ұятқа қалған Қамажай апа, барлық ашуын ұлы мен келіннен алды. Туған анасы мен сүйіктісінің ортасында басы қатқан Аңсаған, қандай қадамға бармақ? Бірге көрейік!
Aitu қосымшасынан қара: i2.app.link/Salem_Episodes_Ex…
Біздің Instagram: appaq_kelin
Сериалда қолданылған әуендер:
1. Музарт Фарида — автор Қ. Жүнісов
2. Шын дос болсаң
3. Уа қара қыз
4. Жар-жар — (халық әні)
5. «Дедім ай ау» — (халық әні)
Идея авторы — Сержан Серікбаев serzhan_ser…
Режиссер — Дархан Саркенов darkhan_sar…
Қоюшы-оператор — Сатбек Бақыт
Креативті продюсер — Сержан Серікбаев, Абдусаид Шайхисламұлы
Сценарий авторлары — Сержан Серікбаев, Абдусайд Шайхисламұлы, Бұхар Марат, Рамазан Фаилов, Айдос Болатбекұлы , Асхат Мухаметқалиев
Digital продюсер — Гүлнұр Жүсүп akynbekoova
SMM маманы — Аида Оспанова aidaospanovaa
Креативті дизайнер — Вашакидзе Давид
Дизайнер — Өтелбай Қайрат
Motion designer — Рысқұлбек Манас, Кабенов Омар
PR директор — Юлия Галенко
Журналист копирайтер — Ақбота Тлеужан
Фотограф — Руслан Қанатбекұлы
Басты рөлдерде:
Қамажай — Жанар Айжанова zhanar_aizh. ..
Ортай — Азат Сейтметов
Аңсаған — Абай Асылхан abay.asylkhan
Лия — Фатима Кулибали fatima_kuli…
Сауле — Данагул Темірсултанова danagultemi…
Маржан — Индира Сабирова indikosh_s
Бағдат — Қанат Әлжапбаров alzhapbarov
Мақпал — Арай Орақбаева aray_orakba…

| Алькеста | страница 25

сожаленье чуждо

Воле твоей холодной.

Строфа II И тебя, о Адмет, захватила Судьба

В необорные руки свои.

Но дерзай — ведь плачем к солнцу

Ты усопшей не воротишь…

И богов сыны вкушают

Мрак могильный. Нам Алькеста

990 Здесь была всех жен милее.

Мы ее и в царстве мертвых

Чтим любовно. Благородней

Жен не знало ложе брака.

Антистрофа II А могила ее не на смертную стать,

Как божественный будет алтарь…

Точно храм скитальцу будет,

Для нее с пути склоняясь,

1000 Так иной промолвит путник:

«Умерла она за мужа,

А теперь среди блаженных

И сама богиней стала,

Дай нам счастья, Алькестида!»

Вот, Адмет, царицы слава.

Корифей

Но посмотри: как будто сын Алкмены

Сюда идет… к тебе, конечно, царь!

ИСХОД

ЯВЛЕНИЕ СЕМНАДЦАТОЕ

Слева приходит Геракл. За ним нарядная и статная женщина, покрытая длинным

покрывалом. Геракл и Адмет.

Геракл

Я не люблю, Адмет, гостя у друга,

Гнев на него в молчании копить.

Скажи мне, царь, иль я достоин не был

1010 С тобой делить, как друг, твою печаль?

Ты от меня зачем-то скрыл, что в доме

Лежит Алькеста мертвая, сказав,

Что умерла чужая, и за пир

Заставил сесть, свершая возлиянье,

Увенчанным средь траурных палат…

Негодовать я должен бы, открывши

Обман, но зла к беде твоей, Адмет,

Не приложу. А для чего вернулся,

1020 Узнайте все.

(Указывая на свою спутницу.)

Вот женщина — ее

Не откажись сберечь, пока обратно

Не буду я из Фракии, царя

Бистонского убийца и властитель

Его лихих коней. Избави бог,

Не ворочусь — а лучше бы вернуться,

Рабой тебе пусть остается, царь.

Больших трудов мне стоила. На играх,

Предложенных атлетам, получил

Я этот славный приз.

Сначала были

Там состязанья легкие, коней

Давали победителям, труднее

1030 Была борьба и бой кулачный — тут

Осилившим стада быков давали.

Последний приз была жена. Не взять,

Раз случай есть, мне стыдно показалось

Такой награды

АЛКЕСТИДА ( драма о любви): roanne — LiveJournal

по мотивам древнегреческого мифа.
(АЛКЕСТИДА, в греческой мифологии, дочь Пелия и супруга Адмета, царя Феры в Фессалии. Аполлон, который за убийство киклопов был осужден служить смертному, пас стада Адмета и, в благодарность за великодушное отношение со стороны последнего, убедил мойр продлить Адмету жизнь, если кто-нибудь согласится умереть вместо него. Когда её муж, обречённый на раннюю смерть, получает возможность сохранить себе жизнь, если кто-либо согласится заменить его в царстве мёртвых, Алкестида соглашается сойти в аид вместо супруга. Своё решение она объясняет тем, что ее муж и царь, оставшись в живых, лучше сумеет сохранить царство и обеспечить будущее их детей. В этот момент навестивший дом Адмета Геракл замечает, что все домочадцы опечалены, и узнаёт от них причину их горя. Подкараулив у могилы Алкестиды пришедшую за ней смерть, Геракл отбивает Алкестиду и возвращает её мужу.)


Картина 1. Ночь, дворец, слабо освещенный луной. Алкестида, вся в белом, стоит на крыше и смотрит вниз. За ней вырастает фигура Танатоса, тоже в белом, она оборачивается.
ТАНАТОС. Но ты не та, кого я должен встретить!…
Иль я ошибся в месте назначенья?
Во времени? Но сказано: две трети
Пройдет Луна до полного свеченья
В своем пути.

И сказано: дворец царя Адмета,
Куда ни глянешь – миссия простая.
… А впрочем – я не требую ответа,
Мне задавать вопросы не пристало.
Пора идти.

АЛКЕСТИДА. И ты не тот, кого я ожидала…
И ликом ты хорош, и взором ясен.
Нет у тебя отравленного жала,
Ты огненным мечом не опаясан.

ТАНАТОС. (Не на виду…)

АЛКЕСТИДА. Но ты могуч, хотя и безоружен…
Ты говоришь – ответ тебе не нужен.
Послушай: я жена царя Адмета,
И я тебя спрошу: да ты ли это,
Кого я жду?
ТАНАТОС. Я Танатос, Бог Смерти, недруг света.
АЛКЕСТИДА. (О, два крыла!…)
ТАНАТОС. Пора идти, жена царя Адмета.
Ты умерла.

Картина 2. Полет. Танатос, держа в объятиях Алкестиду, несется по ночному небу.
АЛКЕСТИДА. Как много времени прошло – быть может, счет на годы.
Как много пролетело миль – о да, на мили счет.
Как странен горестный полет под сенью небосвода,
Где расстоянье не растет и время не течет.

Родные Феры, город мой, оплакали царицу.
Адмет, прекрасный мой супруг, ушла твоя жена.
И Бога Солнца мимо нас несется колесница,
И он могуч – но я теперь подвластна Богу Сна.

О, как нежны и холодны у спутника объятья,
И бесконечны два крыла, простертых надо мной.
И я чиста, и я нага – ни плоти и ни платья.
И нет защиты от тоски душе моей земной.

ТАНАТОС. Я никогда не понимал скорбей погибших смертных.
Рука, нога, постель, очаг – нашли, о чем стенать!
Зато ушла привычек власть и прочих сил инертных.
Но человек – он существо о четырех стенах.

АЛКЕСТИДА. Не объяснить, как снег скрипит, не видевшему снега.
Тому, кто вечно одинок, семьи не ведом рай.
И смех детей, и брачный пир, веселие и нега.
И страшный голос тишины: « Решилась — умирай.»

ТАНАТОС. Я долго думал, ясно мне: здесь не было ошибки.
Дружок Адмета Аполлон Аиду предложил:
Найдись из смертных кто-нибудь, кто любит жизнь не шибко,
Тот добровольно бы почил, а царь Адмет бы жил.

Но есть ошибка для меня, и я понять не в силах,
Хоть в психологии людской я, правда, не силен:
Никто не вышел за него. И ты тогда просила,
Чтоб этой жертвой стала ТЫ – И СОГЛАСИЛСЯ ОН??

Быть может, весел смех детей, без матери растущих?
И мужа нега осенит при взгляде на портрет?
И скажет он: «Она мертва, а я среди живущих,
И тяжко мне, но ничего дороже жизни нет!»?

Я много видел – за любовь иные шли на плаху,
И осаждали города, и падали на меч.
Прорехи в сердце глубоки – не сделаешь заплату.
Но у других любовь к себе мешает крови течь.

АЛКЕСТИДА. О пощади! Не говори! Не задавай вопросов!
Последней истины огонь сомненьем не туши.
Да, я ушла, а он живет, и все казалось просто…
О, неужели пустота удел моей души?…

Воспоминаний жемчуга – вот все, что оставалось.
О том, как я была ему возлюбленной женой.
Но этот жемчуг потускнел (о, даже эта малость!),
И что теперь вокруг меня, и кто теперь со мной?!..

ТАНАТОС. Вот это Эвр, а то – Зефир.
Я им, ветрам, сродни.
Я так же чувствую эфир
Свободно, как они.

И я всегда, и ты теперь –
Мы с воздухом одно.
Смерть закрывает людям дверь,
Чтоб отворить окно.

А вот созвездий тонкий ряд,
Я к ним причастен был.
Ведь тех, кто звездами горят,
Я души раздобыл.

Сияет память светлых дел,
Не меркнут их лучи.
Зияет память черных дел
Провалами в ночи.

О, бесконечен этот путь
По склону бытия!
И ты теперь свободной будь –
Такой же, как и я.

Мы этот взлет – иль этот спуск –
Легко перенесем.
И в смерти жив Движенья пульс –
Как он стучит во всем!

Картина 3. Музыка, вокруг проносятся звезды, планеты.

ТАНАТОС (про себя). Ну что мне эта юная гречанка?
Я многих знал стократ ее красивей.
И трепеща, они в моих объятьях
Робели и покорно умолкали.

А эта! – Все вокруг ей интересно,
И счета нет восторгам и вопросам.
Как будто мир открыла для познанья,
А раньше – то есть в жизни – не успела…

АЛКЕСТИДА. (про себя). Как он прекрасен – странной красотою.
Нельзя быть зрячей, чтоб ее увидеть.
Чтоб не спугнуть ее, нельзя бояться.
Дышать нельзя – иначе все разрушишь…

Из всех богов, являвшихся на Землю,
Должно быть, он предельно близок к людям.
И он печален тенью их страданий,
И щедр теплом последнего объятья.

ТАНАТОС (про себя). Совсем не героиня, и не жрица,
Откуда же в ней столько пониманья?
И стойкости – лететь со мною в бездну,
И смелости – расспрашивать об этом!

АЛКЕСТИДА (про себя). В его словах – история Вселенной.
В его движеньях – сила Созиданья.
В его тени сияют звезды ярче,
И люди тоже ярче… Что со мною?

Как мне легко, покуда он со мною!
Как мне тепло в его руках крылатых!
Я никогда не ведала такого…
И никогда так много не теряла.

ТАНАТОС (про себя). Ну, кто из смертных был мне благодарен?
И кто из них хотел меня услышать?
Пути людские неисповедимы.
Мне кажется, что я теряю разум…

АЛКЕСТИДА. Не правда ли, еще лететь нам долго?
ТАНАТОС (про себя). Что делать мне? Бессильно чувство долга…
Дуэт.
АЛКЕСТИДА. Мне тяжело дышать.
ТАНАТОС. А мне – лететь.
АЛКЕСТИДА. И хочется мне плакать…
ТАНАТОС. Или петь.
АЛКЕСТИДА. И хочется разбиться!…
ТАНАТОС. Или жить.
ВМЕСТЕ. Не это ль называется – ЛЮБИТЬ?!.

ТАНАТОС. О магии древнейшей колдовство!
Не претендуй на вечное вдовство.
Не отнимай, ломая бытие,
Того, что изначально не твое.

АЛКЕСТИДА. О магия, о чем он говорит,
Та, от которой все внутри горит,
Носящая название любви,
Причина смерти – к жизни не зови!

ТАНАТОС. О, Афродита, шутка удалась.
Источник жизни – смерти не указ.
Невиданный абсурд. Вот это да.
Вся суть моя должна быть ей чужда.

АЛКЕСТИДА. О, Эрос, почему ты захотел
Господствовать над душами без тел?…
В груди моей рождается звезда.
Мне прошлое отныне не узда.

ВМЕСТЕ. О магии древнейшей колдовство!
Пространство ей пронизано насквозь.
ТАНАТОС. Материя Вселенной, нет ей дела,
Есть у меня душа —
АЛКЕСТИДА . — и есть ли тело.

Картина 4. Каменная пустыня под ночным бескрайним небом, мраморные белые ворота и вход в глубокую пещеру – царство мертвых. В глубине мерцает река. Из-за дальнего камня выходит Геракл.
ГЕРАКЛ (ворчит про себя). Ну что за ерунда! Нигде мне нет покоя.
Приехал к другу, чтобы отдохнуть.
А друг да и возьми и учини такое…
Пришлось мне снова отправляться в путь.

Ух, этот мне Адмет! Известен славой ратной,
А дальше носа видеть не спешит.
И все они кричат: «Геракла нам, Геракла!
Один лишь он проблемы разрешит.»

Мне тут они сидят (делает жест ладонью вдоль шеи), с их мелкими делами.
Порой хочу оружие сложить.
Есть подвиги – долги, — ну, типа всякой лани,
А в промежутках хочется пожить!

Но управляем мир Адметом на Адмете
И трутнями пчелиных покрупней.
Как трудно быть собой, увы, на этом свете!
А если ты Геракл, еще трудней.
(прячется).
Появляются Танатос и Алкестида. Алкестида в нерешительности склоняется над входом. Танатос, стоящий за ней поодаль, касается ее крылом.
ТАНАТОС. Вот мы и у Реки. И я готов остаться
На этой стороне, презрев закон.
Несчастен человек! Из множества субстанций
Лишь жизнь и смерть способен ведать он.

Останься же со мной! Ни в смерти и ни в жизни.
Мы выйдем за пределы бытия.
Смотрели изнутри. Давай посмотрим извне!
Есть новый мир, который – ты и я.

Останься же со мной! Пускай не бьется сердце
У нас с тобой. И все же я горю.
Нет смерти у меня, поскольку я бессмертен.
И я тебе бессмертие дарю!

Величие и крах, преступность, человечность,
Божественность – все это мир иной.
Нет жизни у меня. Но мне подвластна вечность.
Прими ее! Останься же со мной.

АЛКЕСТИДА (медленно, не отводя глаз от бездны). Пусть гнев богов и гнев людей – расплата.
Пусть неизвестность впереди тревожит.
Пусть это чувство, чьим огнем объята,
Восторжествует – или уничтожит.

выпрямляется, оборачивается. Я остаюсь. Единственная сила –
Она в тебе. Не боги и не люди.
Пусть брачным ложем будет нам могила…
ТАНАТОС (смеясь и обнимая ее). О что ты! Это небо ложем будет.

