§137 (3) — Итоги внешней политики Екатерины II – кратко

Нельзя не удивляться необыкновенным успехам императрицы Екатерины. В 1767 г. собранное ею в Москве представительное собрание поднесло ей, между прочим, титул «великой». Екатерина не употребляла этого титула, и он не удержался за ней в потомстве так, как удержался за Петром Великим. Но когда речь идет о великих приобретениях императрицы Екатерины, многие дают ей этот исключительный титул, потому что в своей внешней политике Екатерина была прямой продолжательницей Великого Петра.

В течение нескольких веков, с того момента, когда выяснилась объединительная роль Московского государства, главной целью его политики была борьба: а) с немцами и шведами на западе за приобретение естественного рубежа, каким был морской берег; б) с Литвой на юго-западе за обладание промежуточными русскими землями и в) с татарами и турками на юге и юго-востоке за свободу и безопасность русской жизни. Борьба шла много веков без видимых результатов или же с малыми результатами. Гений Петра Великого поднял силы его государства на такую высоту, что оказалось возможным достигнуть решительного успеха на западе и пробиться к морю. Но занятый борьбой за Балтийское поморье, Петр должен был пользоваться силами Литвы и Польши и не мог одолеть татар и турок. Он оставил потомству окончание борьбы на юго-западе и юге. Екатерина сумела закончить эту борьбу с положительным успехом: она возвратила от Речи Посполитой ее русские земли (за исключением Галиции) и довела русские границы до Черного и Азовского морей. Таким образом, Петру Великому удалось разрешить одну из вековых задач русской политики, а Екатерине – две остальных. Со времени Екатерины русская политика входит в новую эпоху своего развития и начинает преследовать новые задачи. В этом – значение знаменитого «века Екатерины».

 

См. также статью Внешняя политика Екатерины II из университетских лекций С.Ф. Платонова

 

Внутренняя политика Екатерины II Алексеевны. Итоги

Коронование Екатерины II, Стефано Торелли

• Биография Екатерины II Алексеевны.
• Внутренняя политика Екатерины II включала несколько направлений:  политика просвещенного абсолютизма, реформа Сената, Уложенная комиссия, Секуляризационная реформа, Губернская реформа.
  

  ---

Екатерина II правила Российской империей с 1762 по 1796 годы. Власть она получила, свергнув своего мужа Петра III. Еще до своего правления будущая императрица активно изучала труды французских просветителей (Руссо, Вольтера, Дидро, Монтескье), внутренняя политика Екатерины II в значительной степени отражала их идеи.

 

Политика просвещенного абсолютизма Екатерины II

Первым делом Екатерина II сформировала основные задачи своего правления: она считала, что нужно просвещать управляемую ею нацию, что всем необходимо соблюдать законы, что нужна хорошая полиция, что нужно добиваться процветания государства, чтобы соседние страны его уважали и боялись.

Екатерина II проводила активную внутреннюю политику, она внесла множество новшеств и изменений. Нередко правление Екатерины II называют «просвещенным абсолютизмом» или «политикой просвещенного абсолютизма». При ней значительно укрепилась самодержавная власть, усилился бюрократический аппарат, было осуществлена централизация государства, увеличились привилегии дворян, но положение крепостных крестьян было ухудшено.

Реформа Сената Екатерины II

Сенат по сути выполнял функции всех ветвей власти: законодательной, судебной и исполнительной. Он был вынужден заниматься мелкими делами, в результате чего не было достаточно времени на решение вопросов общегосударственного значения. Стало очевидно, что Сенат необходимо реорганизовать.

15 декабря 1763 года Н. И. Панин предложил проект по его преобразованию. В соответствии с планом Сенат был разделен на 6 департаментов, каждый из которых выполнял строго установленные функции.

Четыре департамента находились в Санкт-Петербурге, а другие два – в Москве. Первый занимался самыми важными вопросами: обнародовал законы, заведовал финансами и контролем за ними, занимался государственным и церковным имуществом и т. д., во главе стоял генерал-прокурор. Все остальные департаменты подчинялись обер-прокурорам. Второй департамент занимался вопросами межевания, судебными разбирательствами и другими делами в схожих сферах. Третий контролировал науку, медицину, образование, искусство и другие области. Четвертый решал вопросы, связанные с военными делами. Пятый занимался государственными и политическими делами в Москве, шестой решал московские судебные вопросы.

В целом функции Сената были уменьшены, теперь он не занимался законодательством, данные вопросы решались самой Екатериной и ее приближенными, а департаменты контролировали деятельность государственного аппарата и осуществляли судебные функции.

Уложенная комиссия Екатерины II

Екатерина II решила заменить Соборное уложение 1649 г. на новые законы. Для этого она 14 декабря 1766 года созвала в Москве специальную комиссию, в ее состав входили представители следующих сословий (всего их было около 600 человек): духовенства, дворянства, государственные служащие, казачество и крестьяне, крепостных же не допустили. В роли руководящего документа Екатерина II создала «Наказ», который включал 20 глав и 655 статей, в нем теоретически обосновывалась необходимость политики просвещенного абсолютизма. Причем данный документ был почти полностью скопирован с работ Монтескье «О духе законов» и Беккариа «О преступлениях и наказаниях». В нем говорилось о том, что нужно предохранять общество от деспотии монарха, обосновывалась необходимость постройки новых городов, развития землевладения, промышленности и торговли.

Первое заседание Уложенной комиссии прошло в Москве 31 июня 1767 года, председателем был выбран маршал А. И. Бибиков. Заседания проходили непродуктивно: первые 8 были посвящены чтению «Наказа», кроме того, Екатерине был присвоен титул «Великой». На остальных заседаниях зачитывались крестьянские наказы, законы о правах благородных, купечества и т. д. Но никаких голосований не было, а, соответственно, и действий тоже.

В результате Екатерина II с 10 июня 1768 года стала собирать комиссию не 5 раз в неделю, а 4, а потом и дальше уменьшала количество встреч. 18 декабря председатель Уложенной комиссии объявил, что она распускается, поскольку в это время шла война с Турцией, и многим депутатам нужно было отправляться на службу. Но многие историки полагают, что истинная причина была не в этом. Есть мнения, что Екатерина II созвала Уложенную комиссию, чтобы улучшить свое положение как внутри страны, так и за рубежом. Кроме того, некоторые полагают, что она хотела узнать позиции различных сословий по основным вопросам, получив информацию, она ликвидировала комиссию.

Императрица Екатерина II, посещающая М. В. Ломоносова, Флюгель

Императрица Екатерина II, посещающая М. В. Ломоносова, И. К. Федоров (автор живописного оригинала) с гравюры Флюгеля

Великий князь Павел Петрович представляет императрице Екатерине II свою невесту, будущую великую княгиню Марию Федоровну, Стефано Торелли

Секуляризационная реформа Екатерины II

12 августа 1762 г. Екатерина II отменила указ Петра III о секуляризации церковных земель. Но проблема оставалась. Казна государства была истощена, ее доходы значительно уменьшались из-за распространения свободных от налога земель церкви. Кроме того, отношения между крестьянами и монастырской властью были обостренные, и их нужно было улаживать.

В результате 26 февраля 1764 года она создала указ о церковном имуществе. В соответствии с ним все имения, монастыри, приходы и епархиальные кафедры были переданы государственной Коллегии экономии, церкви не могли ими больше управлять. Крестьяне, проживающие на данных территориях, также перешли в ведение Коллегии, они стали платить подушный оклад вместо оброка и барщины. Теперь на содержание церковных учреждений Коллегия экономии выделяла определенные суммы денег. Епархии были поделены на три класса, в зависимости от этого им назначался размер содержания.

В результате проведения секуляризации количество монастырей сократилось с 954 до 226. 418 монастырей упразднили, а оставшиеся были вынуждены существовать на добровольные пожертвования. 31 марта 1764 года заштатные монастыри также поделили на три класса.

Когда Петр III хотел обратить церковную собственность в советскую, русское духовенство подавало коллективную жалобу. Когда же Екатерина II провела такую реформу, в обществе почти не было протестов. Единственным человеком, кто открыто выступил против, был архиепископ ростовский Арсений Мациевич. В результате он был арестован, лишен сана и сослан в дальний монастырь, а позже его расстригли и отправили в заточение.

После проведения секуляризации церковных земель казна страны была пополнена, а Православная Церковь потеряла какое-либо политическое значение, став полностью финансово зависимой от государства.

Губернская реформа Екатерины II

Считается, что Крестьянская война 1773–1775 гг. под предводительством Пугачева показала, что местные власти не способны предотвратить или погасить крестьянский бунт, поэтому в 1775 году было принято «Учреждение для управления губерний Всероссийской империи». Если раньше по административному признаку выделялись губерния, провинция и уезд, то после реформы провинции были ликвидированы. Количество губерний возросло с 23 до 53, в каждой из них проживало 350 – 400 тыс. мужчин. Одна губерния включала в себя 10 – 12 уездов, с 20 – 30 тыс. населения мужского пола.

Несколькими губерниями управлял генерал-губернатор, который назначался Сенатом и подчинялся непосредственно главе государства. Во главе уезда ставился капитан исправник, который избирался на три года.

В каждом губернском центре были организованы различные учреждения:

• Казенная палата управляла финансами;
• Губернское правление выступало исполнительным и распорядительным органом;
• Уголовная и Гражданская палата являлись высшими органами судебной власти;
• Губернский магистрат занимался спорами, возникшими между горожанами;
• Верхняя расправа проводила суды над крестьянами, Верхний земский суд – над дворянами;
• Совестный суд занимался мирным улаживанием конфликтов;
• Приказ общественного призрения отвечал за выполнение социальных функций, в его ведении находились приюты, больницы и учебные заведения.

При Екатерине значительно увеличилось количество новых городов, 216 сельских селений перевели в города, во главе каждого был городничий. Кроме того, города поделили на районы (ими управляли частные приставы), которые в свою очередь состояли из кварталов (контролирующий орган – квартальные надзиратели).

Такое деление и создание множество различных учреждений, а также образование новых должностей в итоге привели к развитию коррупции и значительному увеличению расходов на содержание государственного аппарата.

«Вручение письма Екатерине II», на сюжет повести «Капитанская дочка», Иван Осипович Миодушевский

Экономическая политика Екатерины II

На внутреннюю политику Екатерины II оказала большое внимание внешняя политика: многочисленные войны, конечно, дорого обходились, они опустошали казну. Хотя здесь есть не только негативные последствия, новые завоеванные территории положительно влияли на экономику. Черноземные земли Новороссии, Украины и Крыма стали быстро осваиваться, что способствовало росту производства сельскохозяйственной продукции. Но отмена запрета на экспорт зерна привела к тому, что в деревнях нередко стал процветать голод. Кроме того, росли цены на хлеб.

Помимо этого повышались и объемы промышленного производства. В 1740 году Россия обогнала Англию по количеству выплавленного чугуна. При Екатерине II Россия была страной-экспортером. Она продавала парусное полотно, железо, чугун, лес, хлеб и т.д.

Елизавета Петровна вела политику протекционизма, Екатерина же, наоборот, перешла к либерализации. Она отменила несколько внешнеторговых монополий и запрет на экспорт зерна.

Екатерина II установила фиксированные цены на соль, надеясь тем самым усилить конкуренцию и улучшить качество товара, но в итоге вскоре стоимость соли стала расти.

В 1754 году был открыт Государственный заемный банк, который состоял из Дворянского и Купеческого банков. Они давали ссуды под низкий процент. Дворянский банк обслуживал, соответственно, только дворян, залогом выступали их имения и драгоценности. В 1768 году был открыт еще один дворянский банк, он предлагал ссуды на срок до 20 лет, главной целью создания этого учреждения была поддержка разорившихся дворян.

Шло и распространение векселей, которые значительно упрощали процесс международной торговли.

В 1763 году, чтобы снизить инфляцию, было запрещено обменивать медные деньги на серебряные. В 1768 году граф Яков Сиверс предложил Екатерине ввести в оборот бумажные денежные средства. Уже через год появились первые бумажные деньги, они должны были вытеснить из обращения медные монеты и пополнить казну, которая была истощена из-за Русско-турецкой войны.

Реформы образования, науки и культуры Екатерины II

Одной из целей внутренней политика Екатерины II было просвещение народа, которым она управляет. Императрица уделяла внимание женскому образованию, в 1764 году открыли Смольный институт благородных девиц – первое женское учебное учреждение в России.  В 1768 году императрица основала ряд городских школ, училищ.

11 октября 1783 года была основана Российская академия. Все преподаватели приглашались из зарубежных государств, обучение велось на латинском и французском языках. Также были открыты обсерватория, анатомический театр, ботанический сад, физический кабинет и т.д. В Санкт-Петербурге появилась первая публичная библиотека.

Положение дворянства и крестьян при Екатерине II

Считается, что именно при Екатерине II дворянство имело наибольшие права и привилегии, период ее правления даже называют «золотой век дворянства». 21 апреля 1785 года было издано две грамоты «Грамота на права, вольности и преимущества благородного дворянства» и «Жалованная грамота городам». В соответствии с ними за дворянами закреплялись уже существующие права, предоставленные им еще Петром I. Их нельзя было подвергать физическому наказанию, даже при совершении ими уголовных преступлений нельзя было конфисковать их имения. При суде над дворянином вердикт обязательно должен был согласовываться с императрицей.

Несмотря на то, что Екатерина II считала, что все люди должны быть свободными, именно в период ее правления крепостные крестьяне были в наихудших условиях, их считали рабами. Они не могли отъехать более чем на 30 верст от своей деревни без разрешения помещика и властей, не могли принимать присягу. Помещики торговали крестьянами, проигрывали их в азартных играх, дарили, обменивали, наказывали. В 1765 году был принят указ, по которому за неповиновение крепостного помещик мог отправить не только в ссылку, но даже на каторгу. Крестьяне не могли жаловаться на барина (в соответствии с указом 1767 года). Крепостное право было введено в Малороссии и Новороссии, а также ужесточилось на Правобережной Украине, Литве, Польше и Белоруссии.

Апофеоз царствования Екатерины Великой, Грегорио Гульельми

Национальная политика Екатерины II

В 1762 году Екатерина издала два манифеста, в которых она призывала переселяться иностранцам в Российское государство, а также предлагала им ряд льгот. После этого довольно быстро образовались немецкие поселения в Поволжье. Эффект данных манифестов превзошел все ожидания, в 1766 году власти были вынуждены даже приостановить прием иностранцев.

В состав Российского государства вошли земли, которые раньше принадлежали Речи Посполитой. В результате в России появилось около 1 млн. евреев. В 1791 году Екатерина II установила, так называемую, черту оседлости, т.е. границу, за пределами которой было запрещено жить евреям. В случае если те принимали православие, с них снимались все ограничения.

В результате у каждой народности были свои условия проживания, свой особый экономичный режим. Примечательно то, что меньше всего привилегий и худшие условия были именно у коренного населения.

В 1774 году был заключен Кючук-Кайнарджийский договор, в результате которого Российская империя получила Крым и, следовательно, выход к Черному морю. Теперь не было необходимости предоставлять привилегии Запорожским казакам. В июне 1775 года Запорожская Сечь была ликвидирована.

Заговоры против Екатерины II и внутренние волнения

Как известно, Екатерина II не имела официальных прав на престол, поэтому ее постоянно пытались свергнуть. С 1764 по 1773 годы были организованы заговоры семью «Лжепетрами III». Восьмым был Емельян Пугачев, который стал предводителем Крестьянской войны 1773 – 1775 годов, но в итоге бунт был подавлен, а Пугачев казнен.

Кроме того, бывший российский император Иван VI строил заговоры против Екатерины Великой, но они также не были успешными, а сам Иван был убит.

В 1771 году в Москве прошла эпидемия чумы, что привело к восстанию. 26 (15) сентября прошел Чумной бунт, в результате которого народ разгромил Чудов монастырь, а потом захватил Донской монастырь. Генерал-поручик Еропкин и Г. Г. Орлов с войсками подавили бунт за три дня.

В период с 1762 по 1778 годы в Российской Империи среди дворян процветало масонство. Екатерина II не устанавливала запреты на их деятельность до тех пор, пока они не противоречили ее интересам. В 1786 году все ложи, в чьих публицистических изданиях наблюдались намеки на ее правление, был закрыты, а книги запрещены.

Памятник Екатерине II

Бронзовая фигура Екатерины ΙΙ держит в руках скипетр и лавровый венок, с плеч ниспадает складками горностаевая мантия, у ног возлегает корона Российской империи. Императрица изображена с осанкой высочайшей особы, однако без строгости и с лёгкой улыбкой на лице. На груди виден орден святого Андрея Первозванного. Вокруг пьедестала расположены девять фигур видных деятелей екатерининской эпохи: фельдмаршал Пётр Румянцев-Задунайский, государственный деятель Григорий Потемкин и полководец Александр Суворов обращены к Невскому проспекту, поэт Гавриил Державин и президент Российской академии Екатерина Дашкова — к Аничкову дворцу, князь Александр Безбородко и президент Российской Академии художеств Иван Бецкой — к Публичной библиотеке, полярный исследователь и флотоводец Василий Чичагов и государственный деятель Алексей Орлов-Чесменский — к фронтону Александринского театра. На переднем фасаде памятника помещена бронзовая доска, украшенная атрибутами наук, художеств, земледелия и военного дела. На книге, стоящей среди этих атрибутов, написано слово «закон» и сделана надпись: «Императрице Екатерине ΙΙ в царствование Императора Александра ΙΙ 1873 год» Памятник имеет сходство с памятником Тысячелетию России, находящимся в Великом Новгороде, что неслучайно, так как оба они проектировались Михаилом Микешиным. Нельзя не отметить и его сходство с памятником Екатерине II в Краснодаре, это была одна из последних работ скульптора. По первоначальному замыслу, памятник должен был быть установлен в Царском Селе, однако позже было решено установить его в Петербурге перед Александринским театром. Между Александринским театром и памятником Екатерине II разбит сквер, который называют Екатерининским. События последних лет царствования Александра II — в частности, Русско-турецкая война 1877—1878 — помешали осуществлению замысла расширения мемориала Екатерининской эпохи. Д. И. Гримм разработал проект сооружения в сквере рядом с памятником Екатерине II бронзовых статуй и бюстов, изображающих деятелей славного царствования.

Внутренняя политика Екатерины 2: кратко

Правление Екатерины Второй Великой относится к наиболее сложным темам в истории. Это потому, наверное, что оно занимает большую часть второй половины XVIII века. В этом посте будет охарактеризована внутренняя политика Екатерины 2 кратко. Эту тему просто необходимо изучить, чтобы хорошо ориентироваться в истории при выполнении экзаменационных заданий.

Самое главное 

Мало кто понимает, почему исторические события плохо запоминаются. На самом деле все отлично запоминается, если иметь в виду самое главное. Самое главное — это концепция того или иного правления или движущее противоречие. Обозначив эти вещи, легко их вспомнить, а также всю канву событий.

Концепцией правления Екатерины Великой был Просвещенный абсолютизм — популярная в XVIII веке европейская концепция, которая, в двух словах, заключалась в признании ведущей роли в истории и развитии государств за просвещенным монархом. Такой монарх, мудрец на троне, философ сможет вести общество к прогрессу и просвещению. Основные идеи Просвещения можно найти у сочинении Шарля Луи Монетскьё «О духе законов» и в сочинениях других просветителей.

Идеи эти в общем-то просты: они включали концепцию разделения властей, соблюдение народом законов, идея, что люди от природы добры, и государство должно пробудить в людях это добро просвещением.

Софья Августа Фредерика Ангальт Цербская (настоящее имя императорицы) усвоила эти принципы, будучи молодой образованной девушкой. И когда она стала императрицей, то попыталась их в России реализовать.

Шарль Монтескьё

Однако главным противоречием ее правление было то, что этого сделать не удалось. По ее настрою первый удар нанесла Уложенная комиссия, в которой собрался весь цвет общества. И положить конец крепостному рабству ни одно сословие не хотело. Наоборот все искали выгоды для себя в рабском положении 90 процентов населения государства.

Тем не менее что-то удалось реализовать, по крайней мере в первую половину царствования императрицы — до восстания Емельяна Пугачева. Его восстание стало как бы водоразделом на императрицу либеральных взглядов и консервативную правительницу.

Реформы

В рамках одного поста невозможно в деталях рассмотреть всю внутреннюю политику Екатерины, но кратко это сделать можно. О том, где узнать все в деталях, расскажу в конце поста.

Секуляризация церковных земель 1764 года

Эта реформа на самом деле была затеяна еще Петром Третьим. Но реализовала ее уже Екатерина Великая. Все церковные и монастырские земли теперь переходили государству, а крестьяне переходили в разряд экономических крестьян. Земли эти государство могло отдавать в уделы кому хочет.

Секуляризация земель означало завершение многовекового соперничества церковной и светской власти, пик которой пришелся на время правления Алексея Михайловича и Петра Великого.

Созыв Уложенной комиссии

• Причина: необходимость принятия нового свода законов, нового Уложения, потому как Соборное уложение 1649 года уже давно устарело.
• Сроки заседания: с июня 1767 по декабрь 1768 года
• Итоги: новый свод законов так и не был принят. Задача кодификации российского законодательства будет только реализована при Николае Первом. Повод для роспуска — начало Русско-турецкой войны.

Восстание Емельяна Пугачева

Серьезное событие в области внутренней политики, поскольку оно показывало всю противоречивость крепостного права с одной стороны, и кризис  в отношениях власти и казачества, с другой.

Итоги: подавление восстания. Следствиями этого восстания стала губернская реформа Екатерины Великой.

Губернская реформа

В ноябре 1775 года императрица издает «Учреждение для управления губерний Российской империи». Главная цель: поменять государственно-территориальное устройство в угоду лучшему взиманию налогов, а также усилить власть губернаторов, чтобы они эффективнее смогли противостоять крестьянским восстаниям.