Танатос и Алкестида сливаются в поцелуе.
ГЕРАКЛ (про себя, вылезая из укрытия). Из жутких лап отвратнейшего духа
Похитить душу преданной царицы.
Нет, все-таки мне будет чем гордиться,
Коль богу Смерти дам я оплеуху. (смеется).
(в полном смятении смотрит на Танатоса и Алкестиду. Неуверенно обнажает меч. )
ГЕРАКЛ. Оборотись! Сразимся же с тобой,
Безвинных душ коварный похититель!
АЛКЕСТИДА. Геракл! Не смерть перед тобой – любовь.
ГЕРАКЛ (фыркает). Что ж, не Геракл перед тобой – Юпитер.

Ваш противоестественный союз
Попрал основы мыслимой Вселенной.
ТАНАТОС. Немыслимое правит.
АЛКЕСТИДА. Я боюсь…
ГЕРАКЛ. Не лучше ль быть живущей, чем нетленной?

Не лучше ль жить среди цветов и птиц
И в старости почить на добром ложе?
Земное познавать, святое чтить…
Вернись в реальность – друг тебе поможет!
(протягивает руку Алкестиде. Она отшатывается.)

АЛКЕСТИДА. Моя реальность – вот. Она одна.
Бездонное все выпито до дна.
ГЕРАКЛ. Ты женщина, и не тебе решать.
АЛКЕСТИДА. Ужель тебе?
ГЕРАКЛ (про себя). Она меня взбесила.
(Танатосу). Смотри же, бог, попробуй сделать шаг –
И мы проверим, чья тут правит сила!

АЛКЕСТИДА (падая на колени, простирает к Гераклу руки). Прошу тебя!!
ТАНАТОС (выступая вперед). Ну что же, я готов.
Как видно, рок жесток и у богов.

Геракл, тебе навстречу сделал шаг я!

(схватка).

ЮПИТЕР. Пусть дрогнет мир! Цена непослушанья…
АЛКЕСТИДА (падая ). Земля дрожит…
ЮПИТЕР. ВАМ КАРА – ЖИЗНЬ.

(Танатос опускает меч. Смотрит на Геракла, скорбно и словно не веря качает головой, ужас и невыразимая грусть на его лице, делает шаг назад и исчезает. )

Картина 5. Геракл склоняется над Алкестидой, неподвижно лежащей на земле, в ярких и богатых одеждах.
ГЕРАКЛ (медленно, в раздумье). Похоже, я не спас, а я убил. Не убивая.
Гармонию спасая, вырывая
У смерти душу юную из лап –
А может, из объятий рук прекрасных.
Я что-то уничтожил. И напрасно
Дыханием воспламенится грудь,
И мертвая душа продолжит путь.
В созвучии с природой. С волей Зевса.
В тот мир, где нет немыслимому места.

Алкестида медленно приподнимается, Геракл помогает ей встать, она бледна и с неподвижным лицом смотрит перед собой, словно загипнотизированная.
ТОЛПА. Гераклу слава, слава! Смерти нет!
И все мы избежим ее тенет!
АЛКЕСТИДА (тихо). И нет любви…
АДМЕТ (выбегая из толпы им навстречу, с распростертыми объятиями). Любовь, иди ко мне!
(Гераклу). Любой награды, друг, что мне по силам!
ГЕРАКЛ (Адмету, угрюмо). Что ж, дай мне совесть утопить в вине.
АДМЕТ (беспечно). О чем ты? (Алкестиде, бурно обнимая ее и увлекая за собой). Пой и смейся, Алкестида!

Картина 6. Ночь, дворец, ярко освещенный факелами. Шум пира, веселья, звуки песен. Алкестида стоит на крыше и смотрит вниз.
АЛКЕСТИДА. Кто сказал нам, что воля богов непреложна?
А если бы нам не сказали?
Неужели бы мир освещался иначе
И вращался иначе?
Неужели бы стало возможным
Отделение духа от плоти,
И полет человека к Луне?
Неужели любовь, что не знает границ,
Затопила бы Землю?
Нет, нам, людям, нельзя без границ.
Нас разрушит безмерное, вечное.
Мы сосуды для маленьких порций
Драгоценнейшей жизни.
И один наполняет другой.
Лишь когда разобьется –
Он становится частью того,
Из чего и творится Вселенная.
Там, любимый мой, там
Меня ждешь ты , горишь, и страдаешь,
И вершишь нескончаемый путь.
И когда разобьюсь –
Мириадами звездных осколков
Я в твоих засверкаю крылах!
(делает шаг с крыши. Танатос подхватывает ее, обнимает крылами, и они взмывают в небо).

Путеводитель по Античности. Путь женского посвящения: moscultura — LiveJournal

ПУТЬ ЖЕНСКОГО ПОСВЯЩЕНИЯ

АЛКЕСТА

«Алкесту» Еврипида я перечитывала, по меньшей мере, десять раз. Эта трагедия имеет надо мной какую-то непостижимую власть; раньше мне казалось, что все дело в моей эйдетической близости к Алкесте, вернее, к той архетипической модели, которую она воплощает. Однако с течением времени я начала раскрывать и другие причины. Например, решив вернуться к труду Вяч.Иванова «Дионис и прадионисийство», я сразу же столкнулась с собственными маргиналиями, обыкновенно оставляемыми на полях прочитанных мною книг. По прошествии времени они открылись мне совершенно иначе. Я отчетливо увидела СВЯЗЬ МИФА ОБ АЛКЕСТЕ И АДМЕТЕ С ЭЛЕВСИНСКИМИ МИСТЕРИЯМИ. Имя Адмет означает “необоримый”, что было одним из эпитетов АИДА; в Алкесте я стала различать черты КОРЫ-ПЕРСЕФОНЫ, а ее ЖЕРТВЕННЫЙ КАТАБАСИС и последующее возвращение в мир живых я восприняла как прохождение посвящения в таинства Элевсина.


ПСИХЕЯ

Затем я ознакомилась с комментариями юнгианского аналитика Э.Нойманна к мифу о Психее и Эросе. Я обнаружила размышления об Алкесте, которая, как выяснилось, изначально была богиней, ей было посвящено множество культов. А далее я вижу подтверждение своей интуиции, ибо Нойманн пишет: “Алкестида была Корой-Персефоной, богиней смерти и подземного мира, а ее супруг Адмет — это сам неумолимый владыка Аид. Алкестида входила в великий круг матриархальных богинь, что господствовали в Греции в изначальную эпоху. И только в ходе исторического развития богиня становится “героиней”, а ее божественный супруг — смертным царем Адметом. Это классический случай вторичной персонализации, когда изначально архетипические элементы сводятся к личностному уровню”.</p>

Случай и правда классический. К примеру, та же вторичная персонализация и “разбожествление” постигло Клитемнестру и Агамемнона, о чем я подробно пишу в тексте “Орестея: черная песнь Эриний”.

ЭРОС И ЖЕНСКОЕ НАЧАЛО. НЕИСЦЕЛИМАЯ ТОСКА ПО ПОЛНОТЕ

Из мифа о Коре-Персефоне и ее похищении Аидом “выпадает” один важный элемент, а именно тот, что связан с Эросом. Он присутствует и в мифе об Алкесте-Адмете, и в мифе о Психее-Эроте. Но поскольку миф о Коре имел самое непосредственное отношение к Элевсинским таинствам, любое “выпадание” не следует считать случайным. Для женщины, а вернее для пути женского посвящения фундаментальную роль играет любовь; любовь как путь к бессмертию. Бессмертию, понимаемому не как возможность простого “выживания после смерти” (с необратимым возвратом в то колесо судьбы и рождения’, от которого посвящаемые в Орфические мистерии молили богов их, наконец, отвязать), а как его понимали герметические философы («олимпийское бессмертие», согласно Ю. Эволе). Я всегда настаивала на том, что из любви не выходят живым: либо мертвым, либо уже бессмертным. И это прекрасно показано в мифе о Психее и Эроте. Когда женщина встает на путь посвящения, первый вопрос, который ей предстоит задать (прежде всего себе самой): “Придется ли мне сойти в Аид?”

Вернусь к Нойманну. Он пишет о Психее, “каждый подвиг которой начинается с переполняющего ее отчаяния, и в таком состоянии самоубийство видится ей единственным выходом”, — что путь ее, в отличие от мужского пути, есть ПУТЬ ЧЕРЕЗ СТРАДАНИЕ (и занятие активной позиции, к каким бы последствиям это не приводило). Она столь же неостановима в своем отчаянном движении, что и гностическая София, которая в своем желании постичь тайну Отца, столкнулась с ограничивающим ее Пределом, однако продолжала, по словам Иринея, бороться, “страстно стремясь в беспредельность Бездны”. Неисцелимая тоска по Полноте.

РАСПЯТЫЙ КУПИДОН И ГЕРОИДЫ

Путь через страдание. Уверена, немногие из вас читали произведение древнеримского поэта Децима Магна Авсония под названием «Распятый Купидон». Перевел его Валерий Брюсов. Чем интересна эта поэма? Поэт, обращаясь к своему сыну, вспоминает картину в Треверах, в триклинии Эола, а именно изображение мифа о героидах и распятом Купидоне. ЖЕНЩИНЫ ГЕРОИЧЕСКОГО ВЕКА наказывают бога любви за то, что от любви они и погибли…

«Преданы страсти своей героиды, и каждая явно

Символ той смерти хранит, от которой когда-то погибла».

Кто эти женщины?

Семела: умерла, опаленная молниями явившегося к ней Зевса.

Кенида: ее возлюбленный Посейдон исполнил ее заветное желание — она хотела стать неуязвимым мужчиной, и бог превратил ее в Кенея. Обрести женский облик она смогла только в Аиде.

Прокрида : была нечаянно убита на охоте своим мужем Цефалом.

Геро: бросилась в Геллеспонт, когда утонул плывший к ней Леандр.

Сапфо: бросилась с Белой Скалы от несчастной любви к Фаону.

Эрифила: погубила мужа, прельстясь ожерельем древней царицы Гармонии; за это она была убита сыном.

Пасифая: оказалась охвачена страстью к быку.

Федра: повесилась, когда ее любовную страсть решительно отверг ее пасынок Ипполит.

Ариадна: покинутая Тесеем, умерла во время родов. Существует страшная тайна о смерти Ариадны. По одной легенде, она умерла, так и не разрешившись от бремени и произвела на свет дионисийское потомство уже в царстве мёртвых. Другие легенды сообщают, что она настигла смерть, забравшую не только её жизнь, но и жизнь ребёнка, и амафунтские женщины похоронили их в священной роще.

Лаодамия: после смерти возлюбленного Протесилая она обратилась к подземным богам с просьбой вернуть ей его хотя бы на три часа; после того, как время истекло, она покончила с собой и последовала за Протесилаем.

Канака: кровосмесительница (вступила в связь со своим братом и родила от него сына), покончившая с собой после того, как ее отец Эол бросил ребенка на съедение зверям.

Элисса (Дидона): совершила самосожжение после того, как ее покинул ее возлюбленный Эней.

Фисба: заколола себя мечом, узнав о смерти своего возлюбленного Пирама.

Мирра: была охвачена страстью к родному отцу и обманным путем возлегла с ним на ложе; спасаясь от гнева отца, она превратилась в мирровое дерево.

ТЕМА СМЕРТИ У ГОМЕРА

1. СМЕРТЬ КАК МЕТАМОРФОЗА

Смерть не была для грека гомеровской эпохи тем, чем она является для нас: умереть означало лишь «переменить жизнь» (μεταλλάσσειν тіѵ βίον). Для древних греков смерть означала не конец, а метаморфозу, переход эйдоса в другую сферу (например, смерть Актеона, подсмотревшего за купанием Дианы и превращенного в оленя, означала переход его эйдоса в животное царство). Что касается смерти вообще, то «человеческая композиция» состоит из некоего числа компонентов. То, что нисходит в Аид (как тень, эйдолон) и то, что возносится на Олимп (как нерушимый и вечный эйдос), как, впрочем, и то, что подвергается полному распаду (физическое тело), претерпевают разделение в момент т. н. смерти. Человеческая композиция состоит из бОльшего числа компонентов, чем я уже перечислила. Например, египтяне насчитывали шесть. Когда Платон говорит: «“Наша истинная личность — наша бессмертная душа, как ее называют, — отбывает… к нижним богам, чтобы дать о себе отчет. Для злых это ужасающая доктрина, но хороший человек станет приветствовать ее”, он, судя по всему, имеет в виду нисхождение в Аид двух высших компонентов, один из которых затем остается обитать в Аиде, тогда как другой — восходит в иную область. Сколькие исследователи удивленно разводили руками, пытаясь уяснить, каким образом Геракл счастливо обитает на Олимпе и в то же самое время его призрак находится в Аиде! Собственно, римляне, учившие о триаде “manes, anima (spiritus) и umbra”, также полагали, что umbra остается в гробнице, manes — нисходит к нижним богам, а anima — возносится на небо. Совершенно очевидно, что неоспиритуалисты разных мастей, играющие с «деревянной доской», сталкиваются исключительно с manes, манами, тенями усопших. Участь этих теней — умереть “второй смертью”, раствориться. Метаморфозы переживает та нерушимая часть, которая осуществляет эпистрофэ, возврат к истоку. Орфики называли ее частицей бога Диониса (Евгений Головин обозначил ее как “частицу золота” в нас, Анри Корбен — как “светового человека”).

2. «ПУТЬ ЗЕВСА» И «ПУТЬ МАТЕРИ»

Юлиус Эвола пишет о том, что греческие герои, считавшиеся в древности основателями высших родов, побеждали “вторую смерть” и не оставляли после себя тени; “это были сущности, достигшие независимой, трансцендентной и неуязвимой жизни “бога”. Кроме того, Эвола выделяет два посмертных состояния или пути души, которые можно легко соотнести с индуистскими Дэва-Яна и Питри-Яна: первый путь он называет “путем Зевса” или “солнечным путем”, он предназначен для царей, героев и представителей знати, в то время как второй — “путь предков”, или “путь Матери” ожидал тех, кто возвращался к истоку — “материнской вселенской матке”, где ему суждено было раствориться и принять “вторую смерть” (именно этим путем шествовали те, кто обитают в Аиде). Идущие путем Зевса избегают растворения и отправляются не в Аид, а в обитель бессмертных (Дом Солнц, Острова Блаженных, Элизиум, Асгард и т.д.).

3. «ДВОЯКАЯ УЧАСТЬ» ГЕРОЕВ

В «Илиаде» мы можем встретить идею о том, что некоторые герои имели «двоякую участь», то есть, финал их доблестной жизни не был раз и навсегда предопределен. Он зависел исключительно от их выбора. Так в IX песне Ахилл, узнавший от своей божественной матери Фетиды о своей «двоякой участи», оказывается перед непростым решением.

Жребий двоякий меня ведет к гробовому пределу:

Если останусь я здесь, перед градом троянским сражаться, —

Нет возвращения мне, но слава моя не погибнет.

Если же в дом возвращусь я, в любезную землю родную,

Слава моя погибнет, но будет мой век долголетен,

И меня не безвременно Смерть роковая настигнет.

В.П. Горан в книге «Древнегреческая мифологема судьбы» отмечает, что у Ахилла две Керы, иначе говоря, два возможных жизненных пути. Две Керы есть и у Евхенора, сына коринфского прорицателя Полиида. Важно сосредоточить внимание не столько на наличии двух Кер у названных здесь героев, сколько на открытой для них возможности увидеть грядущее, то есть на то, чего лишены мы. Грядущее представляет для нас вопросительный знак, поэтому даже в тех ситуациях, когда мы полагаем, что сделали выбор, мы остаемся в неведении относительно того, между какими «концами смерти» мы, собственно, выбирали. Как не известно нам и то, сколько «участей» дано нам, сколько «гибельных Кер».