В результате губернии стали делиться только на уезды (раньше они делись на провинции), а сами они были разукрупнены: их стало больше. 

Также поменялась вся структура государственных органов власти. Самое главное этих изменений вы можете видеть в этой таблице:

Как видим, императрица, несмотря на то, что вся реформа была продворянская, попыталась реализовать принцип разделения властей, пусть и в урезанном варианте. Эта система органов власти сохранится вплоть до буржуазных реформ Александра Второго Освободителя

Жалованная грамота дворянству и городам 1785 года

Разбор жалованных грамот — это серьезная образовательная задача. Ее не получится решить в рамках этого поста. Но прилагаю ссылки на полные тексты этих важнейших документов:

• [urlspan]Жалованная грамота дворянству[/urlspan]
• [urlspan]Жалованная грамота городам[/urlspan]

Итоги

Главный вопрос для итогов: почему эту императрицу мы ставим в один ряд с Иваном Третьим, Петром Первым и называем великой? Потому что эта императрица завершила большинство внутриполитических и внешнеполитических процессов.

В области внутренней политики завершился процесс формирования органов власти абсолютной монархии, приведена в порядок система государственного управления; дворянство достигло пика своих прав и своего могущества, было более менее сформировано «третье сословие» — горожан, которым были даны отличные права по Жалованной грамоте городам. Беда только в том, что слой этот был очень мал и не мог стать опорой государства.

В области внешней политики: Россия присоединила к себе Крым (1783 год), Восточную Грузию (1783 год), все старорусские земли в ходе трех разделов Польши, вышла на свои естественные рубежи. Был решен вопрос выхода к Черному морю. Вообще много чего сделано. 

Но не сделано главного: не принят новый свод законов, и не отменено крепостное право. Можно ли было этого добиться? Думаю, нет. 

Полностью эту тему я разобрал в своем видеокурсе «История. Подготовка к ЕГЭ по истории на 100 баллов»,  а также на наших курсах подготовки

Поделиться в соц. сетях

8 апреля 1783 года издан манифест Екатерины II о присоединении Крыма

Подробности

Категория: События

Опубликовано: 08 апреля 2021

8 апреля 1783 года Екатерина II издала манифест о присоединении Крымского полуострова, Тамани и Кубани к Российской империи. Этому предшествовала серия столкновений и войн с Турцией.

По итогам последней войны был заключён Кючук-Кайнарджийский мир: России отходили земли между Бугом и Днепром, а также крепости Керчь, Еникале и Кинбурн. Кроме того, Россия получила выход в Чёрное море, а также подтверждала свои права на приазовские земли, завоёванные ещё Петром I. Но, пожалуй, один из главных итогов – то, что Крымское ханство отделилось от Османской империи и было провозглашено независимым. Формально. На деле борьба за влияние на полуострове не прекращалось ни на минуту. И для Российской империи, у которой кроме геополитических соображений были и весьма приземленные стремления обезопасить свои южные рубежи, которые регулярно подвергались набегам со стороны Крымского ханства, это был реальный шанс в корне переломить ситуацию.

Задача обеспечения безопасности южных границ России и освоение вновь приобретённых земель была поручена императрицей Г.А. Потёмкину. В конце 1782 года, оценивая преимущества присоединения Крыма к России, Потёмкин изложил своё мнение в письме к Екатерине II: «Крым положением своим разрывает наши границы… Вы обязаны возвысить славу России… Приобретение Крыма ни усилить, ни обогатить Вас не может, а только покой доставит». Вскоре после этого Екатерина II издала манифест о присоединении Крыма, по которому крымским жителям обещалось «свято и непоколебимо за себя и преемников престола нашего содержать их в равне с природными нашими подданными, охранять и защищать их лица, имущество, храмы и природную их веру…».

Императрица до последнего колебалась, опасаясь и новой войны с Турцией, и реакции европейских правителей. Однако шаткая позиция последнего хана Крыма Шагин Гирея, рушившего крымско-татарские традиции и устои, привели к череде восстаний и однозначному выводу местной элиты: Крыму лучше быть под властью одной из империй – будь то Российская или Османская.

Любопытно, что текст манифеста, как и само его существование, долгое время хранился в строжайшей тайне, как сказали бы сейчас: чтобы «не дестабилизировать» ситуацию в регионе. В нем, в частности, отмечалось:

«В прошедшую с Портою Оттоманскою войну, когда силы и победы оружия Нашего давали Нам полное право оставить в пользу Нашу Крым, в руках Наших бывший, Мы сим и другими пространными завоеваниями жертвовали тогда возобновлению доброго согласия и дружбы с Портою Оттоманскою, преобразив на тот конец народы Татарские в область вольную и независимую, чтоб удалить навсегда случаи и способы к распрям и остуде, происходившим часто между Россией и Портою в прежнем Татар состоянии».

Манифест, подписанный Екатериной II, «Императрицей и Самодержицей Всероссiйской, и прочая, и прочая, и прочая», стал достоянием общественности только после того, когда тонко и дипломатично удалось урегулировать все вопросы с крымской знатью, а среди населения был проведен своего рода «референдум» XVIII века: Потемкин распространял по Крыму так называемые «присяжные листы» – они сохранились до сих пор и находятся в Российском государственном архиве в Москве.

После 1783 года на территории Крыма стали вводиться европейские порядки: в частности, была ликвидирована работорговля. На территорию переселялись крестьяне из центральных и украинских губерний.

Айвазовский. «Приезд Екатерины II в Феодосию. 1883 год». Феодосийская картинная галерея, Феодосия. Холст, масло.

Кроме того, для развития и поддержки сельского хозяйства, промышленности и торговли были отменены внутренние торговые пошлины. Еще одним шагом, облегчившим торговые связи, было восстановление Потемкиным монетного двора в Феодосии, где стала выпускаться таврическая монета. Также согласно указу Екатерины II, последовавшему в первые годы после присоединения полуострова, все крымские порты были освобождены от уплаты таможенных пошлин сроком на пять лет.

Текст: Анна Хрусталёва

ВОЗМОЖНО, ВАМ БУДЕТ ИНТЕРЕСНО:

Виртуальный тур по залам Государственного Русского музея

В.В. Путин поручил представить предложения по изучению Белгородской засечной черты

90 лет назад были учреждены орден Ленина и орден Красной Звезды

Подробности

Просмотров: 10551

Правление Екатерины II реферат по истории

МГУС Институт туризма и гостеприимства Реферат по истории России Тема: «Правление Екатерины II» Выполнила: студентка гр. Т1-2 Лукина Е.А. Проверил: Князьков С.Е. Москва 2000 Содержание 1. Детство и юность будущей императрицы. Восшествие на престол и начало царствования. Забота о благе страны и народа. Просвещенный абсолютизм Екатерины II. Законодательная деятельность. Предотвращение “оскудения” дворянства. Вольное экономическое общество. Генеральное межевание 1765 г. Административно-территориальное деление и местное управление. Жалованные грамоты. Внешняя политика Культура и просвещение. Окончательный отказ императрицы от мечтаний юности. Литература. 2 люди остались на своих прежних должностях. Екатерина II любила и умела ценить заслуги людей. Она понимала, что ее похвалы и награды заставят людей еще усерднее трудиться. Забота о благе страны и народа. Сразу после воцарения Екатерина II была заметна кипучая деятельность в государственном организме. При этом во всех отношениях выказывалось личное участие императрицы в решении всевозможных вопросов. С момента восшествия на престол и до коронации Екатерина II участвовала в 15 заседаниях Сената, и небезуспешно. В 1763 году Сенат был реформирован: он был разделен на шесть департаментов со строго определенными функциями и под руководством генерал-прокурора, назначаемого монархом, стал органом контроля за деятельностью государственного аппарата и высшей судебной инстанцией. Сенат лишился своей главной функции — законодательной инициативы, она фактически перешла к императрице. Смерть Иоанна Антоновича (05.07.1764) избавила Екатерина II от страха за будущее своего трона. Теперь ее честолюбие могло быть удовлетворено реализацией собственных планов. Она накопила определенный опыт управления, появились замыслы реализовать новшества. Екатерина II принадлежала к числу тех государственных деятелей, которые намеревались не только царствовать, но и управлять. Екатерина II хорошо понимала место России в тогдашнем мире. Она не слепо копировала европейские образцы, но была на уровне тогдашнего мирового политического знания. Она стремилась использовать европейский опыт для реформирования страны, где не было ни частной собственности, ни буржуазного гражданского общества, но, напротив, имелось традиционно развитое государственное хозяйство, господствовало крепостное право. Трудно перечислить все, что сделала Екатерина II для пользы и славы России. Еще проживая в Москве, после коронации, она ознаменовала начало царствования великим и добрым делом: основала так называемый Воспитательный Дом. В этом доме находили приют дети, оставленные родителями. До этого времени брошенные дети либо погибали от голода и холода, либо вырастали в нищете и невежестве. Только немногие попадали к добрым людям, которые доводили их до ума. В Воспитательном Доме детей не только кормили, поили, одевали, но и учили. Из “дома” они выходили уже самостоятельными людьми, способными приносить пользу себе и отечеству. Вскоре такой же дом был открыт в Петербурге. 5 Будучи по происхождению немкой, Екатерина II понимала, что императрица должна прежде всего защищать интересы России и не отступала от этого правила. Екатерина II как Государыня православного народа, всегда отличалась набожностью и преданностью православию. В Польше жило много православных, которые подвергались гонениям со стороны польской католической церкви. Белоруссия была под властью Польши. Католики действовали не только методом убеждения, но и грубой силой. Екатерина II приняла решение помочь православным, защитить их от притеснений, дать им возможность жить спокойно. Дело о православных в Польше и Белоруссии было поручено князю Репнину. После множества хлопот проблема была решена: православным жителям были предоставлены те же права, какими пользовались католики. Интересна история с секуляризацией, начатой Петром III. Сначала Екатерина II отменила секуляризацию, а затем была создана Комиссия, высказавшая единодушное мнение о необходимости секуляризации. Указом от 26.02. 1764 монастырские, архиерейские и церковные вотчины с населявшими их крестьянами передавались в Коллегию экономии. Все повинности крестьян заменялись денежным оброком из общей суммы которого )( 1/3 передавались на содержание церковных институтов (монастырей и пр.). Секуляризация имела важные следствия. Она лишила духовенство экономической мощи. Теперь монастыри, епархии, рядовые монахи полностью зависели от государства. Кроме того, были облегчены условия жизни крестьян, ранее принадлежавших духовным помещикам. Это связано с заменой барщины оброком, что представляло крестьянам больше самостоятельности и развивало их хозяйственную инициативу. Крестьяне восприняли секуляризацию за благо и прекратили неповиновение. Екатерина II был подтвержден указ Петра III об упразднении Тайной розыскных дел канцелярии, которая, собственно, умирала сама собой. Однако орган такой остался, Тайную канцелярию заменили Тайные экспедиции при Сенате в столице и при сенатской конторе в Москве. Екатерина II вывела Тайную экспедицию из ведения Сената и подчинила ее генерал-прокурору. Просвещенный абсолютизм Екатерины II. Время царствования Екатерина II называют эпохой просвещенного абсолютизма. Смысл просвещенного абсолютизма состоит в политике следования идеям Просвещения, выражающейся в проведении реформ, уничтожавших некоторые наиболее устаревшие феодальные институты (а иногда делавшие шаг в сторону буржуазного развития). Мысль о 6 государстве с просвещенным монархом, способным преобразовать общественную жизнь на новых, разумных началах, получила в XVIII веке широкое распространение. Сами монархи в условиях разложения феодализма, вызревания капиталистического уклада, распространения идей Просвещения вынуждены были встать на путь реформ. Развитие и воплощение начал просвещенного абсолютизма в России приобрело характер целостной государственно-политической реформы, в ходе которой сформировался новый государственный и правовой облик абсолютной монархии. При этом для социально-правовой политики было характерно сословное размежевание: дворянство, мещанство и крестьянство. Внутренняя и внешняя политика второй половины XVIII века, подготовленная мероприятиями предшествующих царствований, отмечена важными законодательными актами, выдающимися военными событиями и значительными территориальными присоединениями. Это связано с деятельностью крупных государственных и военных деятелей: А.Р. Воронцова, П.А. Румянцева, А.Г. Орлова, Г.А. Потемкина, А.А. Безбородко, А.В. Суворова, Ф.Ф. Ушакова и других. Сама Екатерина II активно участвовала в государственной жизни. Жажда власти и славы являлась существенным мотивом ее деятельности. Политика Екатерины II по своей классовой направленности была дворянской. В 60-е годы Екатерина II прикрывала дворянскую сущность своей политики либеральной фразой (что характерно для просвещенного абсолютизма). Эту же цель преследовали оживленные сношения ее с Вольтером и французскими энциклопедистами и щедрые денежные подношения им. Задачи “просвещенного монарха” Екатерина II представляла себе так: “1. Нужно просвещать нацию, которой должен управлять. 2. Нужно ввести добрый порядок в государстве, поддерживать общество и заставить его соблюдать законы. 3. Нужно учредить в государстве хорошую и точную полицию. 4. Нужно способствовать расцвету государства и сделать его изобильным. 5. Нужно сделать государство грозным в самом себе и внушающим уважение соседям”. В реальной жизни декларации императрицы часто расходились с делами. Законодательная деятельность. Вскоре после вступления на престол Екатерина II обнаружила, что одним из существенных недостатков русской жизни является устарелость законодательства: сборник законов (Соборное Уложение 1649 г.) был издан при Алексее Михайловиче, а жизнь с тех пор изменилась до неузнаваемости. Императрица видела необходимость большой работы по собранию и пересмотру законов. Екатерина II решила составить новое Уложение. Она читала множество сочинений иностранных ученых о государственном устройстве и суде. Свое внимание императрица 7 земледелия рационализировать сельское хозяйство, повысить производительность крепостного труда. Основание ВЭО было одним из проявлений политики просвещенного абсолютизма. ВЭО начало деятельность объявлением конкурсных задач, изданием “Трудов ВЭО” (1766-1915, более 280 томов) и приложений к ним. Первый конкурс был объявлен по инициативе самой императрицы в 1766 году: “В чем состоит собственность земледельца (крестьянина) в земле ли его, которую он обрабатывает, или в движимости и какое он право на то и другое для пользы общенародной иметь должен?”. Из 160 ответов русских и иностранных авторов наиболее прогрессивным было сочинение правоведа А.Я. Поленова, критиковавшего крепостничество. Ответ вызвал недовольство конкурсного комитета ВЭО и напечатан не был. До 1861 года было объявлено 243 конкурсные задачи социально-экономического и научно-хозяйственного характера. Социально-экономические вопросы касались трех проблем: 1) земельной собственности и крепостных отношений, 2) сравнительной выгодности барщины и оброка, 3) применение наемного труда в сельском хозяйстве. Деятельность ВЭО способствовала внедрению новых сельскохозяйственных культур, новых видов сельского хозяйства, развитию экономических отношений. В области промышленности и торговли Екатерина II (указом 1767 года и манифестом 1775 года) провозгласила принцип свободы предпринимательской деятельности, что было выгодно в первую очередь дворянству: оно обладало крепостными трудовыми ресурсами, имело дешевое сырье, получало субсидии от государственных и сословных кредитных учреждений. Дворянство, в том числе и среднее, встало на путь крепостнического предпринимательства — стало расти число вотчинных мануфактур. Рост крестьянских мануфактур также оказался на руку дворянству, так как многие крестьяне предприниматели были крепостными. Наконец, уход оброчных крестьян в город на заработки также был удобен помещику, стремившемуся получить больше наличных денег. Капиталистических, то есть основанных на наемном труде, предприятий было немного, да и наемные рабочие зачастую были лично не свободными, а крепостными крестьянами на заработках. Абсолютно преобладающими были формы промышленности, основанные на различных видах подневольного труда. В начале царствования Екатерина II в России было 655 промышленных предприятий, к концу — 2294. Генеральное межевание. В 1765 году получило свое продолжение Государственное межевание начатое еще в 1754 году Елизаветой Петровной. Для упорядочения помещичьего землевладения было необходимо точно определить границы земельных владений отдельных лиц, крестьянских общин, городов, церквей 10 и других собственников земли. Генеральное межевание было вызвано частыми земельными спорами. Проверка старинных владельческих прав вызывала у дворянства упорное сопротивление, поскольку в собственности помещиков к середине XVIII века находились многочисленные самовольно захваченные казенные земли. Генеральному межеванию предшествовали создание 05.03. 1765 Комиссии о генеральном межевании и затем издание Манифеста 19.09. 1765 с приложенными к нему “генеральными правилами”. По манифесту правительство подарило помещикам огромный фонд земель, насчитывающий около 70 млн. десятин (около 70 млн. га). Фактические владения помещиков на 1765 год манифест объявлял узаконенными при отсутствии спора по ним. (Число споров о генеральном межевании ничтожно — около 10% всех “дач”). В 1766 году на основе “генеральных правил” были изданы инструкции для землемеров и межевых губернских канцелярий и провинциальных контор. В процессе генерального межевания земли приписывались не к владельцам, а к городам и селам. Инструкции подробно регламентировали условия отвода земель различным категориям населения и учреждениям. Составлялись планы отдельных земельных “дач” в масштабе 100 саженей в дюйме (1:8400), которые затем сводились в генеральные уездные планы в масштабе 1 верста в дюйме (1:42000). Специфика генерального межевания состояла в том, что в основу конфигурации того или иного владения были положены границы старинных писцовых “дач”. Из-за этого в рамках “дачи” нередко находились владения нескольких лиц либо совместные владения помещика и государственных крестьян. Генеральному межеванию сопутствовала распродажа по дешевым ценам незанятых казенных земель. Особенно большой размах это приняло в южных черноземных и степных районах в ущерб кочевому и полукочевому населению. Типичный феодальный характер генерального межевания проявился в отношении к городским земельным владениям и захватам. За каждую застроенную сажень выгонной земли, закрепленной последними писцовыми описаниями, город платил штрафы. Генеральное межевание сопровождалось грандиозным хищением земель однодворцев, государственных крестьян, ясачных народов и др. Генеральное межевание было всеимперским и обязательным для землевладельцев. Оно сопровождалось изучением хозяйственного состояния страны. Все планы содержали “экономические примечания” (о числе душ, об оброке и барщине, о качестве земель и лесов, о промыслах и промышленных предприятиях, о памятных местах и пр.). Уникальная коллекция планов и карт генерального межевания включает около 200 тысяч единиц хранения. К специальным планам прилагались полевая записка землемера, полевой журнал и межевая книга. Итоги генерального межевания до Октябрьской революции оставались основой гражданско- правовых отношений в сфере земельного права в России. 11 Усиление крепостнического гнета и продолжительные войны легли тяжелым бременем на народные массы, и нараставшее крестьянское движение переросло в Крестьянскую войну под предводительством Е.И. Пугачева 1773-75 гг. Подавление восстания определило переход Екатерины II к политике открытой реакции. Если в первые годы царствования Екатерина II проводила либеральную политику, то после Крестьянской войны был взят курс на усиление диктатуры дворянства. На смену периоду политической романтики пришел период политического реализма. Русско- турецкая война (1768-76 гг.) стала удобным поводом приостановки внутренних преобразований, а Пугачевщина подействовала отрезвляюще, что дало возможность выработать новую тактику. Начинается золотой век русского дворянства. Удовлетворение именно дворянских интересов выходит для Екатерины II на первый план. Административно-территориальное деление и местное управление. В 1775 году чтобы легче было управлять государством Екатерина II издала Учреждение для управления губерний, укрепившее бюрократический аппарат власти на местах и увеличив количество губерний до 50. На губернию — не более 400 тысяч жителей. Несколько губерний составляли наместничество. Губернаторы и наместники избирались самой Екатериной II из русских вельмож. Они действовали по ее указам. Помощниками губернатора были вице-губернатор, два губернских советника и губернский прокурор. Это губернское правление и ведало всеми делами. Государственными доходами ведала Казенная Палата (доходы и расходы казны, казенное имущество, откупа, монополии и т.д.). Возглавлял Казенную палату вице-губернатор. Губернский прокурор ведал всеми судебными учреждениями. В городах вводилась должность городничего, назначаемого правительством. Губерния делилась на уезды. Многие большие села были обращены в уездные города. В уезде власть принадлежала избираемому дворянским собранием капитан-исправнику. В каждом уездном городе учрежден суд. В губернском городе — высший суд. Обвиненный мог принести жалобу и в Сенат. Чтобы удобнее было вносить подати, в каждом уездном городе было открыто Казначейство. Создана была система сословного суда: для каждого сословия (дворян, горожан, государственных крестьян) свои особые судебные учреждения. В некоторых из них вводился принцип выборных судебных заседателей. Центр тяжести в управлении перемещался на места. Отпала необходимость в ряде коллегий — они были упразднены; остались Военная, Морская, Иностранная и Коммерц-коллегии. 12 на юг. Не осталась в стороне и Англия, которой усиление в Причерноморье помешало бы в достижении собственных интересов на Балканах. Все это в конце концов привело к двум продолжительным и кровопролитным войнам России и Турции (1768-1774 гг., 1787 –1791 гг.), из которых Россия вышла победительницей. Российская империя присоединила к собственным территориям все Северное Причерноморье. Крымское ханство, получившее в 1774 г. политическую независимость от Турции, в 1783 г. вошло в состав России. В странах, подвластных Османской империи, были открыты русские консульства, турецкое правительство гарантировало свободу вероисповедания христианской религии в своих владениях. Но главное – Россия получила выход к Черному морю и избавилась от постоянной угрозы нападения крымцев, за спиной которых стояла Турция. Культура и просвещение. В увлечении науками и изящными искусствами проявлялась еще одна сторона многогранной натуры императрицы. Екатерина II занималась коллекционированием: покупала библиотеки, графические и нумизматические собрания, коллекции живописи и скульптуры. Среди известных приобретений Екатерина II – библиотеки Дидро и Вольтера, живописные собрания таких меценатов, как Брюль в Дрездене и Кроза в Париже, куда входили шедевры Рафаэля, Рембрандта, Пуассена,Ван Дейки, Рубенса и других. Екатериной II был основан Эрмитаж – богатейшее собрание художественных коллекций при дворце. Царствование Екатерины II отмечено широкими просветительскими преобразованиями. Заботами императрицы утверждаются институты, кадетские корпуса и воспитательные дома. Но главной заслугой Екатерина II в этой области можно считать первый опыт создания в России системы общего начального образования, не ограниченного сословными преградами (за исключением крепостных крестьян). Императрица велела открывать училища всюду: в губернских городах возникают главные, а в уездных — малые народные училища. Главным помощником в этом деле был И.И. Бецкий. В Екатеринославле, Пензе, Чернигове и Пскове при содействии общественности предполагалось учредить университеты. Здравоохранение тоже привлекало внимание Екатерины. Примечательно и то, что при Екатерине II организация врачебной помощи населению возлагалась на власти. Каждый город обязан был иметь больницу и аптеку, где больным предлагались не те лекарства, которые дешевле, а те, которые назначал врач. Страшным бедствием для жителей России оставались эпидемии оспы, и Екатерина II собственным примером положила начало проведению вакцинации, которая затем по Указу стала обязательной. 15 Во время 1-й турецкой войны в стране началась эпидемия чумы. Только в Москве за год умерло 50 тысяч человек. Неграмотный народ не соблюдал элементарных карантинных правил. Тогда в Москву были посланы опытные начальники. Приняты были строгие меры. Зараза ослабла. Для пострадавшего народа были сделаны облегчения: устроили приют для сирот, дали работу бедным, стали покупать в казну изделия ремесленников, не имевших покупателей. Окончательный отказ императрицы от мечтаний юности. Нарастание революционного движения в Европе и рост передовой общественной мысли в России обусловили обострение реакционного курса, направляемого лично Екатериной II (сыскная канцелярия С.И. Шешковского), и особенно усиление идеологической борьбы: как покушение на принцип самодержавия и монархии Екатерина II расценила книгу А.Н. Радищева “Путешествие из Петербурга в Москву” (1790). Антикрепостнические взгляды автора не шокировали императрицу, но его антимонархизм и республиканизм показались очень опасными, особенно на фоне начавшейся во Франции революции. Радищев был охарактеризован как “бунтовщик хуже Пугачева”, приговорен сначала к смертной казни, а затем “прощен” — на 10 лет сослан в Илимский острог в Сибирь. Книга была конфискована и уничтожена. Сложно однозначно оценить итоги царствования Екатерины II. Многие ее начинания внешне эффектные, задумывавшиеся с широким размахом, приводили к скромному результату или давали не ожидаемый и часто ошибочный результат. Можно также сказать, что Е. просто воплощала в жизнь изменения, диктуемые временем, продолжала политику, намеченную в предыдущие царствования. Или признать в ней первостепенного исторического деятеля, сделавшего второй, после Петра I, шаг по пути европеизации страны, и первый — по пути реформирования ее в либерально- просветительском духе. 16 Список использованной литературы: Павленко Н. И. “Екатерина Великая”, – М.: Молодая гвардия, 1999. Энциклопедия для детей (История России, 5 том), – М.: Аванта+, 1997. 1. Борзаковский П. “Императрица Екатерина Вторая Великая”, — М.: Панорама, 1991. Брикнер А. “История Екатерины Второй”, — М.: Современник, 1991. 17