Вопрос об отношении древних греков к смерти далеко не так прост, как может показаться. В «Одиссее» смерть названа «пагубной участью», в «Илиаде» по отношению к ней употребляется эпитеты «черная», «злая». Ахилл (а вернее его тень, эйдолон), пребывающий в мрачных чертогах Аида, с горечью говорит, что предпочел бы «живой, как поденщик, работая в поле, / службой у бедного пахаря хлеб добывать свой насущный, / нежели здесь над бездушными мертвыми царствовать мертвый».

Сафо определяет смерть как «зло» («Самими это установлено богами: / Умирали бы и боги, если б благом смерть была»). Феогнид, обожженный мудростью Силена, учит:

Лучшая доля для смертных — на свет никогда не родиться

И никогда не видать яркого солнца лучей.

Если ж родился, войти поскорее в ворота Аида

И глубоко под землей в темной могиле лежать.

Из «Одиссеи» (Песнь 11) мы узнаём, что души (эйдолоны), находящиеся в Аиде, лишены не только памяти, но и речи. Они (и то временно!) обретают их только после того, как выпьют жертвенной крови. Тени слетаются к Одиссею, подобно птицам, и герой, спустившийся в Аид ради беседы с пророком Тиресием, отгоняет их мечом. Заметьте, что Тиресий отличается от прочих теней. Он не утратил ни речь, ни память. «Разум ему сохранен Персефоной и мертвому; в Аиде он лишь с умом; все остальные безумными тенями веют». Но и он пьет жертвенную кровь! Можно вспомнить и римский культ предков. Основателям рода, возведенным в ранг нуменов, подносились возлияния (как правило, смесь крови животных, вина, масла и меда, растворенного в молоке или воде). Так происходило «кормление» душ мертвых. Через кровь души вновь обретали способность общаться с живыми.

Если вы читали «Хазарский словарь» Павича, то, должно быть, помните рассказ о Калине и Петкутине, оказавшихся в заброшенном театре. Населявшие его бесплотные тени почувствовали запах крови и разорвали на куски непрошенных гостей. Как это напоминает Аид!

КТО ТАКИЕ ДАЙМОНЫ И ГЕНИИ?

В античной парадигме слово Δαίμων не имело негативных коннотаций. У Гесиода даймонами названы добрые души великих людей, живших в Золотом веке. В платоновском “Пире” мудрый Сократ дает ответ на вопрос, каково назначение демонов:

«Быть истолкователями и посредниками между людьми и богами, передавая богам молитвы и жертвы людей, а людям наказы богов и вознаграждения за жертвы. Пребывая посредине, они заполняют промежуток между теми и другими, так что вселенная связана внутренней связью. Благодаря им возможны всякие прорицания, жреческое искусство и вообще все, что относится к жертвоприношениям, таинствам, заклинаниям, пророчествам и чародейству».

По Платону, демоническое есть промежуточное, т.е. посредничающее между божественным и человеческим.

Демоническое — это огненная нить, из которой сотканы образы божеств, ибо явись они перед нами в своей опасной обнаженности, нас постигла бы участь Семелы. Ренессансный неоплатоник Пико делла Мирандола писал, что «ни одна духовная вещь, опускающаяся вниз, не действует без облачения». Демоническое есть «облачение» божественного, нисходящего к человеческому.

Совершенно иную картину мы встречаем в парадигме Средневековья. Критикуя трактат “О демоне Сократа” Апулея из Мадавры, Августин настаивает на том, что демоны были не посредниками между богами и людьми, а бесами или злыми духами. В христианском мире «демоническое» имеет строго негативный смысл. Один из фрагментов Гераклита сообщает: ἦθος ἀνθρώπῳ δαίμων (что можно перевести как: «этос человека есть его даймон»). Упоминание о даймоне мы находим и в «Беседах Эпиктета», где говорится о том, что Зевс «попечителем к каждому приставил божество (Δαίμων) каждого, поручив ему хранить его, причем неусыпным и не поддающимся обману». Император Марк Аврелий писал о даймоне следующее: «Зевс дал частицу себя, как руководителя и проводника, каждому человеку, то есть он наделил каждого человека умом (νοῦς) и мыслью (λóγος)». Плотин прямо называет даймона божеством: δαίμων τούτω θεός («даймон поэтому бог»). В эпоху Возрождения, а именно в «Книге жизни» Марсилио Фичино, главы Флорентийской Платоновской Академии, сказано: «…Каждый человек получает при рождении определенного даймона, хранителя его жизни, назначенного его собственной личной звездой и помогающего человеку в той самой задаче, к которой небожители призвали его, когда он был рожден…» Фичино фактически повторяет слова Платона.

Genius, anima, daemon (греч. Δαίμων), согласно античным мудрецам, есть порождающее начало человека, которое обитает в голове (наиболее божественной части тела) и не уничтожается после смерти. Как отмечает Р.Онианс, поклонение “божественному Августу” (divis Augustus) было ничем иным, как поклонением его genius. Это поклонение ни в коем случае не стоит рассматривать как «культ личности».

Интересно, что отличие свободного человека от раба заключалось в том, что свободный человек полностью доверялся господству СВОЕГО гения, в то время как раб находился во власти ЧУЖОГО. Безусловно, утрата свободы (прежде всего, метафизической) начинается с полного подчинения чужому гению/даймону. Подчинения, равного добровольному погашению своего внутреннего пламени (я не случайно говорю о «пламени» — мощь гения проявляла себя как пламя).

Онианс также настаивает на том, что гений одного человека не равен гению другого. Ссылаясь на Плутарха, он пишет, что Антоний проигрывал Октавиану в любом состязании лишь по той причине, что гений Антония испытывал страх перед гением Октавиана.

Сильное влечение одной личности к другой либо их взаимное влечение обусловлено даймоническим притяжением. Мы часто говорим о чьей-либо харизме, это упрощенное, но, тем не менее, правильное понимание силы genius. Когда мы называем человека «гениальным», мы всего лишь хотим подчеркнуть, что мощь его гения проявлена в высочайшей степени. Попадание под влияние чужого гения не всегда следует рассматривать в негативном ключе, поскольку именно это влияние и может подтолкнуть человека к обретению собственного пути, однако для этого нужно быть достаточно сильным, устойчивым и независимым, ибо в противном случае гипнотическое воздействие может привести к полному растворению. Хочет ли знать океан о крупицах растворившейся соли в его извечных водах?

В суфизме есть понятие «фана фи’ш-шейх», которое можно перевести как «исчезновение в мастере», полное растворение в нем. Когда Руми обращается к мастеру Шамсу Тебризи со словами: «Я уничтожен пред Тобою, так что нет ни следа меня”, он демонстрирует именно достижение состояния «фана фи’ш-шейх». Но это не конечная ступень на пути суфия, поскольку «фана фи’ш-шейх» — лишь подготовка к «фана’ фи’ллах», исчезновению в Боге. Подобным же образом многие (под ними я на этот раз подразумеваю людей, не имеющих никакого отношения к суфийской традиции) склонны исчезать в своих учителях, кумирах, возлюбленных, покидая свой внутренний центр, растождествляясь с бессмертным и нерушимым началом их самих (genius, anima, daemon). Думаю, что не сильно ошибусь, предположив, что в случае встречи Платона с Сократом произошло именно «исчезновение в мастере», ибо отличить теперь , где Сократ, а где, собственно, Платон, предавший огню созданные им трагедии, невозможно.

В книге «Античная философская теология» Г.В. Хлебников пишет: «Многие современники отмечали парализующее или, как они это называли, медузиющее воздействие Сократа на своих собеседников, но секрет и механизм этого феномена до сих пор детально не исследовался. В связи с этим эвристичной представляется статья Г.Тарранта, в которой на основании анализа новейшего критического издания Марком Джойелом диалога Платона «Феаг» показана решающая роль именно личного пребывания обучающегося вблизи харизматической личности Сократа (т.е. любого аналогичного Учителя) для инициации успеха пайдейи. Более того, Таррант показывает, что причиной такого влияния античного философа на свое окружение является не столько он сам, сколько действующая через него сила божества».

Daemon или genius Сократа восхитил, а затем и поглотил genius Платона; произошло то, что обыкновенно происходит в «фана фи’ш-шейх».

Помните Мерсо из романа Альбера Камю «Посторонний»? Мерсо убивает араба, находясь в состоянии будто бы затмении рассудка. И позже на суде говорит, что во всем виновато солнце. Древний грек объяснил бы его поступок иначе. В книге «Греки и иррациональное» Доддс описывает опыт божественного или демонического наваждения. Он называет его Ата. Когда некое божество или некий даймон внезапно «похищал» у человека рассудок, тот находился под воздействием Ата. Он демонстрировал демоническое поведение. Ата — нигде у Гомера не обозначает болезнь, Ата — это некое психическое состояние, временное помутнение рассудка, вызванное вторжением божества. В «Илиаде» Гомер называет три источника Аты: сам Зевс, Мойра и Эриния, бродящая во мраке. Когда Агамемнон уводит у Ахиллеса его наложнику и тем самым вызывает его гнев, он затем объясняет свой поступок именно даймоническим вторжением:

Часто винили меня, но не я, о ахейцы, виновен:

Зевс Эгиох, и Судьба, и бродящая в мраке Эриннис:

Боги мой ум на совете наполнили мрачною смутой (ate)

В день злополучный, как я у Пелида похитил награду.

Что ж бы я сделал? Богиня могучая все совершила…

Греки различали нормальные состояния сознания и состояния под властью Аты. В этом состоянии человек совершает безотчетную ошибку и не несет за нее никакой вины.

В той же книге Доддс описывает другой вид даймонического вторжения. Он называет его Менос. Менос — это сверхъестественный опыт. В состоянии Менос человек способен совершать самые невероятные подвиги. Он способен даже вступить в битву с богами. В 15 Песни «Илиады» Гектор в состоянии Менос превращается в подобие берсерка: на его губах появляется пена, а глаза горят нечеловеческим огнем. Как только Гектор облачился в доспехи Ахиллеса, боги вдохнули в его сердце воинственный дух. Менос — это не просто физическая сила, это особое состояние сознания.

Натэлла Сперанская
Читайте и подписывайтесь на самый культурный проект

«Алькеста» Еврипида в кратком содержании ❤️

Это трагедия со счастливым концом. На драматических состязаниях в Афинах был обычай: каждый поэт представлял «трилогию», три трагедии, иногда даже подхватывающие друг друга по темам, а после них, для разрядки мрачного настроения — «сатировскую драму», где герои и действие были тоже из мифов, но хор непременно состоял из веселых сатиров, козлоногих и хвостатых спутников бога вина Диониса; соответственно и сюжет для нее выбирался веселый и сказочный. Но приспособить хор сатиров можно было не ко всякому мифу; и вот поэт Еврипид попробовал

сделать заключительную драму и со сказочным сюжетом, и со счастливым концом, но без всяких сатиров. Это и была «Алкестида».

Сказочный сюжет здесь — борьба Геракла со Смертью. Греки, как и все народы, представляли когда-то, что Смерть — это чудовищный демон, который приходит к умирающему, хватает его душу и уносит в подземное царство. Всерьез в такого демона давно уже не верили и рассказывали о нем не мифы, а сказки. Например, как хитрец Сизиф захватил Смерть врасплох, заковал в оковы и долго держал в плену, так что люди на земле перестали умирать, а самому Зевсу пришлось вмешаться и навести порядок. Или как главный богатырь греческих мифов, труженик Геракл, однажды схватился со Смертью врукопашную, осилил ее и вырвал у нее душу, которую демон уже уносил в преисподнюю. Это была душа молодой царицы Алкестиды, жены царя Адмета,

Дело было так. Бог Аполлон поссорился со своим отцом, громовержцем Зевсом, и был им наказан: Зевс велел ему целый год служить пастухом у смертного человека — царя Адмета. Адмет был хозяин добрый и ласковый, и Аполлон тоже отплатил ему добром. Он напоил допьяна непреклонных Мойр, богинь судьбы, отмеривающих сроки человеческой жизни, и добился для Адмета чуда: когда придет Адмету время умирать, то за него, Адмета, может умереть кто-нибудь другой, а он, Адмет, доживет свою жизнь за этого другого. Прошло время, Адмету пришла пора умирать, и он стал искать среди своих родных человека, который согласился бы принять смерть вместо него. Старый отец отказался, старая мать отказалась, и согласилась только его молодая жена — царица Алкестида. Она так его любила, что готова была отдать за него жизнь, чтобы он продолжал царствовать со славой, растил их детей и помнил о ней.

С этого и начинается трагедия Еврипида. На сцене — бог Аполлон и демон Смерти. Демон пришел за душой Алкестиды; он злорадно торжествует: похитить молодую жизнь приятнее, чем жизнь зрелого мужа. «Рано торжествуешь! — говорит ему Аполлон. — Берегись: скоро сюда придет человек, который и тебя осилит».

На сцену выходит хор местных жителей: они встревожены, они любят и доброго царя и молодую царицу, они не знают, каких богов молить, чтобы миновала смертная беда. Царская служанка рассказывает им: ничем уже не помочь, настал последний час. Алкестида приготовилась к смерти, омылась, оделась в смертный наряд, помолилась домашним богам: «Храните моего мужа и даруйте моим детям не безвременную смерть, как мне, а должную, на склоне дней!» Простилась со своим брачным ложем: «Ах, если и придет сюда другая жена, то будет она не лучше меня, а лишь счастливее!» Простилась с детьми, со слугами и с мужем: бедный Адмет, он остается жить, но мучится тоской, как будто умирает. Сейчас ее вынесут из дворца, чтобы она простилась с солнечным светом. «О горе, горе, — поет хор. — Если можешь, Аполлон, — заступись!»

Из дворца выносят Алкестиду, с ней Адмет, с ними маленькие сын и дочь. Начинается общий плач; Алкестида прощается с землей и небом, ей уже слышен плеск загробной реки. Она обращается к Ад-мету: «Вот моя последняя просьба: не бери другую жену, не бери мачеху нашим детям, будь защитником сыну, дай достойного мужа дочери!» «Не возьму другую жену, — отвечает ей Адмет, — буду носить по тебе траур до конца дней, не будет в доме моем ни радости, ни песен, а ты являйся мне хоть во снах и встреть меня в преисподней, когда я умру! О, зачем я не Орфей, песнею вымоливший себе возлюбленную у подземного царя!» Речи Алкестиды все короче, она умолкает, она умерла. Хор поет умершей напутственную песню и сулит ей вечную славу между живыми.

Тут-то и появляется Геракл. Он идет на север, ему назначен очередной подневольный подвиг: расправиться с жестоким царем, который убивает захожих гостей и кормит их мясом своих кобылиц-людоедиц. Царь Адмет — его друг, он хотел отдохнуть и подкрепиться в его доме; но в доме грусть, печаль, траур, — может быть, лучше ему поискать другого приюта? «Нет, — говорит ему Адмет, — не думай о дурном, оставь мне мои заботы; а мои рабы тебя и накормят и уложат». «Что ты, царь, — спрашивает хор, — статочное ли дело — хороня такую жену, принимать и угощать гостей?» «А статочное ли дело, — отвечает Адмет, — своим горем обременять друзей? Добро за добро: гость всегда свят». Хор поет о великодушии царя Адмета, и как добры к нему боги, и как добр он к друзьям.