255 лет назад Екатерина II ликвидировала гетманство на Украине

21 ноября 1764 года вышел Указ об упразднении гетманского достоинства, положивший конец существованию в составе Российской империи Гетманщины. Вместо нее по приказу Екатерины II была образована Малороссийская губерния. Старинной казачьей вольнице был нанесен непоправимый ущерб.

Что представляла собой Гетманщина

Согласно дореволюционному энциклопедическому словарю Гранат под редакцией Владимира Железнова, Гетманщиной «называлась часть Украины, присоединившейся в 1654 году добровольно к московскому государству». Во главе ее управления стоял гетман, откуда и пошло название.

«Официально Гетманщина называлась под русским владычеством Малороссией, учреждения и права ее малороссийскими, и приказ, ведавший Гетманщиной, малороссийским», — указывается в том же источнике.

Гетманщина берет начало с восстания казаков Войска Запорожского под руководством Богдана Хмельницкого в 1648 году, направленного против польского социального, национального и религиозного гнета. Выступление тогда охватило обширные территории Речи Посполитой — союзного государства Королевства Польского и Великого княжества Литовского. Хмельницкий был провозглашен гетманом Войска Запорожского.

Итогом тяжелейшего поражения поляков от казаков и союзных им крымских татар явилось подписание в следующем, 1649 году Зборовского договора. Как формулировалось в условиях соглашения,

«Его королевское величество оставляет Войско свое Запорожское при всех старинных правах по силе прежних привилегий и выдает для этого тотчас новую привилегию».

Впрочем, Зборовский договор очень быстро превратился в фикцию. Его положения не соблюдались польской стороной, стремившейся удержать казаков в своем подчинении. В 1651 году польский сейм объявил о начале новой войны. Прямым следствием этих событий явилась Переяславская рада 1654 года — собрание представителей запорожского казачества во главе с гетманом Хмельницким и принятие решения об объединении части территорий Войска Запорожского (Левобережной Украины) — иными словами, Гетманщины — с Русским царством. Отныне Хмельницкий или его преемник именовался «Гетман Его Царского Пресветлого Величества Войска Запорожского».

Какой удар нанес Мазепа

С 1663 года Гетманщина, обладавшая в политико-административном отношении рядом особых прав в составе России, была подконтрольна Малороссийскому приказу. Колоссальный урон престижу и репутации власти гетмана нанес Иван Мазепа, перешедший на сторону шведов за несколько месяцев до Полтавской битвы 1709 года. После поддержки им Карла XII влияние гетманов значительно снизилось.

Считается, что Петр I однажды даже сказал – мол, все гетманы, кроме Хмельницкого, изменники и доверять им нельзя.

На место Мазепы не без участия царя избрали Ивана Скоропадского, вполне лояльного России. В этот период прослеживается непосредственное вмешательство царя и русского правительства во внутреннюю жизнь Гетманщины. В 1720 году повелением Петра I была учреждена так называемая первая Малороссийская коллегия из русских офицеров во главе со Степаном Вельяминовым. После смерти Скоропадского новый гетман избран не был.

После Петра I обстановка несколько разрядилась, и казаки стали не просто мечтать, но даже просили Петербург восстановить гетманство и закрыть ненавистную коллегию. Однако созданная первым русским императором система управления этой территорией сохранилась и при Екатерине I. Коллегия была ликвидирована, а институт гетманства восстановлен — хотя и не в прежнем виде — при Петре II в 1728 году.

Одобренный в столице Российской империи новый гетман Даниил Апостол тогда же подал прошение от себя, старшины и всего войска запорожского о нуждах Гетманщины. Ответом на это послужили так называемые «решительные пункты». Подтверждая все права и вольности Гетманщины, они вносили существенные изменения в строй Гетманщины, в суд, управление, землевладение, разграничение общественных классов и т. д.

После смерти Апостола в 1734 году новый гетман вновь не избирался. Вместо гетманства временно было учреждено правление гетманского уряда, называвшееся также генеральной канцелярией, из трех великорусских и трех малороссийских чиновников.

«Завел итальянскую оперу и французский театр»

Очередные перемены наступили в правление Елизаветы Петровны. В 1750 году гетманом Войска Запорожского неожиданно стал младший брат фаворита императрицы Кирилл Разумовский. Казачья старшина без традиционного казачьего круга и всех старинных процедур выборов гетмана послушно и единогласно проголосовала за 22-летнего претендента, которому государыня вручила булаву в петербургском Петропавловском соборе. Отныне Разумовский титуловался как «Ея Императорского Величества гетман всея Малыя России, обеих сторон Днепра и войск запорозских, действительный камергер, Академии наук президент, лейб-гвардии Измайловского полку подполковник, орденов святого Александра, Белого орла и святой Анны кавалер, граф Кирила Григорьевич Разумовский».

В своих двух столицах — Глухове и Батурине — он окружил себя придворными, завел итальянскую оперу и французский театр. Разумовский правил Гетманщиной на манер князька, любившего подчеркивать собственную независимость от центра. Свои указы он формулировал не менее самодержавно, чем было принято в Петербурге: «Мы заблагорассудили… Мы повелеваем…».

«В окружении гетмана все бойчее зазвучала французская речь и замелькала французская мода. Бог весть откуда находились деньги на это великолепие — по крайней мере, местные крестьяне от этого не стали зажиточнее», — отмечается в статье Арсения Замостьянова «Правитель Малороссии».

Императрицу засыпали жалобами на мздоимство Разумовского, на то, что под его управлением крестьяне нищают, а его родственники сказочно обогащаются.

Следствием этого стал временный отзыв гетмана в Петербург и ограничение его полномочий.

«Надлежит привести к тому, чтобы они обрусели»

После прихода к власти Екатерины II в результате дворцового переворота Разумовский просил императрицу сделать его гетманство наследственным. Однако перспектива появления в «подбрюшье» России обширного княжества во главе с династией Разумовских не пришлась ей по вкусу. В окружении Екатерины II скоро возобладало мнение о необходимости отмены гетманства.

Одним из главных инициаторов упразднения стал философ-энциклопедист, писатель и ближайший сподвижник императрицы Григорий Теплов, составивший знаменитый документ «О непорядках, которые происходят от злоупотребления прав и обыкновений, грамотами подтвержденных Малороссии». Служа начальником гетманской канцелярии при Разумовском, он изобличал указанный орган в несостоятельности, кратко излагал историю утверждения гетманской канцелярии в России, причины коррупции в Малороссии и приходил к выводу, что для улучшения положения малороссийских крестьян необходимо провести ротацию вельмож, а институты Гетманщины полностью заменить по причине их неэффективности и в силу грабительских притязаний казацкой старшины.

Разумовский был вызван ко двору, где у него затребовали прошение об отставке.

Указ об упразднении гетманского достоинства вышел 21 ноября 1764 года.

Размышляя над судьбой Малороссии, а также Лифляндии и Финляндии, императрица отмечала: «Сии провинции, также Смоленскую, надлежит легчайшими способами привести к тому, чтобы они обрусели и перестали бы глядеть, как волки в лесу».

«Когда же в Малороссии гетмана не будет, то должно стараться, чтоб и имя гетмана исчезло, не токмо б персона какая была произведена», — писала Екатерина II генерал-прокурору Александру Вяземскому.