Алкестиду хоронят. В каждой трагедии есть спор — вспыхивает спор и над ее телом. Проститься с мертвой выходит старый отец Адмета и говорит ей трогательные слова. Здесь Адмет теряет самообладание: «Ты не захотел умереть за меня — значит, это ты виноват в ее смерти! — кричит он. — А если бы не она, ты был бы виноват и в моей смерти! Я тебе больше не сын». «Смертный срок был — твой, — отвечает отец, — ты не захотел умирать; так не попрекай и меня, что я не хочу умирать, и стыдись жены, которую ты не пощадил». С проклятиями друг другу отец и сын расходятся.

А Геракл, ничего не зная, пирует за сценой; у греков он всегда считался не только силачом, но и обжорой. Раб жалуется зрителям: ему хочется плакать о доброй царице, а он должен с улыбкой прислуживать пришельцу. «Что ты так угрюм? — спрашивает его Геракл. — Жизнь коротка, завтрашний день неизвестен, давай радоваться, пока живы». Тут раб не выдерживает и рассказывает гостю все, как есть. Геракл потрясен — и преданностью царицы мужу, и благородством царя перед другом. «Где хоронят Алкестиду?» Слуга указывает. «Мужайся, сердце, — говорит Геракл, — я бился с живыми, теперь выхожу на саму Смерть и вызволю жену для друга хоть из преисподней».

Пока Геракла нет, на сцене — плач. Адмет страдает уже не о покойнице — о себе: «Горе для нее кончилось, началась для нее вечная слава. А я? что мне теперь жизнь, если всякий может сказать мне в лицо: вот трус, он испугался честной смерти, он предпочел позорную жизнь!» Хор грустно утешает его: такова судьба, а с судьбой не спорят.

Возвращается Геракл, за ним — безмолвная женщина под покрывалом. Геракл пеняет Адмету: «Ты друг мне, и ты утаил от меня твое горе? стыдись! Бог тебе судья, а у меня к тебе просьба. Сейчас случилась у меня нелегкая борьба и кулачный бой, я победил, и наградой мне была вот эта женщина. Я иду на север служить мою службу, а ты, прошу, приюти ее в своем дворце: хочешь — рабыней, а хочешь — когда пройдет твоя тоска, — и новой женой». — «Не говори так: тоске моей нет конца, и на женщину эту мне больно глядеть: ростом и статью она мне напоминает Алкестиду. Не береди мне душу!» — «Я твой друг, неужели я хочу тебе дурного? Возьми ее за руку. А теперь смотри!» И Геракл сдергивает со своей спутницы покрывало. «Это Алкестида? живая? не призрак? Ты ее спас! Останься! Раздели мою радость!» — «Нет, дело ждет. А ты будь добр и праведен, соверши жертвы богам небесным и подземным, и тогда спадут с нее смертные чары, и она заговорит и снова будет твоей». — «Я счастлив!» — восклицает Адмет, простирая руки к солнцу, а хор заканчивает трагедию словами: «…Неведомы пути богов, жданное для нас несбывчиво, и невозможное для них возможно: мы это видели».

Анализы ADME-Tox | Анализы P450 | Анализ цитохрома P450

Анализы

ADME, используемые для оценки абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции, имеют решающее значение для оценки кандидатов в лекарства и других фармацевтических препаратов. Анализы Promega, относящиеся к скринингу ADME, определяют активность цитохрома P450, p-гликопротеина и моноаминоксидазы, а также общий глутатион в качестве индикатора окислительного стресса.

Большинство низкомолекулярных препаратов метаболизируются ферментами цитохромами Р450 (CYP450).Метаболизм, опосредованный CYP450, влияет на скорость клиренса лекарств, их токсичность и их взаимодействие с лекарственными препаратами, принимаемыми одновременно. Исследователям, занимающимся поиском лекарств, необходимо определить, как новые лекарственные соединения метаболизируются CYP450 и в какой степени они могут изменить активность CYP450. Анализы P450-Glo™ CYP450 обеспечивают гомогенный люминесцентный метод измерения активности цитохрома P450. Они предназначены для измерения активности P450 из рекомбинантных и нативных источников, а также для тестирования влияния аналитов, таких как лекарства и новые химические соединения, на активность P450 в многолуночном формате.Люминесцентные анализаторы P450-Glo™ отличаются исключительной чувствительностью, низким фоновым сигналом и широким динамическим диапазоном.

Моноаминоксидазы (МАО) — флавоферменты, локализованные во внешней мембране митохондрий, катализирующие окислительное дезаминирование ряда биогенных и ксенобиотических аминов. МАО могут окислять нейротрансмиттеры и производить токсичные H 2 O 2 . Возможность измерять активность МАО и влияние тестируемых соединений на эту активность имеет решающее значение для выбора конкретных ингибиторов МАО, обнаружения потенциальных лекарственных взаимодействий и оценки катализируемой МАО детоксикации или биоактивации различных целевых соединений.

Анализ MAO-Glo™ — это простой, однородный и надежный биолюминесцентный анализ для быстрого и чувствительного определения активности МАО.

Анализ GSH/GSSG-Glo™ определяет и количественно определяет общий глутатион (GSH + GSSG), GSSG и отношения GSH к GSSG в культивируемых клетках. Изменения уровней GSH и GSSG важны при оценке токсикологических реакций и являются индикатором окислительного стресса, потенциально приводящего к апоптозу или гибели клеток. Анализ обнаружения GSH и GSSG обеспечивает простой и быстрый формат многолуночного планшета, в котором стабильные люминесцентные сигналы коррелируют либо с общим GSH, либо с концентрацией GSSG в образце непосредственно в культуральных лунках.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка браузера на прием файлов cookie

Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно.

Ниже приведены наиболее распространенные причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файле cookie может храниться только та информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

Процессы ADME в фармацевтических науках

‘) var head = document.getElementsByTagName(«head»)[0] var script = document.createElement(«сценарий») script.type = «текст/javascript» script.src = «https://buy.springer.com/assets/js/buybox-bundle-52d08dec1e.js» script.id = «ecommerce-scripts-» ​​+ метка времени голова.appendChild (скрипт) var buybox = document.querySelector(«[data-id=id_»+ метка времени +»]»).parentNode ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.вариант-покупки»)).forEach(initCollapsibles) функция initCollapsibles(подписка, индекс) { var toggle = подписка.querySelector(«.цена-варианта-покупки») подписка.classList.remove(«расширенный») переменная форма = подписка.
querySelector(«.форма-вариант-покупки») если (форма) { вар formAction = form.getAttribute(«действие») document.querySelector(«#ecommerce-scripts-» ​​+ timestamp).addEventListener(«load», bindModal(form, formAction, timestamp, index), false) } var priceInfo = подписка.querySelector(«.Информация о цене») var PurchaseOption = переключатель.родительский элемент если (переключить && форма && priceInfo) { toggle.setAttribute(«роль», «кнопка») toggle.setAttribute(«tabindex», «0») toggle.addEventListener («щелчок», функция (событие) { var expand = toggle.getAttribute(«aria-expanded») === «true» || ложный toggle.setAttribute(«aria-expanded», !expanded) форма. скрытый = расширенный если (! расширено) { покупкаOption.classList.add(«расширенный») } еще { покупкаOption.classList.remove(«расширенный») } priceInfo.hidden = расширенный }, ложный) } } функция bindModal (форма, formAction, метка времени, индекс) { var weHasBrowserSupport = окно.выборка && Array.from функция возврата () { var Buybox = EcommScripts ? EcommScripts.Buybox : ноль var Modal = EcommScripts ? EcommScripts.Modal : ноль if (weHasBrowserSupport && Buybox && Modal) { var modalID = «ecomm-modal_» + метка времени + «_» + индекс var modal = новый модальный (modalID) модальный. domEl.addEventListener(«закрыть», закрыть) функция закрыть () { form.querySelector(«кнопка[тип=отправить]»).фокус() } вар корзинаURL = «/корзина» var cartModalURL = «/cart?messageOnly=1» форма.setAttribute( «действие», formAction.replace(cartURL, cartModalURL) ) var formSubmit = Buybox.перехват формы отправки ( Buybox.fetchFormAction(окно.fetch), Buybox.triggerModalAfterAddToCartSuccess(модальный), функция () { form.removeEventListener («отправить», formSubmit, false) форма. setAttribute( «действие», formAction.replace(cartModalURL, cartURL) ) форма.представить() } ) form.addEventListener («отправить», formSubmit, ложь) document.body.appendChild(modal.domEl) } } } функция initKeyControls() { document.addEventListener («нажатие клавиши», функция (событие) { если (документ.activeElement.classList.contains(«цена-варианта-покупки») && (event.code === «Пробел» || event.code === «Enter»)) { если (document.activeElement) { событие. preventDefault() документ.activeElement.click() } } }, ложный) } функция InitialStateOpen() { var узкаяBuyboxArea = покупная коробка.смещениеШирина -1 ;[].slice.call(buybox.querySelectorAll(«.опция покупки»)).forEach(функция (опция, индекс) { var toggle = option.querySelector(«.цена-варианта-покупки») var form = option.querySelector(«.форма-варианта-покупки») var priceInfo = option.querySelector(«.Информация о цене») если (allOptionsInitiallyCollapsed || узкаяBuyboxArea && индекс > 0) { переключать.setAttribute («ария-расширенная», «ложь») form.hidden = «скрытый» priceInfo.hidden = «скрытый» } еще { переключить. щелчок() } }) } начальное состояниеОткрыть() если (window.buyboxInitialized) вернуть window.buyboxInitialized = истина initKeyControls() })()

Роли ADME и токсикология исследований в области обнаружения и развитии

Drug Выберите страну / регион *

Выберите страну / regionUnited StatesCanadaAfghanistanAlbaniaAlgeriaAmerican SamoaAndorraAngolaAnguillaAntarcticaAntigua и BarbudaArgentinaArmeniaArubaAustraliaAustriaAzerbaijanBahamasBahrainBangladeshBarbadosBelarusBelgiumBelizeBeninBermudaBhutanBoliviaBosnia и HerzegovinaBotswanaBouvet IslandBrazilBritish Индийского океан TerritoryBrunei DarussalamBulgariaBurkina FasoBurundiCambodiaCameroonCape VerdeCayman IslandsCentral африканского RepublicChadChileChinaChristmas IslandCocos (Килинг) IslandsColombiaComorosCongoCongo, Демократический Республика Острова КукаКоста-РикаКот-д’ИвуарХорватияКубаКипрЧехияДанияДжибутиДоминикаДоминиканская РеспубликаВосточный ТиморЭквадорЕгипетСальвадорЭкваториальная ГвинеяЭритреяЭстонияЭфиопияФолклендские (Мальвинские) островаФарерские островаФиджиФинляндияПремьер Югославская Республика МакедонияФранцияФранцузская ГвианаФранцузская ПолинезияГабонГамбиГориГори eorgiaGermanyGhanaGibraltarGreeceGreenlandGrenadaGuadeloupeGuamGuatemalaGuineaGuinea-BissauGuyanaHaitiHeard и McDonald IslandsHoly Престол (Ватикан) HondurasHong KongHungaryIcelandIndiaIndonesiaIran (Исламская Республика) IraqIrelandIsraelItalyJamaicaJapanJordanKazakstanKenyaKiribatiKorea, Корейские Народно-Демократической RepKorea, Республика ofKuwaitKyrgyzstanLao Народный Демократической RepLatviaLebanonLesothoLiberiaLibyan Arab JamahiriyaLiechtensteinLithuaniaLuxembourgMacauMadagascarMalawiMalaysiaMaldivesMaliMaltaMarshall IslandsMartiniqueMauritaniaMauritiusMayotteMexicoMicronesia, Федеративные StatesMoldova, Республика ofMonacoMongoliaMontserratMoroccoMozambiqueMyanmarNamibiaNauruNepalNetherlandsNetherlands AntillesNew CaledoniaNew ZealandNicaraguaNigerNigeriaNiueNorfolk IslandNorthern Mariana IslandsNorwayOmanPakistanPalauPanamaPapua Нового GuineaParaguayPeruPhilippinesPitcairnPolandPortugalPuerto RicoQatarReunionRomaniaRussian FederationRwandaSaint HelenaSaint Китс и НевисСент-ЛюсияСент-Пьер d MiquelonSamoaSan MarinoSao Tome и PrincipeSaudi ArabiaSenegalSeychellesSierra LeoneSingaporeSlovakiaSloveniaSolomon IslandsSomaliaSouth AfricaSpainSri LankaSth Georgia & Sth Sandwich Институт социальных Винсент и GrenadinesSudanSurinameSvalbard и Ян MayenSwazilandSwedenSwitzerlandSyrian Arab RepublicTaiwan, провинция ChinaTajikistanTanzania, Объединенная Республика ofThailandTogoTokelauTongaTrinidad и TobagoTunisiaTurkeyTurkmenistanTurks и Кайкос IslandsTuvaluUgandaUkraineUnited Арабские EmiratesUnited KingdomUruguayUS Малые отдаленные IslandsUzbekistanVanuatuVenezuelaVietnamVirgin острова (Британские) Виргинские острова (У. S.)Острова Уоллис и ФутунаЗападная СахараЙеменЮгославияЗамбияЗимбабве

Границы | Веб-сервер vNN для прогнозов ADMET

Введение

Поиск лекарств — это рискованный, длительный и ресурсоемкий процесс с высокой степенью отсева. В последние годы разработка анализов и компьютерных ( in silico ) моделей для оценки свойств абсорбции, распределения, метаболизма и выделения (ADME) значительно снизила уровень истощения (Waring et al., 2015).Возможность быстро и надежно прогнозировать эти свойства облегчает исключение соединений с потенциальными проблемами ADME и, таким образом, помогает исследователям определить приоритеты соединений для синтеза и оценки. Тем не менее, токсичность остается препятствием: доля новых соединений, идентифицированных на этапе разработки лекарств, составляет 40% (Waring et al., 2015). Это требует тщательного выбора соединений во время разработки лекарств, чтобы избежать истощения на поздних стадиях. Таким образом, существует острая потребность в методах in silico , которые позволяют быстро, легко и надежно прогнозировать свойства ADME и токсичности (ADMET), что привело к созданию нескольких онлайн-инструментов и веб-платформ для прогнозирования ADMET (Walker et al. ., 2010; Сушко и др., 2011; Ченг и др., 2012; Маунц и др., 2013 г.; Манганаро и др., 2016; Дайна и др., 2017).

Здесь мы представляем обзор нашего универсального метода ближайших соседей (vNN) (Liu et al., 2012) и 15 моделей, которые мы построили с помощью этого метода для прогнозирования свойств ADMET потенциальных целевых соединений. Метод vNN имеет несколько преимуществ по сравнению с существующими методами in silico . Во-первых, он вычисляет расстояние подобия между молекулами с точки зрения их структуры и использует пороговое значение расстояния для определения области применимости (т.е., все ближайшие соседи, удовлетворяющие минимальному пороговому ограничению сходства). Эта область применимости, хотя и ограничивает модели на основе vNN предсказаниями только для молекул, которые похожи на эталонные молекулы, гарантирует, что прогнозы, которые они генерируют, надежны. Во-вторых, модели на основе vNN могут быть построены за считанные минуты и не требуют повторного обучения, когда становится доступной новая информация об анализе — важная функция при поддержании актуальности моделей количественной структуры и отношения активности (QSAR) для поддержания уровня их производительности. Наконец, как мы показываем на протяжении всей этой работы, характеристики производительности наших моделей на основе vNN сопоставимы, а часто и превосходят характеристики других более сложных конструкций моделей.