В качестве компенсации Разумовский получил чин генерал-фельдмаршала, хотя и не имел боевого опыта.

«Румянцев начал действовать самовластно»

Тогда же императрица восстановила в Глухове на прежних основаниях Малороссийскую коллегию из четырех «великороссов» (генералов и штаб-офицеров местных гарнизонов) и четырех «малороссов» (казачьей генеральной старшины) под председательством генерал-губернатора графа Петра Румянцева. Всем им предписывалось «решать дела без взяток».

В инструкции императрица велела своему наместнику последовательно заменять прежние обычаи и законы общероссийскими. Фактически требовалось превратить Гетманщину в обычную губернию Российской империи.

«Прежде всего должны знать порученную вам губернию по всем положениям ее околичностям и для того иметь верную карту в такой подробности, чтоб полки, города, местечки, села, деревни, хутора, отхожие и монастыри, пустыни, заводы и всякие, какие бы ни были селения, также реки, озера, болота, леса, пашенные земли, степи, проезжие дороги и как прилежащие внутренние рубежи с великороссийскими и новороссийскими губерниями, как государственная граница с Польшею и Турецкою областью в ней обозначены были. Сверх такой генеральной карты всей Малороссийской губернии, надобно вам иметь разные специальные. Из таких карт, планов и чертежей составляемая книга может скоро сделана быть», — говорилось в наставлении генерал-губернатору.

В 1765 году Румянцев прибыл в Малороссию и, объехав ее, предложил Малороссийской коллегии произвести «генеральную опись». Двумя годами позднее была созвана комиссия для составления уложения. Различные классы Малороссии обязывались прислать в нее своих представителей. Политика Екатерины II, которую проводил генерал-губернатор, заставляла опасаться, что в комиссии могут быть заявлены просьбы о сохранении малороссийских привилегий. Поэтому граф тщательно следил за выборами и составлением наказов, вмешивался в них и требовал суровых мер.

Румянцев начал действовать самовластно, не обращая внимания ни на «права и вольности» народа, ни на «решительные пункты» 1728 года. Лишь война с турками прервала деятельность графа до его возвращения из армии.

Что писал Грушевский

По своему поведению Румянцев мало чем отличался от Разумовского, играя роль «вице-короля». Он подавлял малейшие ростки сепаратизма, лишал местную элиту и казачество привычных привилегий, отменил выборность в казачьих полках, а потом и вовсе ликвидировал эти полки, заменив их гусарскими. Малороссийская коллегия постепенно поглотила главные институты прежнего административного и судебного управления Гетманщины.

Окончательно судьба запорожцев была решена 3 августа 1775 года подписанием Екатериной II манифеста «Об уничтожении Запорожской Сечи и о причислении оной к Новороссийской губернии».

«Уничтожив Запорожскую Сечь, правительство приступило к окончательной ликвидации Гетманщины, — отмечал в своей «Истории Украины» 1913 года знаменитый украинский историк Михаил Грушевский. – Осенью 1780 года царским указом было объявлено, что в Гетманщине будет введено такое же губернское управление, как и в России. Уже раньше, при формировании Новороссийской, а затем Азовской губерний, в состав их был включен соседний Полтавский полк и часть Миргородского. Теперь же вся Гетманщина должна была переформироваться в российские губернии, и Румянцеву было поручено разработать план этой реформы. На следующий год были уничтожены Малороссийская коллегия, генеральный суд, центральные войсковые и полковые управления; Гетманщина была разделена на три наместничества».

Как констатировал Грушевский, «дальнейшие распоряжения только довершили это переустройство украинских порядков по имперскому образцу».

Оценка биораспределения C60 у мышей в мицеллярной форме ExtraOx и в масляном растворе

1.

Friedman, S.H. et al. Ингибирование протеазы ВИЧ-1 производными фуллерена: исследования построения моделей и экспериментальная проверка. J. Am. Chem. Soc. 115 , 6506–6509 (1993).

CAS Статья Google ученый

2.

Фридман, С. Х., Ганапати, П. С., Рубин, Ю.И Кеньон, Г. Л. Оптимизация связывания фуллереновых ингибиторов протеазы ВИЧ-1 посредством прогнозируемого увеличения гидрофобной десольватации. J. Med. Chem. 41 , 2424–2429 (1998).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

3.

Jafvert, C. T. & Kulkarni, P. P. Коэффициент распределения октанола и воды Бакминстерфуллерена (C ₆₀ ) ( K _ow ) и растворимость в воде. Environ. Sci. Technol. 42 , 5945–5950 (2008).

ADS CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

4.

Линь, Ю.-Л. et al. Светонезависимая инактивация вируса Денге-2 карбоксифуллереном C ₃ изомер. Вирусология 275 , 258–262 (2000).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

5.

Пиотровский Л. Б., Киселев О. И. Фуллерены и вирусы. Фуллерены Нанотуб. Углеродная наноструктура. 12 , 397–403 (2005).

ADS Статья CAS Google ученый

6.

Бьянко, А., Да Рос, Т., Прато, М., Тониоло, С. Аминокислоты и пептиды на основе фуллерена. J. Pept. Sci. 7 , 208–219 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

7.

Nishihara, M. et al. Магия аргинина с новыми противоионами в рукаве. Org. Biomol. Chem. 3 , 1659–1669 (2005).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

8.

Прилуцкий, Ю. и др. Взаимодействие фуллерена C ₆₀ в комплексе с доксорубицином с модельными билипидными мембранами и его захват клетками HeLa. Mater. Sci. Англ. С 59 , 398–403 (2016).

CAS Статья Google ученый

9.

Schuetze, C. et al. Взаимодействие N-флуоресцеин-5-изотиоцианат пирролидина-C ₆₀ с бимолекулярной липидной модельной мембраной. Mater. Sci. Англ. С 31 , 1148–1150 (2011).

CAS Статья Google ученый

10.

Sato, S. et al. Настраиваемые свойства переноса заряда эндоэдральных металлофуллеренов Ih-C80: исследование La ₂ @C ₈₀ , Sc ₃ N @ C ₈₀ и Sc ₃ C ₂ @C ₈₀ . J. Am. Chem. Soc. 134 , 11681–11686 (2012).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

11.

Medrek, M., Pluciński, F. & Mazurek, AP Эндоэдральные комплексы фуллерена C ₆₀ с малыми свернутыми молекулами (H ₂ O, NH ₃ , H ₂ , 2H ₂ , 3H ₂ , 4H ₂ , O ₂ , O ₃ ) в контексте системы потенциальных переносчиков лекарств. Acta Pol. Pharm. 70 , 659–665 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Google ученый

12.

Попов А.А. Синтез и молекулярные структуры эндоэдральных фуллеренов. Эндоэдральные фуллерены Трансф. Электрон. Spin https://doi.org/10.1007/978-3-319-47049-8_1 (2017).

Артикул Google ученый

13.

Уилсон, Л.J. et al. Дизайн лекарственного препарата «Металлофуллерен». Coord. Chem. Ред. 190–192 , 199–207 (1999).

Артикул Google ученый

14.

Родригес-Фортеа, А., Балч, А. Л. и Поблет, Дж. М. Эндоэдральные металлофуллерены: уникальная ассоциация хозяин-гость. Chem. Soc. Ред. 40 , 3551–3563 (2011).

PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

15.

Misra, C. et al. Глицинированные фуллерены для внутриклеточной доставки тамоксифена с улучшенной противоопухолевой активностью и фармакокинетикой. Наномедицина 12 , 1011–1023 (2017).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

16.

Динер, М. Д., Алфорд, Дж. М., Кеннел, С. Дж. И Мирзаде, С. ²¹² Pb @ C ₆₀ и его водорастворимые производные: синтез, стабильность и пригодность для радиоиммунотерапии. J. Am. Chem. Soc. 129 , 5131–5138 (2007).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

17.

Болскар Р. Д. Контрастные вещества для МРТ на основе гадолиния эндоэдрального металлофуллерена. Наномедицина (Лондон) 3 , 201–213 (2008).

CAS Статья Google ученый

18.

Фут К. С. Фотофизические и фотохимические свойства фуллеренов 347–363 (Springer, Berlin, 1994).https://doi.org/10.1007/3-540-57565-0_80.

Забронировать Google ученый

19.

Arbogast, J. W. et al. Фотофизические свойства шестидесятиатомной молекулы углерода (C ₆₀ ). J. Phys. Chem. 95 , 11–12 (1991).

CAS Статья Google ученый

20.

Arbogast, J. W. & Foote, C. S. Фотофизические свойства C ₇₀ . J. Am. Chem. Soc. 113 , 8886–8889 (1991).

CAS Статья Google ученый

21.

Nagano, T. et al. Сравнение эффективности производства синглетного кислорода C ₆₀ с другими фотосенсибилизаторами на основе эмиссии 1268 нм. Chem. Pharm. Бык. (Токио) 42 , 2291–2294 (1994).

CAS Статья Google ученый

22.

Да Рос, Т., Спаллуто, Г. и Прато, М. Биологические применения производных фуллерена: краткий обзор. Хорватия. Chem. Acta 74 , 743–755 (2001).

Google ученый

23.

Давыденко М.О. и др. Сенсибилизация фуллерена C ₆₀ , иммобилизованного на наночастицах кремнезема для фотодинамической терапии рака. J. Mol. Liq. 127 , 145–147 (2006).

CAS Статья Google ученый

24.

Scharff, P. et al. Терапевтическое производство реактивного кислорода. Тумори 94 , 278–283 (2008).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

25.

Прилуцкая, С. и др. Нанокомплекс фуллерена C ₆₀ с цисплатином: дизайн, характеристика и токсичность. Beilstein J. Nanotechnol. 8 , 1494–1501 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

26.

Wang, I.C. et al. C ₆₀ и водорастворимые производные фуллерена в качестве антиоксидантов против инициируемого радикалами перекисного окисления липидов. J. Med. Chem. 42 , 4614–4620 (1999).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

27.

Феррейра, К. А., Ни, Д., Розенкранс, З. Т. и Кай, В. Поглощение химически активных форм кислорода и азота с помощью наноматериалов. Nano Res. 11 , 4955–4984 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

28.

Верещака И.В. и др. C ₆₀ Фуллерены уменьшают мышечную усталость у крыс по сравнению с N -ацетилцистеином или β-аланином. Фронт. Physiol. 9 , 517 (2018).

PubMed PubMed Central Статья Google ученый

29.

Гончар, О.О. и др. C ₆₀ фуллерен предотвращает индуцированные сдерживающим стрессом окислительные нарушения в тканях крыс: возможное участие антиоксидантного пути Nrf2 / ARE. Оксид. Med. Клетка. Longev. 2018 (2018).

30.

Эсваран, С. В. Водорастворимые наноуглеродные материалы: панацея от всех ?. Curr. Sci. 114 , 1846–1850 (2018).

CAS Статья Google ученый

31.

Baati, T. et al. Продление жизни крыс путем многократного перорального введения [60] фуллерена. Биоматериалы 33 , 4936–4946 (2012).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

32.