Мы разработали общедоступный веб-сайт vNN (https://vnnadmet.bhsai.org/). Этот веб-сайт предоставляет пользователям разработанные нами модели прогнозирования ADMET, а также платформу для использования их собственных экспериментальных данных для обновления этих моделей или создания новых с нуля. Хотя мы используем здесь метод vNN для прогнозирования свойств ADMET, веб-сайт vNN можно использовать для построения различных моделей классификации или регрессии.

Материалы и методы

Метод vNN

Метод k-ближайших соседей (k-NN) широко используется для разработки моделей QSAR (Zheng and Tropsha, 2000). Этот метод основан на предположении, что соединения со сходной структурой обладают сходной активностью. Простейшая форма метода k-NN использует средние значения свойств k ближайших соседей в качестве прогнозируемого значения. Однако, поскольку структурно сходные соединения, как правило, проявляют одинаковую биологическую активность, разумно взвешивать вклады соседей, чтобы более близкие соседи вносили больший вклад в прогнозируемое значение.Одной из примечательных особенностей метода k-NN является то, что он всегда дает прогноз для соединения на основе постоянного числа k ближайших соседей, независимо от того, насколько структурно они отличаются от соединения. Альтернативный подход заключается в использовании заранее определенного критерия сходства. Мы разработали вышеупомянутый метод vNN, который использует всех ближайших соседей, отвечающих критерию структурного сходства, для определения области применимости модели (Liu et al., 2012, 2015; Liu and Wallqvist, 2014). Когда ни один из ближайших соседей не соответствует критерию, метод vNN не делает прогнозов.

Одной из наиболее широко используемых мер расстояния подобия между двумя небольшими молекулами является расстояние Танимото, d , которое определяется как:

d = 1− n(P∩Q)n(P)+n(Q)−n(P∩Q),    (1)

, где N ( p q q ) — это количество признаков, общих для молекул p и q и n ( p ) и n ( q ) общее количество признаков для молекул p и q соответственно. Признаки, используемые для расчета молекулярного сходства, часто основаны на типе атома (связность и химические свойства), такие как элемент, заряд, донор, акцептор и ароматический, но они также могут быть основаны на целостных молекулярных свойствах, таких как молекулярная масса и распределение. коэффициент (LogP). Затем прогнозируемая биологическая активность y определяется как средневзвешенное значение по структурно подобным соседям:

y = ∑i = 1νyie-(dih)2∑i = 1νe-(dih)2, di ≤ d0    (2)

, где d i обозначает расстояние Танимото между молекулой-запросом, для которой делается прогноз, и молекулой i обучающей выборки; y i – экспериментально измеренная активность молекулы i ; h — коэффициент сглаживания, уменьшающий штраф за расстояние; d 0 — пороговое значение расстояния Танимото, за которым две молекулы уже не считаются достаточно похожими, чтобы их можно было включить в среднее значение; v обозначает общее количество молекул в обучающей выборке, которые удовлетворяют условию d i d 0 . Значения h и d 0 определены в исследованиях перекрестной проверки.

Для идентификации структурно сходных соединений мы использовали отпечатки пальцев расширенной связи Accelrys с диаметром четырех химических связей (ECFP4) (Rogers and Hahn, 2010). Для веб-сайта vNN мы выбрали отпечатки пальцев ECFP4, которые, как сообщалось ранее, демонстрируют удовлетворительную общую производительность при извлечении активных соединений из различных наборов данных (Hert et al., 2004; Duan et al., 2010; Шиман и др., 2016). Подчеркнем, что h и d 0 уникальны и должны быть оптимизированы для каждого набора отпечатков пальцев и обучающего набора.

Валидация модели

Мы использовали процедуру 10-кратной перекрестной проверки (CV) для проверки модели и определения значений h и d 0 . Мы случайным образом разделили данные на 10 наборов, 9 из которых мы использовали для разработки модели, а 10-й — для проверки модели. Мы повторили этот процесс 10 раз, пропуская каждый набор молекул по одному разу. В следующем разделе мы приводим средние значения 10-кратного CV в качестве показателей эффективности.

Показатели эффективности

Мы использовали следующие показатели для оценки качества моделей классификации:

чувствительность=TPTP + FN    (3) специфичность=TNFP + TN    (4) точность=TP + TNTP + TN + FP + FN    (5) каппа = точность – Pr(e)1 – Pr(e)    (6)

, где TP, TN, FP и FN обозначают количество истинно положительных, истинно отрицательных, ложноположительных и ложноотрицательных результатов соответственно.Метрика каппа оценивает качество бинарных классификаторов (Данн и Эверитт, 1995). Pr( e ) — это оценка вероятности случайного правильного предсказания. Рассчитывается как:

Pr(e)=(TP + FN)(TP + FP) + (FP + TN)(TN + FN)(TP + FN + FP + TN)2    (7)

Чувствительность измеряет способность модели правильно обнаруживать истинно положительные результаты, тогда как специфичность измеряет ее способность обнаруживать истинно отрицательные результаты. Каппа сравнивает вероятность правильных предсказаний с вероятностью случайных правильных предсказаний.Его значение колеблется от +1 (полное соответствие между предсказанием модели и экспериментом) до -1 (полное несогласие), где 0 указывает на отсутствие совпадения, помимо ожидаемого случайно.

Мерой эффективности регрессионных моделей является коэффициент корреляции Пирсона (Adler and Parmryd, 2010):

R =∑i = 1n(xi−x¯)(yi-y¯)∑i = 1n(xi-x¯)2∑i = 1n(yi-y¯)2    (8)

, где n — размер выборки, x i и y i — выборки, а x¯ и y¯ — средние значения выборки.Коэффициент корреляции обеспечивает меру взаимосвязанности числовых свойств. Его значение варьируется от -1 (высокая антикорреляция) до +1 (высокая корреляция) и равно 0, если не коррелированно.

Мы также рассчитали покрытие, которое мы определили как долю тестовых молекул, имеющих хотя бы одного ближайшего соседа, удовлетворяющего критерию сходства. Для всех остальных молекул, не удовлетворяющих критерию, мы не делаем никаких прогнозов. В этом случае покрытие является мерой размера области применимости модели прогнозирования.

Результаты

Платформа vNN

Основная цель платформы на основе vNN — предоставить пользователям инструмент для прогнозирования ADMET и удобную среду для построения новых моделей. Таким образом, платформа предлагает пользователям две основные возможности, доступные на главной веб-странице (https://vnnadmet.bhsai.org/) (рис. 1): (1) запускать готовые модели ADMET и (2) создавать и запускать настраиваемые модели. модели.

Рисунок 1 . Главная страница vNN-ADMET.На этой странице пользователи могут запускать модели ADMET или создавать свои собственные модели.

Чтобы использовать предварительно созданные модели ADMET, пользователям нужно предоставить только одну или несколько молекул запроса в качестве входных данных (рис. 2). Они могут сделать это, либо нарисовав молекулу, либо введя молекулярную строку SMILES (Weininger, 1988) непосредственно на веб-сайте, либо загрузив текстовый файл (формат csv или txt) с молекулами запроса в формате SMILES. Текстовый файл должен содержать заголовки столбцов, помеченные как NAME и SMILES. Как только пользователи загрузят молекулы запроса, они могут отправить задание.Затем приложение автоматически запустит все модели прогнозирования ADMET. Результат будет отображаться после завершения всех прогнозов, а временная ссылка на страницу результатов будет отправлена ​​на адрес электронной почты пользователя. Результаты могут быть загружены в виде таблицы на компьютер пользователя (рис. 3). По умолчанию пользователь увидит результаты ADMET для наших моделей, которые используют ограниченную область применимости. Однако есть возможность включить результаты для остальных соединений, используя наши модели доменов неограниченной применимости.Время, необходимое для выполнения 100 составных запросов, составляет ~5 минут на сервере. Однако это может варьироваться в зависимости от размера молекул и от того, поставлено ли задание в очередь.

Рисунок 2 . Отправьте прогнозы ADMET. На странице (вверху) Run ADMET Models пользователи могут загружать список соединений запроса в формате SMILES (внизу слева) или вручную вводить соединения с помощью функции рисования структуры (внизу справа) .

Рисунок 3 .Страница результатов прогнозов ADMET. 15 предсказаний ADMET для каждой молекулы запроса представлены в отдельной строке. Прогнозы, основанные на моделях, использующих ограниченную область применимости, показаны сплошным цветом, а прогнозы, основанные на моделях, использующих неограниченную область применимости, показаны полосатыми цветами. Пользователи могут загрузить результаты с веб-сайта в один файл.

Пользователи могут создавать свои собственные модели, выбрав Build Classification Model или Build Regression Model на главной веб-странице (рис. 1).На странице Build Classification Model (рис. 4) пользователей просят загрузить список молекул в формате SMILES и интересующие их свойства с заголовками столбцов, помеченными как NAME, SMILES и PROPERTY. Значение свойства должно быть установлено на 1 или 0 для моделей классификации и вещественных чисел для моделей регрессии. Затем платформа vNN автоматически запустит 10-кратный CV, изменяя расстояние Танимото ( d ) от 0,1 до 1,0 с шагом 0,1 и коэффициент сглаживания ( h ) от 0.от 1 до 1,0 для каждого значения d . После завершения расчетов на адрес электронной почты пользователя будет отправлена ​​временная ссылка на страницу результатов. Результаты будут отображаться на интерактивной веб-странице, где пользователи могут выбрать значения для d и h (уравнение 2) в зависимости от оптимальных показателей производительности и охвата (рис. 4). Время, необходимое для построения модели с набором данных из 1000 соединений, составляет ~10 мин.

Рисунок 4 .Построить классификационную модель. На странице (вверху) модели классификации сборки пользователи могут загружать свои обучающие данные и/или рисовать структуры. На странице (внизу) результатов модели классификации сборки пользователи могут в интерактивном режиме выбирать/отменять выбор различных коэффициентов сглаживания для сравнения. На графике показана точность результатов 10-кратного теста перекрестной проверки на разных расстояниях Танимото, где коэффициенты сглаживания 0,2 и 1,0 выделены зеленым и синим цветом соответственно (коэффициенты сглаживания зачеркнуты указывают на невыбранные значения).Покрытие показано серым цветом. Красный кружок указывает на «лучшую» производительность модели, основанную на точности и охвате, где черные стрелки показывают соответствующий порог расстояния Танимото ( d 0 = 0,7) и коэффициент сглаживания ( ч = 0,2). Хотя точность снижается с 90% до 88 при d 0 = 0,6, количество предсказанных соединений увеличивается с 60 до 75%, что может стоить потери точности.

Затем пользователи могут выбрать параметр Run Custom Model , чтобы предсказать активность новых тестовых молекул (рис. 5), используя ранее выбранные значения для расстояния Танимото и коэффициента сглаживания , и добавить те же молекулы, что и используемые. для обучения модели в поле данных Upload Compounds with Property .Затем им нужно добавить новую молекулу(ы) запроса в формате SMILES в поле Upload Query Compounds . Результат будет отображаться на новой веб-странице, а временная ссылка на эту страницу также будет отправлена ​​на адрес электронной почты пользователя (рис. 5).

Рисунок 5 . Запустите индивидуальную модель. Первым шагом для запуска настроенной модели является загрузка набора обучающих данных, а также выбранного расстояния Танимото и коэффициента сглаживания из рисунка 4. Второй шаг — загрузка соединений запроса.Результаты можно загрузить со страницы результатов запуска пользовательской модели (внизу).

Доступные прогнозы ADMET

Доступные модели прогнозирования ADMET, включая показатели их производительности для модели домена ограниченной применимости, обобщены в таблице 1. Показатели эффективности моделей, использующих домен неограниченной применимости, представлены в таблице S1 в дополнительных материалах и на нашем веб-сайте (https ://vnnadmet.bhsai.org/). 15 моделей охватывают разнообразный набор конечных точек ADMET.Мы кратко опишем эти модели и показатели их эффективности, а также источники, из которых мы получили данные. Все наборы данных доступны в формате SMILES на веб-сервере vNN или в формате структурных данных (SDF) в дополнительных материалах (таблица данных 1). Некоторые модели уже опубликованы (Liu et al., 2012, 2015; Liu and Wallqvist, 2014; Schyman et al., 2016). Мы также впервые представляем здесь несколько новых моделей.

Таблица 1 . Показатели производительности моделей vNN при 10-кратной перекрестной проверке с использованием ограниченной области применимости.

Гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) представляет собой высокоселективный барьер, отделяющий циркулирующую кровь от центральной нервной системы (ЦНС) (Abbott et al. , 2006). Он обеспечивает прохождение молекул воды и молекул водорастворимых липидов, а также селективный транспорт глюкозы и аминокислот. Преимущество предсказания соединений, проникающих через ГЭБ, двоякое: (1) для выявления токсикантов, которые могут нанести вред мозгу, и (2) для разработки молекул лекарств, которые могут проходить через ГЭБ и достигать своей цели в ЦНС.

Мы разработали модель ГЭБ на основе vNN, используя 353 соединения, значения проницаемости ГЭБ которых (log BB ) были получены из литературы (Muehlbacher et al., 2011; Naef, 2015). Мы классифицировали соединения со значениями log BB <-0,3 и >+0,3 как непроницаемые и проницаемые BBB соответственно. Для расчета показателей производительности мы классифицировали проницаемые и непроницаемые соединения BBB как положительные и отрицательные соответственно.

Модель предсказала, пройдет ли данное соединение тест BBB, но только для соединений в пределах области применимости, определенной обучающей выборкой. Показатели эффективности в таблице 1 были рассчитаны на основе 10-кратного CV. Модель показала высокую общую точность 90% и значение каппа 0,80 с охватом 61%. Размер набора данных ограничивал область применимости модели. Однако, если новые данные становятся доступными, их можно легко добавить в модель, чтобы расширить область применимости.

Модель работает наравне с лучшими из опубликованных моделей BBB. Большинство последних моделей, в которых использовались небольшие наборы данных, представляют собой глобальные модели, применяемые к любой молекуле.Однако все модели имеют конечную область применимости (Черкасов и др., 2014). В самом деле, моделирование проницаемости ГЭБ сложно, потому что существуют различные возможные пути через барьер, посредством пассивной диффузии или транспорта белков, и ни одна модель не учитывает все факторы, связанные с этим свойством. Наша модель vNN делает прогнозы только для соединений, которые достаточно похожи по структуре на молекулы тестового набора, чтобы гарантировать, что они имеют тот же тип транспортного механизма. Таким образом, наш метод vNN учитывает несколько транспортных маршрутов.

Разрушение MMP (митохондриальная токсичность)

Учитывая фундаментальную роль митохондрий в клеточной энергетике и окислительном стрессе, дисфункцию митохондрий связывают с раком, диабетом, нейродегенеративными расстройствами и сердечно-сосудистыми заболеваниями (Pieczenik and Neustadt, 2007). Многие фармацевтические препараты и токсиканты окружающей среды вызывают митохондриальную дисфункцию (Meyer et al., 2013). Поэтому была бы полезна возможность предсказать влияние химических веществ на функцию митохондрий.Однако прогнозирование митохондриальных токсикантов затруднено, поскольку митохондриальная дисфункция может быть результатом нарушения любого из следующего: (1) электрон-транспортной цепи (ЭТЦ), (2) пути митохондриального транспорта, (3) окисления жирных кислот, (4) лимонной кислоты. кислотный цикл, (5) репликация мтДНК, (6) и синтез митохондриального белка.

Существует несколько распространенных экспериментальных методов измерения функции митохондрий. Мы использовали самый большой набор данных о химических изменениях митохондриального мембранного потенциала (ММП), основываясь на предположении, что соединение, вызывающее митохондриальную дисфункцию, также, вероятно, снижает ММП.Мы разработали модель прогнозирования ММР на основе vNN, используя 6261 соединение, собранное в ходе предыдущего исследования, в ходе которого была проведена скрининговая библиотека из 10 000 соединений (~8 300 уникальных химических веществ) в 15 концентрациях, каждое в трех экземплярах, для измерения изменений ММР в клетках HepG2 (Attene -Рамос и др., 2015). Исследование показало, что 913 соединений снижали MMP, тогда как 5395 соединений не оказывали никакого эффекта. Мы классифицировали соединения, которые снижали ММП, как положительные, а те, которые не влияли на ММП, — как отрицательные.

Наша модель MMP предсказывала, может ли данное соединение влиять на MMP и тем самым вызывать митохондриальную дисфункцию.Он сделал прогнозы для соединений, которые были хорошо представлены в области применимости, но не для любого другого соединения. Модель показала высокую общую точность 89% и значение каппа 0,61 с охватом 69% (таблица 1).

Цитотоксичность (HepG2)

Цитотоксичность – это степень, в которой химическое вещество вызывает повреждение клеток. Анализы цитотоксичности широко используются для скрининга соединений на предмет нежелательного повреждения клеток и для идентификации соединений, которые можно использовать, например, для уничтожения раковых клеток.Таким образом, возможность идентифицировать цитотоксические соединения весьма желательна.

Мы разработали модель прогнозирования цитотоксичности, используя набор обучающих данных in vitro токсичности против клеток HepG2 для 6097 структурно различных соединений, которые мы собрали в Европейской химической биологической лаборатории (ChEMBL) (Bento et al., 2014). При разработке нашей модели мы рассматривали соединения с IC 50 10 мкМ или менее в анализе in vitro как цитотоксические. Мы классифицировали цитотоксические соединения как положительные, а нетоксичные соединения — как отрицательные.

Модель цитотоксичности показала хорошие результаты с общей точностью 84% и значением Каппа 0,64 (таблица 1). Поскольку соединения в наборе данных достигли лишь редкого охвата химического пространства, модель предсказала только те соединения, которые были хорошо представлены в наборе данных. Он не давал прогнозов для других соединений и тем самым избегал вводящих в заблуждение результатов. При использовании 10-кратного CV модель надежно предсказала 89% соединений в нашем наборе данных.

Лекарственное поражение печени

За последние 50 лет лекарственное поражение печени (ЛПП) было наиболее часто упоминаемой причиной отзыва лекарств с рынка (Assis and Navarro, 2009).В результате текущие усилия по разработке лекарств направлены на выявление и устранение потенциальных соединений ЛПП. Следовательно, очень желательно иметь модель, которая на ранней стадии предсказывает, вызывает ли соединение повреждение печени. Однако механизмы ЛПП сложны и разнообразны, что затрудняет токсикологические исследования. Например, соединения, которые вызывают ЛПП у людей, не обязательно вызывают явное повреждение печени в исследованиях на животных.

Мы собрали данные о ЛПП из четырех источников, используемых Xu et al.(2015): (1) Национальный центр токсикологических исследований FDA США (набор данных NCTR) (Chen M. et al., 2011), а также наборы данных (2) Greene (Greene et al., 2010), ( 3) Сюй (Xu et al., 2008) и (4) Лью (Liew et al., 2011). В первых трех наборах данных, которые включали фармацевтические препараты, мы классифицировали соединение как вызывающее ЛПП, если оно было связано с высоким риском ЛПП, а не в случае отсутствия такого риска. Мы исключили соединения ЛПП с низким риском. В наборе данных Liew, который содержал как фармацевтические, так и нефармацевтические препараты, мы классифицировали соединение как вызывающее ЛПП, если оно было связано с каким-либо неблагоприятным воздействием на печень.Соединения, связанные с ЛПП, были классифицированы как положительные, а соединения, не связанные с ЛПП, — как отрицательные.

Показатели производительности модели vNN с использованием 10-кратного CV всего набора данных, исключая дублированные соединения, показали общую точность 71% и покрытие 66% (таблица 1). Мы также использовали те же наборы данных и сравнили наши модели с некоторыми ранее опубликованными моделями глубокого обучения (Xu et al., 2015; таблица 2). Учитывая сложность и затраты вычислительного времени, связанные с обучением этих моделей глубокого обучения, наши модели vNN работали относительно хорошо; они работали наравне с моделями глубокого обучения, хотя и с охватом от 40 до 65%.

Таблица 2 . Показатели производительности моделей vNN DILI по сравнению с глубоким обучением.

Ингибирование цитохрома P450 (лекарственное взаимодействие)
Ферменты цитохрома Р450 (CYP)

составляют надсемейство белков, играющих важную роль в метаболизме и детоксикации ксенобиотиков (Brown et al., 2008). Лекарство не должно быстро метаболизироваться CYP, если необходимо поддерживать эффективную концентрацию. Кроме того, он не должен ингибировать CYP, метаболизирующие лекарство, потому что такой эффект может повысить концентрацию совместно вводимого лекарства и потенциально привести к передозировке лекарства — эффекту, известному как лекарственное взаимодействие (Murray, 2006).При разработке лекарств анализов in vitro обычно используются для оценки взаимодействия между кандидатами в лекарства и CYP. Однако существует потребность в моделях in silico , которые оценивают потенциальное взаимодействие с CYP на ранних стадиях разработки лекарств.

Мы собрали данные для пяти основных CYP, метаболизирующих лекарственные средства: 1A2, 2D6, 2C9, 2C19 и 3A4. Мы извлекли ингибиторы CYP из ChEMBL (Bento et al., 2014) и классифицировали их как ингибиторы, если IC 50 была ниже 10 мкМ.Мы удалили из набора данных любые дубликаты или соединения, проверенные несколько раз с противоречивыми результатами, в которых сообщаемые значения IC 50 были ниже и выше порогового значения 10 мкМ. Для всех CYP мы классифицировали ингибиторы и неингибиторы как положительные и отрицательные соответственно.

Показатели эффективности пяти моделей CYP представлены в таблице 1. Все модели достигли высокой точности (87–91%) и значений каппа (0,54–0,68) при сохранении высокого охвата (75–78%).

Блокаторы hERG

Человеческий ген, связанный с ether-à-go-go (hERG), кодирует канал ионов калия, участвующий в нормальной реполяризационной активности сердца (Sanguinetti and Tristani-Firouzi, 2006). Медикаментозная блокада функции hERG может вызвать синдром удлиненного интервала QT, который может привести к аритмии и смерти (De Ponti et al., 2001). По этой причине чувствительность hERG является одним из токсикологических тестов, которые должны пройти кандидаты в лекарства во время ранних доклинических исследований. Таким образом, модели in silico , которые идентифицируют блокаторы hERG на ранних стадиях разработки лекарств, представляют значительный интерес.

Мы нашли 282 известных блокатора hERG из литературы и классифицировали соединения с пороговым значением IC 50 10 мкМ или менее как блокаторы (Wang et al. , 2012). Мы также собрали набор из 404 соединений со значениями IC 50 >10 мкМ из ChEMBL (Bento et al., 2014) и классифицировали их как неблокирующие (Czodrowski, 2013). Мы классифицировали блокаторы и неблокаторы hERG как положительные и отрицательные соответственно.

Модель hERG выполнена с общей точностью 84 %, хорошо сбалансированными значениями чувствительности и специфичности (84 и 83 % соответственно) и значением Каппа, равным 0.68 (табл. 1). Модель надежно предсказала 80% соединений в нашем наборе данных при использовании 10-кратного CV. Однако охват химического пространства блокаторами, отличными от hERG, в наборе данных был скудным, и только соединения, хорошо представленные в наборе данных, были предсказаны с уверенностью. Поскольку модель не давала прогнозов для других соединений, она позволяла избежать вводящих в заблуждение результатов. Таким образом, пользователи должны использовать эту модель для обозначения потенциальных блокаторов hERG, а не для выявления блокаторов, не являющихся блокаторами hERG.

Субстраты и ингибиторы Pgp

P-гликопротеин (Pgp) является важным белком клеточной мембраны, который извлекает из клетки многие чужеродные вещества (Ambudkar et al., 2003). Как таковой, он является критическим фактором, определяющим фармакокинетические свойства лекарств. Раковые клетки часто сверхэкспрессируют Pgp, что увеличивает отток химиотерапевтических агентов из клетки и предотвращает лечение за счет снижения эффективных внутриклеточных концентраций таких агентов — явление, известное как множественная лекарственная устойчивость (Borst and Elferink, 2002). По этой причине представляет большой интерес идентификация соединений, которые могут либо транспортироваться из клетки с помощью Pgp (субстраты), либо нарушать функцию Pgp (ингибиторы).Поэтому, используя метод vNN, мы разработали модели для предсказания как субстратов Pgp, так и ингибиторов Pgp.

Набор данных о субстрате Pgp был собран Хоу и его коллегами (Li et al., 2014). Этот набор данных включал измерения для 422 подложек и 400 неподложек. Чтобы создать большой набор данных об ингибиторах Pgp, мы объединили два набора данных (Broccatelli et al., 2011; Chen L. et al., 2011) и удалили дубликаты, чтобы сформировать объединенный набор данных, состоящий из обучающего набора из 1319 ингибиторов и 937 не- ингибиторы.Мы классифицировали ингибиторы Pgp (субстраты) и неингибиторы (не субстраты) как положительные и отрицательные соответственно.

Модели vNN для идентификации субстратов и ингибиторов Pgp дали точные и надежные результаты, показав общую точность 79 и 85% соответственно при использовании 10-кратного CV с соответствующими значениями каппа 0,58 и 0,66. Эти модели надежно предсказали, что 65 и 76% соединений в их наборах данных будут субстратами и ингибиторами Pgp соответственно. Эксплуатационные характеристики этих моделей были сравнимы, а иногда и превосходили характеристики других модельных конструкций (Schyman et al., 2016).

Химическая мутагенность (Тест Эймса)

Мутагены — это химические вещества, вызывающие аномальные генетические мутации, ведущие к раку. Распространенным способом оценки мутагенности химического вещества является тест Эймса (Ames et al., 1973). Этот тест стал стандартом для оценки безопасности химических веществ и лекарств и использовался для тестирования тысяч молекул. Мы проверили, может ли метод vNN эффективно использовать существующие данные для прогнозирования мутагенности.

Мы получили набор данных по мутагенности Эймса, состоящий из 6512 соединений, из которых 3503 были положительными по Эймсу (Hansen et al., 2009) и разработали модель предсказания мутагенности Эймса vNN. Модель работала хорошо, с общей точностью 82%; значения чувствительности и специфичности 86 и 75% соответственно; и высокое значение каппа 0,62 (таблица 1). Модель также надежно предсказала 79% соединений в наборе данных Эймса при использовании 10-кратного CV. Более подробную информацию о модели и ее эффективности прогнозирования можно найти в другом месте (Liu and Wallqvist, 2014).

Максимальная рекомендуемая терапевтическая доза

Основной принцип токсикологии заключается в том, что «доза делает яд. «Для большинства лекарств терапевтическая доза ограничена токсичностью, а максимально рекомендуемая терапевтическая доза (MRTD) — это предполагаемая верхняя суточная доза, которая является безопасной (Contrera et al., 2004). Исследователи проводят токсикологические эксперименты на животных, чтобы определить токсическое действие препарата и начальную дозу для клинических испытаний на людях. К сожалению, отсутствует корреляция между данными о токсичности животных и человека. Поэтому мы исследовали, может ли метод vNN предсказывать значения MRTD новых соединений на основе известных данных MRTD человека.Если это так, то эти значения можно использовать для оценки начальной дозы в фазе I клинических испытаний, при этом значительно уменьшив количество животных, используемых в предварительных токсикологических исследованиях.

Мы получили набор данных значений MRTD, опубликованных FDA, в основном однодневных пероральных доз для среднего взрослого человека с массой тела 60 кг для 1220 соединений (большинство из которых являются небольшими органическими лекарствами). Для целей моделирования мы преобразовали единицу МСПД из мг/кг массы тела/день в моль/кг массы тела/день через молекулярную массу соединения.Однако прогнозируемые значения на веб-сайте указаны в мг/сутки, исходя из среднего веса взрослого человека 60 кг. Мы исключили металлоорганические соединения, высокомолекулярные полимеры (> 5000 Да), неорганические химические вещества, смеси химических веществ и очень маленькие молекулы (<100 Да). Мы использовали внешний тестовый набор из 160 соединений, который был собран FDA для проверки. Общий набор данных для нашей модели содержал 1184 соединения (Liu et al., 2012).

Модель МСПД надежно предсказала 69% набора данных МСПД FDA с коэффициентом корреляции Пирсона ( R ), равным 0.79 между предсказанными и измеренными значениями log (MRTD) и средним отклонением (mDev) в 0,56 log единиц с использованием 40-кратного CV (Liu et al., 2012). Для сравнения мы использовали два популярных метода регрессии QSAR — метод частичного наименьшего квадрата (PLS) и метод опорных векторов (SVM) — для разработки двух глобальных моделей, соответствующих обучающему набору данных. Мы оценили производительность модели, используя 40-кратное CV обучающей выборки. Лучшая модель PLS достигла значения R , равного 0,50, и mDev, равного 0.79. Результаты для модели SVM были в лучшем случае сопоставимы с результатами для лучшей модели PLS, при этом значение R равно 0,53, а mDev равно 0,63. Для получения дополнительной информации о модели мы отсылаем читателя к нашей предыдущей статье (Liu et al., 2012).

Микросомальная стабильность печени человека

Печень человека является наиболее важным органом для метаболизма лекарств. Чтобы лекарство достигло эффективных терапевтических концентраций в организме, оно не может слишком быстро метаболизироваться в печени. В противном случае его нужно было бы вводить в высоких дозах, которые связаны с высокой токсичностью.Для выявления и исключения быстро метаболизируемых соединений (Di et al., 2003) фармацевтические компании обычно используют анализ микросомальной стабильности печени человека (HLM). Это привело к накоплению значительного объема данных о стабильности HLM в общедоступных базах данных.

Однако наши знания о том, как ферменты в анализе HLM метаболизируют лекарства, остаются фрагментарными. Поэтому мы исследовали, может ли метод vNN эффективно предсказывать лекарства, которые быстро метаболизируются в печени. Мы получили данные HLM из базы данных ChEMBL (Bento et al., 2014), отбирал данные вручную и классифицировал соединения как стабильные или нестабильные на основании указанного периода полураспада [T1/2 > 30 мин считался стабильным, а T1/2 < 30 мин считался нестабильным (Liu et al., 2015). ]. Окончательный набор данных содержал 3219 соединений. Из них мы классифицировали 2047 как стабильные и 1166 как нестабильные.

Модель HLM выполнена с общей точностью 81%; значения чувствительности и специфичности 71 и 87% соответственно; и высокое значение каппа 0,60 (таблица 1). Модель HLM надежно предсказала 91% соединений в наборе данных HLM при использовании 10-кратного CV.Мы отсылаем читателя к нашей оригинальной статье для получения дополнительной информации о модели и ее эффективности прогнозирования (Liu et al. , 2015).

Аспекты реализации

Веб-приложение vNN-ADMET размещено на веб-сервере Apache Tomcat, доступ к которому осуществляется через безопасную службу по безопасному протоколу передачи гипертекста (https). Мы разработали приложение на основе трехуровневой архитектуры, состоящей из серверной базы данных, уровня контроллера и уровня представления. Первый уровень состоит из PostgreSQL 9.5.7 база данных, в которой хранится информация об учетной записи пользователя, загруженные файлы, построенные модели и прогнозы моделей. Второй уровень (контроллер) обеспечивает доступ к механизму прогнозирования и реализует функциональные возможности, необходимые для создания нескольких прогнозов и управления ими. Мы реализовали этот уровень, используя протоколы Pipeline Pilot, размещенные на локальном сервере Pipeline Pilot. Третий уровень (представление) обеспечивает визуализацию результатов с возможностью построения графиков для множественных прогнозов. Уровни контроллера и представления были разработаны с использованием платформы Java, Enterprise Edition 7, Spring Framework 4. 2.2, JavaServer Faces 2.2, PrimeFaces 6.0 и BootsFaces 1.0.2. Графический пользовательский интерфейс уровня представления использует веб-стандарты, поддерживаемые современными веб-браузерами, включая Microsoft Edge 38, Chrome версии 58 и Firefox версии 53, без каких-либо подключаемых модулей.

Чтобы использовать систему, пользователь должен зарегистрировать учетную запись на странице https://vnnadmet.bhsai.org/. После входа в систему пользователь может создавать пользовательские модели и запускать предварительно созданные ADMET и пользовательские модели. Данные, соответствующие пользователю (учетные данные для входа, соединения, модели, результаты и т. д.) не передаются никаким другим пользователям внутри или вне системы. Загруженные соединения, построенные модели и прогнозы моделей удаляются из системы каждые 2 недели.

Обсуждение

Мы представили веб-платформу прогнозирования vNN, с помощью которой пользователь может создавать и тестировать модели, а также прогнозировать ADMET-свойства соединения с помощью наших существующих инструментов.

Все модели vNN показали хорошие результаты с точностью >71% (дополнительные сведения см. в таблице 1).В среднем модели предсказали 75% соединений в своих наборах данных, используя 10-кратное CV.

Достижение объективных сравнений между новой моделью и конкурирующей моделью всегда затруднено, поскольку для таких сравнений требуются одни и те же обучающие данные, данные проверки и показатели производительности. Важным преимуществом нашей платформы является то, что она предлагает разработчикам возможность сравнить свои методы с нашим методом vNN, используя свои данные обучения и проверки.

В демонстрационных целях мы количественно сравнили наш метод vNN с победившим методом заражения Tox21 (Huang et al., 2016). Эта задача была поставлена ​​в 2014 году программой США по токсикологии в двадцать первом веке (Tox21), целью которой является улучшение методов прогнозирования токсичности. Консорциум Tox 21 запросил модели, которые могли бы наилучшим образом предсказать токсичность 10 000 соединений, протестированных им в 12 различных анализах (таблица 3). Он использовал окончательный набор данных оценки, который был скрыт, чтобы определить победителей.

Таблица 3 . Анализы Tox21 с идентификационным номером анализа PubChem.

В таблице 4 показана площадь под кривой рабочей характеристики приемника (AUC-ROC) 18 ведущих исследовательских групп с их наиболее эффективной моделью для каждого из 12 анализов.Чтобы сравнить наши модели с моделями в таблице 4, мы установили d на 1,0, чтобы мы могли предсказать все соединения. Метод vNN достаточно хорошо показал себя в прогнозировании большинства анализов Tox21. Отметим, что победитель конкурса использовал данные PubChem (Wang et al., 2009) и ChEMBL (Bento et al., 2014) в дополнение к данным Tox21, что делает невозможным прямое сравнение наших результатов с их результатами. Результаты.

Таблица 4 . AUC-ROC моделей vNN и 18 лучших моделей в финальном оценочном тесте Tox21 Challenge.

Данные MMP, которые мы использовали для нашей модели митохондриальной дисфункции, были такими же, как и данные, использованные в тесте Tox21 (Attene-Ramos et al. , 2015; Huang et al., 2016). Наша модель MMP была седьмой по эффективности моделью со значением AUC-ROC 0,882 (с ч = 0,3 и д = 1,0). Это было сопоставимо со значениями более сложных и трудоемких в вычислительном отношении методов, таких как глубокое обучение (таблица 4).

Некоторые методы QSAR не используют область применимости для определения надежности их прогнозов.Это может привести к неправильному представлению о том, что модель может предсказать активность любой молекулы. Область применимости жизненно важна для метода vNN. Пользователь нашей платформы может настроить его, изменяя пороговое значение расстояния Танимото. Хотя его можно установить равным 1, чтобы модель предсказывала активность любой молекулы, ни одна модель, вероятно, не имеет неограниченной области применимости (Liu et al., 2015).

Более разумным подходом к улучшению модели на основе vNN является расширение области применимости путем добавления большего количества эталонных соединений. Хорошей проверкой способности модели генерировать перспективные прогнозы является проверка с разделением по времени, которая делит данные на «старые» и «новые» и использует первые для обучения модели, а вторые — «новые» данные для проверки ( Шеридан, 2013; Лю и др., 2015). Ранее мы показали при проверке с разделением по времени, что, хотя точность модели vNN примерно сохраняется, количество «новых» соединений, которые она может предсказать, значительно уменьшается. Однако простым добавлением нескольких «новых» соединений охват значительно увеличивается (Liu et al., 2015).

Отсутствие обучающих данных является важным ограничением подхода vNN. Когда набор данных слишком мал, существует высокая вероятность того, что молекула-мишень не будет иметь подходящих ближайших соседей в наборе данных, и, следовательно, невозможно сделать высококачественный прогноз. Однако отсутствие обучающих данных является ограничением для всех методов машинного обучения. Разница в том, что большинство таких методов строят модель независимо от того, насколько мал набор обучающих данных, и всегда делают прогноз для любой входной молекулы, не принимая во внимание надежность прогнозируемого результата. На наш взгляд, лучше вообще не давать прогноза, если он недостоверен. Это также побуждает пользователей использовать альтернативные методы, включая экспериментальные измерения, для получения надежного ответа. По мере того, как со временем будет доступно больше экспериментальных данных, производительность метода vNN будет улучшаться без повторного обучения. Это отличается от большинства других методов машинного обучения, которые не могут использовать преимущества новых данных без переобучения модели.

Это открытие особенно важно для лабораторий по поиску лекарств, потому что химическое пространство ограничено целевыми кандидатами, которые они исследуют.Например, при изучении нового целевого лекарственного средства крайне важно постоянно обновлять модель новыми данными, чтобы гарантировать, что область применимости соответствует новой мишени. В модели на основе vNN это можно легко сделать, добавив строки SMILES новых соединений в эталонный набор данных. По этой причине мы считаем, что наша веб-платформа vNN может значительно ускорить разработку лекарств.

Вклад авторов

PS, RL и AW разработали метод, проанализировали данные и написали рукопись.VD спроектировал и внедрил веб-сервер.

Финансирование

Авторы были поддержаны Командованием медицинских исследований и материальных средств армии США (Форт-Детрик, Мэриленд) и грантом CBCall14-CBS-05-2-0007 Агентства по уменьшению угрозы обороны.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Содержащиеся здесь мнения и утверждения являются частной точкой зрения авторов и не должны рассматриваться как официальные или отражающие точку зрения США.армии США или Министерства обороны США. Эта статья была одобрена для публичного выпуска с неограниченным распространением.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www. frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00889/full#supplementary-material

.

Сокращения

Pgp, гликопротеин проницаемости; МЛУ, множественная лекарственная устойчивость.

Каталожные номера

Адлер, Дж., и Пармрид, И.(2010). Количественная оценка колокализации по корреляции: коэффициент корреляции Пирсона превосходит коэффициент перекрытия Мандера. Цитометрия А 77, 733–742. doi: 10.1002/cyto.a.20896

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эймс Б.Н., Дерстон В.Е., Ямасаки Э. и Ли Ф.Д. (1973). Канцерогены — это мутагены: простая тест-система, сочетающая гомогенаты печени для активации и бактерии для обнаружения. Проц. Натл. акад. науч. У.SA . 70, 2281–2285. doi: 10.1073/pnas.70.8.2281

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ассис, Д. Н., и Наварро, В. Дж. (2009). Гепатотоксичность лекарств для человека: современная клиническая перспектива. Экспертное заключение. Препарат Метаб. Токсикол . 5, 463–473. дои: 10.1517/17425250

7386

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Аттене-Рамос, М.С., Хуанг, Р., Майкл, С., Витт, К.Л., Ричард, А., Тайс, Р.Р., и другие. (2015). Профилирование коллекции химических веществ Tox21 для митохондриальной функции для выявления соединений, которые резко снижают потенциал митохондриальной мембраны. Окружающая среда. Перспектива здоровья . 123, 49–56. doi: 10.1289/ehp.1408642

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бенто, А. П., Голтон, А., Херси, А., Беллис, Л. Дж., Чемберс, Дж., Дэвис, М., и соавт. (2014). База данных биоактивности ChEMBL: обновление. Рез. нуклеиновых кислот . 42, Д1083–Д1090.doi: 10.1093/nar/gkt1031

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Broccatelli, F., Carosati, E., Neri, A., Frosini, M., Goracci, L., Oprea, T. I., et al. (2011). Новый подход к прогнозированию ингибирования P-гликопротеина (ABCB1) с использованием полей молекулярного взаимодействия. J. Med. Химия . 54, 1740–1751. дои: 10.1021/jm101421d

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Браун, К.М., Рейсфельд, Б., и Майено, А.Н. (2008). Цитохромы P450: сводка биотрансформаций на основе структуры с использованием репрезентативных субстратов. Препарат Метаб. Версия . 40, 1–100. дои: 10.1080/03602530701836662

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен Л., Ли Ю., Чжао К., Пэн Х. и Хоу Т. (2011). Оценка ADME при открытии лекарств. 10. Прогнозирование ингибиторов Р-гликопротеина с использованием методов рекурсивного разделения и наивной байесовской классификации. Мол. Фарм .8, 889–900. дои: 10.1021/mp100465q

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен М., Виджай В., Ши К., Лю З. , Фанг Х. и Тонг В. (2011). Утвержденная FDA маркировка лекарств для изучения лекарственного поражения печени. Препарат Дисков. Сегодня 16, 697–703. doi: 10.1016/j.drudis.2011.05.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Cheng, F., Li, W., Zhou, Y., Shen, J., Wu, Z., Liu, G., et al. (2012). admetSAR: всеобъемлющий источник и бесплатный инструмент для оценки химических свойств ADMET. J. Chem. Инф. Модель . 52, 3099–3105. doi: 10.1021/ci300367a

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Черкасов А., Муратов Е. Н., Фурш Д., Варнек А., Баскин И. И., Кронин М. и соавт. (2014). Моделирование QSAR: где вы были? Куда вы собираетесь? J. Med. Химия . 57, 4977–5010. дои: 10.1021/jm4004285

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Контрера, Дж. Ф., Мэтьюз, Э. Дж., Крулак, Н.Л. и Бенц, Р. Д. (2004). Оценка безопасной начальной дозы в клинических испытаниях фазы I и отсутствие наблюдаемого уровня эффекта на основе моделирования QSAR максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека. Регул. Токсикол. Фармакол . 40, 185–206. doi: 10.1016/j.yrtph.2004.08.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дайна, А., Мишелин, О., и Зоете, В. (2017). SwissADME: бесплатный веб-инструмент для оценки фармакокинетики, сходства с лекарствами и совместимости малых молекул с лекарственной химией. науч. Реп . 7:42717. дои: 10.1038/srep42717

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Де Понти Ф., Полуцци Э. и Монтанаро Н. (2001). Организация доказательств удлинения интервала QT и возникновения пируэтной тахикардии при приеме неантиаритмических препаратов: призыв к консенсусу. евро. Дж. Клин. Фармакол . 57, 185–209. дои: 10.1007/s002280100290

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ди, Л., Кернс, Э.Х., Хонг, Ю., Клейнтоп, Т.А., МакКоннелл, О.Дж., и Хурин, Д.М. (2003). Оптимизация анализа скрининга микросомальной стабильности с более высокой пропускной способностью для профилирования кандидатов на открытие лекарств. Дж. Биомол. Экран . 8, 453–462. дои: 10.1177/1087057103255988

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дуан, Дж., Диксон, С.Л., Лоури, Дж.Ф., и Шерман, В. (2010). Анализ и сравнение 2D-отпечатков пальцев: оценка производительности скрининга базы данных с использованием восьми методов отпечатков пальцев. Дж. Мол. График Модель . 29, 157–170. doi: 10.1016/j.jmgm.2010.05.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Данн Г. и Эверитт Б. (1995). Клиническая биостатистика: введение в доказательную медицину . Лондон: Э. Арнольд.

Академия Google

Грин, Н., Фиск, Л., Навен, Р.Т., Ноут, Р.Р., Патель, М.Л., и Пеллетье, Д.Дж. (2010). Разработка отношений структура-активность для прогнозирования гепатотоксичности. Хим. Рез. Токсикол . 23, 1215–1222. дои: 10.1021/tx1000865

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хансен, К. , Мика, С., Шретер, Т., Суттер, А., тер Лаак, А., Стегер-Хартманн, Т., и другие. (2009). Набор эталонных данных для in silico для предсказания мутагенности Эймса. J. Chem. Инф. Модель . 49, 2077–2081. дои: 10.1021/ci

1g

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Херт, Дж., Willett, P., Wilton, D.J., Acklin, P., Azzaoui, K., Jacoby, E., et al. (2004). Сравнение топологических дескрипторов для виртуального скрининга на основе подобия с использованием нескольких биоактивных эталонных структур. Орг. биомол. Химия . 2, 3256–3266. дои: 10.1039/b409865j

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хуанг Р., Ся М., Нгуен Д.-Т., Чжао Т., Сакамуру С., Чжао Дж. и др. (2016). Tox21Challenge по созданию прогностических моделей ядерных рецепторов и путей реакции на стресс, опосредованных воздействием химических веществ и лекарств из окружающей среды. Перед. Окружающая среда. Наука . 3:85. doi: 10.3389/fenvs.2015.00085

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ли Д., Чен Л., Ли Ю., Тянь С., Сунь Х. и Хоу Т. (2014). Оценка ADMET при открытии лекарств. 13. Разработка моделей предсказания in silico для субстратов P-гликопротеина. Мол. фарм. 11, 716–726. дои: 10.1021/mp400450m

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лью, К.Ю., Лим, Ю.К., и Яп, К.В. (2011). Алгоритмы смешанного обучения и ансамбль признаков в прогнозировании гепатотоксичности. Дж. Вычисл. Помощь Мол. Дез . 25, 855. doi: 10.1007/s10822-011-9468-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю Р., Шиман П. и Валлквист А. (2015). Критическая оценка прогностической способности моделей QSAR для микросомальной стабильности печени человека. J. Chem. Инф. Модель . 55, 1566–1575. doi: 10.1021/acs.jcim.5b00255

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю, Р. , Тава Г. и Валлквист А. (2012). Локально взвешенные методы обучения для прогнозирования дозозависимой токсичности с применением максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека. Хим. Рез. Токсикол . 25, 2216–2226. дои: 10.1021/tx300279f

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Манганаро А., Пиццо Ф., Ломбардо А., Польяги А. и Бенфенати Э. (2016). Прогнозирование стойкости в осадочном отсеке с помощью нового автоматического программного обеспечения, основанного на алгоритме k-Nearest Neighbor (k-NN). Хемосфера 144, 16:24–16:30. doi: 10.1016/j.chemosphere.2015.10.054

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маунц А., Гютлейн М., Раутенберг М., Форгриммлер Д., Гебеле Д. и Хельма К. (2013). Лазар: модульная прогностическая структура токсикологии. Перед. Фармакол . 4:38. doi: 10.3389/fphar.2013.00038

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мейер, Дж. Н., Леунг, М. К., Руни, Дж. П., Сендоэль, А., Hengartner, M.O., Kisby, G.E., et al. (2013). Митохондрии как мишень токсикантов окружающей среды. Токсикол. Наука . 134, 1–17. doi: 10.1093/toxsci/kft102

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мюльбахер, М., Спитцер, Г.М., Лидл, К.Р., и Корнхубер, Дж. (2011). Качественный прогноз проницаемости гематоэнцефалического барьера на большом и уточненном наборе данных. Дж. Вычисл. Помощь Мол. Дез . 25, 1095–1106. doi: 10.1007/s10822-011-9478-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мюррей, М.(2006). Роль фармакогенетики CYP и межлекарственных взаимодействий в эффективности и безопасности атипичных и других нейролептиков. Дж. Фарм. Фармакол . 58, 871–885. doi: 10.1211/jpp.58.7.0001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Наеф, Р. (2015). Общеприменимый компьютерный алгоритм, основанный на методе групповой аддитивности, для расчета семи молекулярных дескрипторов: теплоты сгорания, logPO/W, logS, преломления, поляризуемости, токсичности и logBB органических соединений; сфера и пределы применимости. Молекулы 20:18279. doi: 10.3390/молекулы201018279

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шиман П., Лю Р. и Валлквист А. (2016). Использование метода переменных ближайших соседей для идентификации субстратов и ингибиторов P-гликопротеина. СКД Омега 1, 923–929. doi: 10.1021/acsomega.6b00247

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сушко И., Новотарский С., Кёрнер Р., Пандей А. К., Рупп М., Титц В., и другие. (2011). Онлайн-среда химического моделирования (OCHEM): веб-платформа для хранения данных, разработки моделей и публикации химической информации. Дж. Вычисл. Помощь Мол. Дез . 25, 533–554. doi: 10.1007/s10822-011-9440-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wang, S., Li, Y., Wang, J., Chen, L., Zhang, L., Yu, H., et al. (2012). Оценка ADMET при открытии лекарств. 12. Разработка моделей бинарной классификации для предсказания блокады калиевых каналов hERG. Мол. фарм. 9, 996–1010. дои: 10.1021/mp300023x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, Ю., Сяо, Дж., Сузек, Т.О., Чжан, Дж., Ван, Дж., и Брайант, С.Х. (2009). PubChem: общедоступная информационная система для анализа биологической активности малых молекул. Рез. нуклеиновых кислот . 37, W623–W633. doi: 10.1093/nar/gkp456

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уоринг, М. Дж., Эроусмит, Дж., Лич, А.Р., Лисон П.Д., Мандрелл С., Оуэн Р.М. и соавт. (2015). Анализ убыли кандидатов в лекарства из четырех крупных фармацевтических компаний. Нац. Преподобный Друг Дисков . 14, 475–486. дои: 10.1038/nrd4609

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вейнингер, Д. (1988). SMILES, химический язык и информационная система. 1. Введение в методологию и правила кодирования. J. Chem. Инф. вычисл. науч. 28, 31–36. doi: 10.1021/ci00057a005

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Сюй, Дж. Дж., Хенсток, П.В., Данн, М.С., Смит, А.Р., Шабо, Дж.Р., и де Грааф, Д. (2008). Прогнозы клеточной визуализации клинического лекарственного поражения печени. Токсикол. Наука . 105, 97–105. doi: 10.1093/toxsci/kfn109

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сюй Ю., Дай З., Чен Ф., Гао С., Пей Дж. и Лай Л. (2015). Глубокое обучение при лекарственном поражении печени. J. Chem. Инф. Модель . 55, 2085–2093. doi: 10.1021/acs.jcim.5b00238

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжэн, В.и Тропша А. (2000). Новый подход к количественному соотношению структура-свойство выбора переменных, основанный на принципе k ближайших соседей. J. Chem. Инф. вычисл. Наука . 40, 185–194. дои: 10.1021/ci980033m

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

(PDF) Улучшение раннего открытия лекарств с помощью моделирования ADME

Моделирование ADME для улучшения раннего открытия лекарств 361

5. Лазароу Дж., Померанц Б.Х., Кори П.Н. Заболеваемость неблагоприятным лекарственным средством

Разработка гораздо более сложной обработки данных и реакций у госпитализированных пациентов: метаанализ инструментов визуализации данных prospec-

.[53] Использование микрочиповых исследований. ЯМА 1998; 279: 1200-5

6. Glick M, Klon AE, Acklin P, et al. Обогащение инструментов визуализации в стиле

с чрезвычайно высоким уровнем шума, таких как тепловые карты, данные иерархического высокопроизводительного скрининга с использованием наивного байесовского классификатора

.

классические диаграммы кластеризации и графические инструменты могут J Biomol Screening 2004; 9: 32-6

очень помогает анализу и интерпретации in silico 7. Роджерс Д., Браун Р.Д., Хан М. Использование отпечатков пальцев с расширенной связностью

с модифицированным Лапласом байесовским анализом в

результатах ADME.Точно так же пространственно-временная карта — последующий скрининг с высокой пропускной способностью. J Biomol Screening

пинг симуляций PBPK или даже пространственно-временных 2005; 10: 682-6

сопоставление предсказанных/измеренных параметров ADME 8. Klon AE, Glick M, Thoma M, et al. Поиск большего количества иголок в стоге сена

: простой и эффективный метод улучшения

до высококачественных «виртуальных человеческих моделей»[54] может повысить пропускную способность результатов стыковки. J Med Chem 2004; 47: 2743-9

также облегчают интерпретацию и исследование 9.Ли АП. Скрининг свойств лекарственных препаратов ADME/Tox для человека при открытии препарата

. Наркотиков Дисков Сегодня 2001; 6: 357-66

Данные ADME. 10. Dalvie D. Последние достижения в области применения радиоизотопов

Предсказание и моделирование ADME уже применяются в метаболизме лекарств, токсикологии и фармакокинетике. Curr

используется для снижения поздней стадии истощения в препарате disov-Pharm Des 2000; 6: 1009-28

11. Marathe PH, Shyu WC, Humphreys WG. Использование радио-

радиопрограмм ряда основных фармацевтических соединений для исследований ADME в исследовательских и экс-

компаниях.[14,36,49] С учетом интереса и инвестиционного развития. Курр Фарм Дез 2004; 10: 2991-3008

12. Чу И, Номейр А.А. Полезность масс-спектрометрии для анализов in-vitro

ADME. Curr Drug Metab 2006; 7: 467-77

tive ADME, вполне вероятно, что ADME in silico будет 13. Nicholson JK, Connelly J, Lindon JC, et al. Метабономика:

становятся все более и более интегрированными в платформу других аспектов для изучения токсичности лекарств и функции генов.Nat Rev

Drug Discov 2002; 1: 153-61

открытия и разработки лекарств, в том числе высокоэффективных 14. Van de Waterbeemd H. От in vivo к in vitro/in silico ADME:

скрининг пропускной способности, рецептура, доклинический прогресс и проблемы. Мнение эксперта Drug Metab Toxicol

исследования на животных и клинические испытания фазы I-II. Хоув- 2005; 1:1-4

15. Джейн К.К. Приложения AmpliChip CYP450. Мол Диагн 2005;

er, важно помнить, что вычислительные 9:119-27

предсказания не могут служить полными заменителями 16.Гарг П., Верма Дж. In silico предсказание гематоэнцефалического барьера

реальных экспериментальных результатов. Итак, пока вычислительная проницаемость: модель искусственной нейронной сети. J Chem Inf

Модель 2006 г.; 17. Zhao YH, Le J, Abraham MH, et al. Оценка человеческого

cy приведет только к большему акценту на получении данных о абсорбции в кишечнике и последующем получении количественной зависимости структура-активность (QSAR) с Abra-

более быстрыми, лучшими и дешевыми данными по экспериментальной ветчине. дескрипторы.Дж. Фарм Наука, 2001 г.; 90 (6): 749-84

ADME. Другими словами, оба экспериментальных ADME 18. Iyer M, Tseng YJ, Senese CL и соавт. Прогнозирование и механистическое

и вычислительное ADME следует рассматривать как неразделимую интерпретацию абсорбции пероральных лекарственных средств человеком с использованием анализа MI-QSAR

. Мол Фармасьютикс 2007; 4: 218-31

Партнеры на пути к более качественным и безопасным лекарствам. 19. Ломбардо Ф., Обач Р.С., Шалаева М.Ю. и соавт. Прогноз значений объема распределения

человека для нейтральных и основных

препаратов Благодарности: 2.Расширенный набор данных и статистика исключений из класса. J

Med Chem 2004; 47 (5): 1242-50

20. Клон А.Е., Лоури Дж.Ф., Диллер Д.Дж.

прогноз. J Chem Inf

за финансовую поддержку при подготовке этого обзора.Модель 2006 года; 46: 1945-56

У автора нет конфликта интересов, непосредственно связанного с 21. Chiou WL. Скорость и степень пероральной биодоступности по сравнению с

соответствуют содержанию этого обзора. скорость и степень всасывания при пероральном приеме: разъяснение и рекомендация по терминологии. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2001;

28: 3-6

Список литературы 22. Тетко И.В. WWW как инструмент для получения молекулярных параметров.

Mini Rev Med Chem 2003; 3: 809-20

1.ДиМаси Дж.А., Хансен Р.В., Грабовски Х.Г. Цена инноваций-

: новые оценки затрат на разработку лекарств. J Health Econ 23. Селассие К.Д., Мекапати С.Б., Верма Р.П. КСАР: тогда и сейчас.

2003; 22: 151-85 Curr Top Med Chem. 2002 г.; 2: 1357-79

2. Bains W. Частота неудач при открытии и разработке лекарств: будет ли 24. Weininger D. SMILES, химический язык и информация

когда-нибудь станет лучше? Мир дисков с наркотиками, 2004 г .; Осень: 9-17 система: 1. Введение в методику и правила кодирования.J

Chem Inf Comput Sci 1988; 28: 31-6

3. Horton R. Vioxx, имплозия Merck и афтершоки в

FDA. Ланцет 2004; 364: 1995-6 25. Митева М.А., Виолас С., Монтес М. и соавт. FAF-Drugs: бесплатно AD-

4. Ланг, Л. Вальдекоксиб (Бекстра) абстиненция оставляет обезболивающее ME/фильтрация токсинов из составных коллекций. Nucleic Acids Res

пробел в лечении. Гастроэнтерология 2005; 128: 1769-70 2006; 34: W738-44

© 2007 Adis Data Information BV. Все права защищены.Наркотики Р Д 2007; 8 (6)

Что такое ADME? | Технологические сети

ADME — это аббревиатура от Absorbment, Distribution, Metabolism and Excretion. Исследования ADME предназначены для изучения того, как химическое вещество (например, лекарственное соединение) обрабатывается живым организмом. Токсикологические тесты часто являются частью этого процесса, что дает аббревиатуру ADMET.

Каковы четыре этапа фармакокинетики?

Фармакокинетика — это особый раздел фармакологии, изучающий действие организма на лекарство.Фармакокинетические исследования оценивают:

  • Скорость всасывания и распределения химического вещества
  • Скорость и пути метаболизма и выведения лекарства
  • Концентрацию лекарства в плазме с течением времени

ADME – это четыре стадии фармакокинетики. Давайте разберем, что включает в себя каждый из этих шагов.

Абсорбция

Абсорбция описывает, как химическое вещество попадает в организм. Абсорбция связана с перемещением химического вещества из места введения в кровоток.

Существует четыре основных пути введения:

  1. Проглатывание через желудочно-кишечный тракт
  2. Вдыхание через дыхательные пути
  3. Нанесение на кожу или в глаза
  4. Инъекции путем прямого введения в кровоток

непосредственно в системный кровоток. Для лекарств, вводимых через рот, вдыхание или кожный контакт, химические вещества должны пересечь мембрану, прежде чем попасть в кровоток.

Существует 4 пути, по которым химическое вещество может проникнуть через мембрану и попасть в кровоток.

  1. Пассивная диффузия: Когда молекула перемещается из области с высокой концентрацией в область с низкой концентрацией. Это наиболее распространенный способ всасывания лекарства.
  2. Облегченная диффузия: Когда молекула перемещается из области высокой концентрации в область низкой концентрации с помощью белков-переносчиков в мембране.
  3. Активная диффузия: Энергозависимый процесс, во время которого молекуле требуется энергия в виде АТФ для пересечения мембраны.
  4. Эндоцитоз: Когда более крупный лекарственный препарат проникает через мембрану посредством инвагинации мембраны.

Путь введения влияет на биодоступность, которая является мерой того, сколько препарата абсорбируется в неизмененном виде. Вы можете определить биодоступность, измеряя концентрацию препарата в плазме с течением времени. Только внутривенное введение обеспечивает 100% биодоступность. Лекарства, вводимые другими способами, будут иметь пониженную биодоступность. Не все соединение попадет в кровоток.Например, лекарство, которое принимается внутрь, сначала подвергается метаболизму, в ходе которого часть лекарства выводится из организма, прежде чем попасть в кровоток.

Распределение

После всасывания лекарство перемещается из места всасывания в окружающие ткани. Это распространение из одной части тела в другую обычно осуществляется через кровоток, но также может происходить от клетки к клетке.

Исследователи изучают, куда попадает химическое вещество, скорость его поступления в определенные места и степень распространения, чтобы определить эффективность.Одни соединения легко перемещаются, другие нет. На распределение влияют такие факторы, как кровоток, липофильность, связывание с тканями и размер молекул.

Метаболизм

Метаболизм лекарственного средства – это биотрансформация лекарственного средства в органах или тканях (прежде всего в печени, почках, коже или пищеварительном тракте), при котором лекарство может выводиться из организма. Чтобы облегчить удаление через фекалии или мочу, лекарственное соединение изменяют, чтобы оно стало более растворимым в воде.

Химический метаболизм может привести к токсичности, например, за счет образования вредных побочных продуктов или токсичного метаболита.Ученые намечают конкретные метаболические пути кандидата в лекарства, так называемые пути неблагоприятного исхода (АОП). АОП предоставляют данные, необходимые для определения потенциальной безопасности или токсичности лекарства.

Данные о метаболизме и взаимодействии лекарственных средств предоставляют исследователям информацию, необходимую им для определения вероятности межлекарственных взаимодействий (DDI). Предвидение лекарственных взаимодействий имеет важное значение для безопасной фармацевтической разработки.

Экскреция

Экскреция – это процесс, при котором метаболизированное лекарственное соединение выводится из организма.Исследователи хотят знать, как быстро препарат выводится из организма и каким путем он выходит из организма. Большая часть экскреции препарата происходит с калом или мочой. Другие способы выделения включают через легкие или с потом через кожу. Молекулярный размер и заряд влияют на путь экскреции.

Не каждое лекарственное соединение полностью выводится из организма. Когда химические или метаболические побочные продукты биоаккумулируются, могут возникать неблагоприятные последствия. Жирорастворимые соединения более склонны к биоаккумуляции по сравнению с водорастворимыми соединениями.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.