Kato, S., Aoshima, H., Saitoh, Y. & Miwa, N. Биологическая безопасность липофуллерена, состоящего из сквалана и фуллерена-C ₆₀ при мутагенезе, фотоцитотоксичности и проницаемости для кожи человека ткань. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 104 , 483–487 (2009).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

33.

Мусави, С. З., Нафиси, С. и Майбах, Х. И. Наночастицы фуллерена в дерматологических и косметических применениях. Nanomedi. Nanotechnol. Биол. Med. 13 , 1071–1087 (2017).

CAS Статья Google ученый

34.

Инуи, С., Аошима, Х., Нишияма, А. и Итами, С. Уменьшение вульгарных угрей путем местного нанесения фуллерена: уникальное воздействие на уход за кожей. Наномед. Nanotechnol. Биол. Med. 7 , 238–241 (2011).

CAS Статья Google ученый

35.

Безмельницын В.Н., Елецкий А.В., Окунь М.В. Фуллерены в растворах. Успехи физики 41 , 1091–1114 (1998).

ADS Статья Google ученый

36.

Багчи, Д. Био-нанотехнология: революция в пищевых, биомедицинских и медицинских науках (Wiley-Blackwell, 2013).

Забронировать Google ученый

37.

Браун, Т., Марк, Л., Омахт, Р. и Шарма, У. Оливковое масло как биосовместимый растворитель для чистого C ₆₀ . Фуллерены Нанотуб. Углеродная наноструктура. 15 , 311–314 (2007).

ADS CAS Статья Google ученый

38.

Кокубо К., Мацубаяси К., Татегаки Х., Такада Х. и Осима Т. Легкий синтез хорошо растворимых в воде фуллеренов, более чем наполовину покрытых гидроксильными группами. АСУ Нано 2 , 327–333 (2008).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

39.

Кокубо К., Сиракава С., Кобаяши Н., Аошима Х. и Осима Т. Простой и масштабируемый синтез высокогидроксилированного водорастворимого фуллеренола в виде единой наночастицы. Nano Res. 4 , 204–215 (2011).

CAS Статья Google ученый

40.

Семенов К.Н. и др. Синтез и идентификация смешанного фуллеренола, полученного прямым одностадийным окислением фуллереновой сажи. Русс. J. Phys. Chem. А 85 , 1009–1015 (2011).

CAS Статья Google ученый

41.

Arrais, A. & Diana, E. Высоко растворимые в воде производные C ₆₀ : новый синтез. Фуллерены Нанотуб. Углеродная наноструктура. 11 , 35–46 (2003).

ADS CAS Статья Google ученый

42.

Семенов К.Н. и др. Температурная зависимость растворимости легких фуллеренов в некоторых эфирных маслах. Фуллерены Нанотуб. Углеродная наноструктура. 19 , 225–236 (2011).

ADS CAS Статья Google ученый

43.

Данаускас, С. М. и Юрс, П. С. Прогнозирование растворимости C ₆₀ на основе молекулярных структур растворителя. J. Chem. Инф. Comput. Sci. 41 , 419–424 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

44.

Meier, MS & Kiegiel, J. Получение и характеристика фуллереновых диолов 1,2 – C ₆₀ (OH) ₂ , 1,2 – C ₇₀ (OH) ₂ , и 5,6 – C ₇₀ (OH) ₂ . Org. Lett. 3 , 1717–1719 (2001).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

45.

Gharbi, N. et al. Фуллерен [60] является мощным антиоксидантом in vivo без острой или подострой токсичности. Nano Lett. 5 , 2578–2585 (2005).

ADS CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

46.

Попов В.А. и др. C ₆₀ / PVP комплекс — Нет токсичности после внутрибрюшинной инъекции крысам. В: Фуллерены, нанотрубки и углеродные наноструктуры, т. 16 693–697 (Taylor & Francis Group, LLC, 2008).

47.

Dumpis, M.A. et al. Острая и подострая токсичность комплекса C ₆₀ / PVP in vivo . Adv. nano Res. 4 , 167–179 (2016).

Артикул Google ученый

48.

Takahashi, M. et al. Исследование подострой пероральной токсичности фуллерена C ₆₀ на крысах. J. Toxicol. Sci. 37 , 353–361 (2012).

CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

49.

Прилуцкая С.В. и др. In vitro и in vivo токсичность исходного C ₆₀ водный коллоидный раствор фуллерена. Фуллерены Нанотуб. Углеродная наноструктура. 27 , 715–728 (2019).

ADS CAS Статья Google ученый

50.

Толкачев М., и др. Изучение эффекта биосовместимости наноуглеродных частиц на различные типы клеток in vitro . Матервисс. Werksttech. 47 , 216–221 (2016).

CAS Статья Google ученый

51.

Кузьманы, Г.W. R. P. T. Инфракрасная спектроскопия фуллеренов. J. Phys. Конденс. Matter 7 , 6601–6624 (1995).

ADS CAS Статья Google ученый

52.

Adjizian, JJ, Vlandas, A., Rio, J., Charlier, JC & Ewels, CP Ab initio инфракрасные колебательные моды для нейтральных и заряженных малых фуллеренов (C ₂₀ , C ₂₄ , C ₂₆ , C ₂₈ , C ₃₀ и C ₆₀ ). Philos. Пер. R. Soc. Математика. Phys. Англ. Sci. 374 (2016).

53.

Волочаева Е. М., Федорова Е. М., Самойлов А. В., Кошелев Д. А. Мицелизованный раствор фуллерена, способ его получения и его применение. (19.02.2020).

54.

Пономарев А.Н. и др. Некоторые особенности анализа растворов фуллеренов C ₆₀ и C ₇₀ по спектрам поглощения. Опт. Spectrosc. 88 , 195–196 (2000).

ADS CAS Статья Google ученый

55.

Ханичак Р. В., Ханичак Р. В. и Крюгер Т. В. Поведение бакминстерфуллерена (C ₆₀ ) в хлорбензоле в соответствии с законом Бера в видимой и ультрафиолетовой областях. Анал. Lett. 25 , 1755–1763 (1992).

CAS Статья Google ученый

56.

Бенсассон, Р.В., Бьенвеню, Э., Деллинджер, М., Лич, С. и Сета, П. C60 в модельных биологических системах. Исследование поглощения в видимой и ультрафиолетовой областях, зависящих от растворителя параметров и агрегации растворенных веществ. J. Phys. Chem. 98 , 3492–3500 (1994).

CAS Статья Google ученый

57.

Ajie, H. et al. Характеристика растворимых полностью углеродных молекул C ₆₀ и C ₇₀ . J. Phys.Chem. 94 , 8630–8633 (1990).

CAS Статья Google ученый

58.

Hare, J. P., Kroto, H. W. & Taylor, R. Получение и УФ / видимые спектры фуллеренов C ₆₀ и C ₇₀ . Chem. Phys. Lett. 177 , 394–398 (1991).

ADS CAS Статья Google ученый

59.

Раджагопалан, П., Wudl, F., Schinazi, R. F. и Boudinot, F. D. Фармакокинетика водорастворимого фуллерена у крыс. Антимикробный. Агенты Chemother. 40 , 2262–2265 (1996).

CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

60.

Zhang, Y., Huo, M., Zhou, J. & Xie, S. PKSolver: дополнительная программа для анализа фармакокинетических и фармакодинамических данных в Microsoft Excel. Comput. Методы Прогр.Биомед. 99 , 306–314 (2010).

ADS Статья Google ученый

61.

Квон, Ю. Справочник по основной фармакокинетике, фармакодинамике и метаболизму лекарственных средств для промышленных ученых (Kluwer Academic Publishers, 2002). https://doi.org/10.1007/b112416.

Забронировать Google ученый

62.

Али Ф. М., Котб А. М., Хариди М.А. М. и Хаммад, С. Влияние фуллерена C60 и оливкового масла первого отжима на генотоксичность, вызванную кадмием у крыс. Sci. Total Environ. 630 , 750–756 (2018).

ADS CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

63.

Галенова Т. и др. Оценка биосовместимости водорастворимых чистых фуллеренов C60 на кроликах. Bionanoscience 10 , 721–730 (2020).

Артикул Google ученый

64.

Misra, C. et al. Улучшенное клеточное поглощение, повышенная эффективность и многообещающий фармакокинетический профиль доцетаксела с использованием связанных с глицином C ₆₀ -фуллеренов. Mater. Sci. Англ. С 76 , 501–508 (2017).

CAS Статья Google ученый

Психология зависимого поведения

Редактор

Кэти Виткевич, доктор философии
Университет Нью-Мексико, США

Младшие редакторы

Селестина Барбоса-Лейкер, доктор философии
Университет штата Вашингтон, США

Уильям Р.Корбин, доктор философии
Университет штата Аризона, США

Элизабет Дж. Д’Амико, доктор философии
RAND Corporation, США

Кристиан С. Хендершот, доктор философии
Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, США

Андреа Хусонг, доктор философии
Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, США

Кевин М. Кинг, доктор философии
Вашингтонский университет, США

Даниэль Э.Маккарти, доктор философии
Университет Висконсин-Мэдисон, США

Р. Кэтрин МакХью, доктор философии
Гарвардская медицинская школа, больница Маклин, США

Джеймс Г. Мерфи, доктор философии
Мемфисский университет, США

Карла Дж. Рэш, доктор философии
Центр здоровья Университета Коннектикута, США

Моника Уэбб Хупер, доктор философии
Бетесда, Мэриленд, U Соединенные Штаты

Редакторы-консультанты

Шейла М.Алесси, доктор философии
Медицинский факультет Университета Коннектикута, США

Ребекка Л. Эшаре, доктор философии
Пенсильванский университет, США

Элизабет Р. Астон, доктор философии
Университет Брауна, США

Брюс Д. Бартолоу, доктор философии
Университет Миссури, США

Уоррен К. Бикель, доктор философии
Политехнический институт Вирджинии и Государственный университет Carilion Research Institute, США

Галлус Бишоф, PhD
Университет Любека, Германия

Дэниел М.Блониген, доктор философии
VA Palo Alto Health Care System, США

Брайан Борсари, PhD
Сан-Франциско Система здравоохранения штата Вирджиния и Калифорнийский университет — Сан-Франциско, США

Кейтлин (Кэти) Баунтресс, доктор философии
Университет Содружества Вирджинии, США

Дэниел Э. Брэдфорд, доктор философии
Университет Майами, США

Адриан Дж. Браво, PhD
William & Mary, США

Кендалл К.Браун, доктор философии
Департамент по делам ветеранов и Медицинский факультет Вашингтонского университета, США

Дженнифер Ф. Бакман, доктор философии, MBA
Rutgers, Государственный университет Нью-Джерси, США

Бакнер Джулия, доктор философии
Государственный университет Луизианы, США

Екатерина Бурдули, PhD
Колледж медсестер Университета штата Вашингтон, США

Джейсон Дж. Берроу-Санчес, доктор философии
Университет Юты, США

Беатрис Карлини, PhD, MPH
Вашингтонский университет, США

Тэмми Чанг, PhD
Rutgers, Государственный университет Нью-Джерси, США

Люк Кларк, доктор философии
Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада

Майкл Дж.Кливленд, доктор философии
Университет штата Вашингтон, США

Дж. Дуглас Коутсворт, доктор философии
Университет Теннесси, США

Крейг Р. Колдер, доктор философии
Университет Буффало, Государственный университет Нью-Йорка, США

Сьюзан Коллинз, доктор философии
Университет штата Вашингтон, США

Вероника Коул, доктор философии
Университет Уэйк Форест, США

Фиона Н.Конвей, доктор философии
Техасский университет в Остине, США

Джессика В. Кук, PhD
Школа медицины и общественного здравоохранения Висконсинского университета, США

Кейси Г. Кресвелл, PhD
Университет Карнеги-Меллона, США

Келли Кью Дэвис, доктор философии
Колледж медсестер и инноваций в области здравоохранения им. Эдсона, США

Джордан П. Дэвис, доктор философии
Университет Южной Калифорнии, США

Сара С.Дермоди доктор философии
Университет Райерсона, Торонто, Онтарио, Канада

Карло К. Диклементе, PhD, ABPP
Мэрилендский университет, округ Балтимор, США

Джозеф В. Дитре, доктор философии
Сиракузский университет, США

Кристиан С. Дуарте, PhD
Психиатрический институт штата Нью-Йорк, Колумбийский университет, США

Майкл С. Данбар, доктор философии
RAND Corporation, США

Келли Э.Данн, доктор философии, MBA
Медицинская школа Джонса Хопкинса, США

Роберт Д. Дворак, доктор философии, ABPP
Университет Центральной Флориды, США

Дэвид Х. Эпштейн, доктор философии
Национальный институт злоупотребления наркотиками, США

Энн Фэрли, доктор философии
Вашингтонский университет, США

Энн Фернандес, доктор философии
Мичиганский университет, США

Мэтт Филд, доктор философии
Университет Шеффилда, Великобритания

Марк Т.Филлмор, доктор философии
Университет Кентукки, США

Салли М. Гейнсбери, доктор философии
Сиднейский университет, Австралия

Гартштейн Мария Александровна, PhD
Университет штата Вашингтон, США

Ниша К. Готфредсон, доктор философии
Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл, США

Джошуа Б. Граббс, доктор философии
Государственный университет Боулинг-Грин, США

Кевин А.Халльгрен, доктор философии
UW Medical Center, США

Мэри Хэтч-Майлетт, доктор философии
Вашингтонский университет, США

Питер С. Хендрикс, доктор философии
Университет Алабамы в Бирмингеме, США

Дэвид К. Ходжинс, доктор философии
Университет Калгари, Альберта, Канада

Ребекка Дж. Хьюстон, доктор философии
Рочестерский технологический институт, США

Андреа Л.Ховард, доктор философии
Карлтонский университет, Канада

Кристина М. Джексон, PhD
Университет Брауна, США

Тим Янссен, доктор философии
Университет Брауна, США

Дэвид К. Р. Керр, доктор философии
Государственный университет Орегона, США

Брайан Д. Килук, PhD
Йельская школа медицины, США

Коффарнус Михаил Александрович, PhD
Университет Кентукки, США

Бенджамин О.Лэдд, доктор философии.
Университет штата Вашингтон, США

Шон Дж. Латендресс, MS, PhD.
Университет Бэйлора, США

Дэвид М. Леджервуд, PhD
Государственный университет Уэйна, США

Роберт Ф. Лиман, доктор философии.
Университет Флориды, США

Тереза ​​М. Лейро, доктор философии
Университет Рутгерса, США

Эшли Н. Линден-Кармайкл, доктор философии
Государственный университет Пенсильвании, США

Кристен П.Линдгрен, к.б.н., ABPP
Вашингтонский университет, США

Эндрю Литтлфилд, доктор философии
Техасский технический университет, США

Присцилла Луи, доктор философии
Южный методистский университет, США

Лесли Х. Лундал, доктор философии
Медицинский факультет Государственного университета Уэйна, США

Грегори Дж. Мэдден, доктор философии
Университет штата Юта, США

Майкл Б.Мэдсон, доктор философии
Университет Южного Миссисипи, США

Дженнифер Л. Мэггс, доктор философии
Государственный университет Пенсильвании, США

Молли Мэджилл, доктор философии
Школа общественного здравоохранения Университета Брауна, США

Стивен А. Майсто, доктор философии
Сиракузский университет, США

Лаура Рид Маркс, доктор философии
Государственный университет Флориды

Мастролео Надин Р, PhD
Бингемтонский университет, США

Денис М.Маккарти, доктор философии
Университет Миссури, США

Майкл Г. МакДонелл, доктор философии
Университет штата Вашингтон, Медицинский колледж Элсона С. Флойда, США

Шерри А. Макки, доктор философии
Медицинский факультет Йельского университета, США

Стерлинг М. Макферсон, PhD
Университет штата Вашингтон, Медицинский колледж Элсона С. Флойда, США

Мадлен Х. Майер, доктор философии.
Университет штата Аризона, США

Дженнифер Э.Меррилл, доктор философии
Университет Брауна, США

Джейн Метрик, доктор философии
Университет Брауна, США

Синтия Д. Мор, доктор философии
Государственный университет Портленда, США

Молина Брук С.Г., канд.
Питтсбургский университет, США

Латрис Монтгомери, доктор философии
Университет Цинциннати, США

Кевин С. Монтес, доктор философии
Калифорнийский государственный университет, Доминкес-Хиллз, США

Ын-Ён Мун, доктор философии.
Центр медицинских наук Университета Северного Техаса, США

Сара Э. Нельсон, доктор философии
Гарвардская медицинская школа, США

Ройзин М. О’Коннор, доктор философии
Университет Конкордия, Монреаль, Квебек, Канада

Тиан По С. Оэй, PhD
Университет Квинсленда, Австралия

Оладунни Олувойе, доктор философии
Университет штата Вашингтон, Медицинский колледж Элсона С. Флойда, США

Дон Операрио, PhD
Университет Брауна, США

Брайан Д.Остафин, к.м.н.
Университет Гронингена, Нидерланды

Эсун Парк, доктор философии
Сиракузский университет, США

Кэтлин А. Паркс, доктор философии
Государственный университет Нью-Йорка в Буффало, США

Мэтью Р. Пирсон, доктор философии
Университет Нью-Мексико, США

Сара Л. Педерсен, доктор философии
Питтсбургский университет, США

Эрик Р. Педерсен, доктор философии
Университет Южной Калифорнии, США

Томас М.Пясецкий, доктор философии
Университет Миссури, США

Лена К. Квилти, доктор философии
Центр наркологии и психического здоровья и Университет Торонто, Онтарио, Канада

Патрик Д. Куинн, доктор философии
Университет Индианы Блумингтон, США

Джейсон Рамирес, доктор философии
Вашингтонский университет, США

Allecia Reid, PhD
Массачусетский университет, Амхерст, США

Элизабет К.Рейнольдс, доктор философии
Медицинская школа Джонса Хопкинса, США

Хари К. Ригг, PhD
Университет Южной Флориды, США

Дамарис Дж. Рохсенов, PhD
Центр исследований алкоголизма и наркомании, Школа общественного здравоохранения Университета Брауна, США

Джон М. Ролл, доктор философии
Университет штата Вашингтон, США

Кори Р. Роос, доктор философии
Йельский университет, США

Ханс-Юрген Румпф, PhD
Университет Любека, Германия

Джессика Сальваторе, PhD
Университет Содружества Вирджинии, США

Тай С.Шепис, доктор философии
Техасский государственный университет, США

Уильям Г. Шадель, доктор философии
RAND Corporation, США

Райан С. Шори, PhD
Университет Висконсина в Милуоки, факультет психологии, США

Патрисия Саймон, доктор философии
Йельская школа медицины, США

Моника К. Скьюс, PhD
Государственный университет Монтаны, США

Венди С.Слуцкое, к.м.н.
Университет Миссури, США

Марк Б. Собелл, доктор философии
Юго-Восточный университет Нова, США

Марк Л. Стейнберг, доктор философии.
Медицинская школа Рутгерса Роберта Вуда Джонсона, США

Шерри Х. Стюарт, доктор философии
Университет Далхаузи, Галифакс, Новая Шотландия, Канада

Мария Теста, доктор философии
Университет Буффало, Государственный университет Нью-Йорка, США

Стивен Т.Тиффани, доктор философии
Университет Буффало, Государственный университет Нью-Йорка, США

Хейли Трелоар Падовано, PhD
Университет Брауна, США

Райан Трим, доктор философии
Калифорнийский университет Сан-Диего, США

Элиза М. Трукко, PhD.
Международный университет Флориды, США

Джали А. Такер, PhD, MPH
Университет Флориды, США

Джоан С.Такер, доктор философии
RAND Corporation, США

Мэтью Т. Талл, PhD.
Университет Толедо, США

Томоко Удо, PhD
Университет в Олбани, Государственный университет Нью-Йорка, США

Вуянович Анка Анатольевна, PhD
Хьюстонский университет, США

Эрик Ф. Вагнер, доктор философии
Международный университет Флориды, США

Джеффри Д.Уорделл, доктор философии
Йоркский университет, Канада

Эндрю Дж. Уотерс, доктор философии
Unifiform Services University of the Health Sciences, США

Андреа Х. Вайнбергер, доктор философии
Высшая школа психологии им. Феркауфа, Университет Иешива, США

Джеремайя Вайнсток, доктор философии
Университет Сент-Луиса, США

Томас А. Уиллс, доктор философии
Онкологический центр Гавайского университета

Стивен Дж.Уилсон, доктор философии
Государственный университет Пенсильвании, США

Кен С. Винтерс, доктор философии
Орегонский научно-исследовательский институт, США

Юрасек Али Михайлович, канд.
Университет Флориды, США

Кристин Заяц, доктор философии
Медицинский факультет Университета Коннектикута, США

Уильям Х. Живяк, доктор философии
Университет Брауна, США

Краткая история Янтарной комнаты | История

В то время как многие американцы ассоциируют янтарь с оболочкой для ДНК динозавров в 1993 году Парк Юрского периода , камень на протяжении веков очаровывал европейцев, и особенно россиян, из-за золотой, инкрустированной драгоценными камнями Янтарной комнаты, которая была сделана из нескольких тонн металла. драгоценный камень.Судьба комнаты, подаренной Петру Великим в 1716 году в честь мира между Россией и Пруссией, оказалась совсем не мирной: нацисты разграбили ее во время Второй мировой войны, а в последние месяцы войны янтарные панели, которые были упакованы в ящики, исчезли. Реплика была завершена в 2003 году, но содержимое оригинала, получившего название «Восьмое чудо света», оставалось пропавшим без вести в течение десятилетий.

Золотой подарок

Строительство Янтарной комнаты началось в 1701 году.Первоначально он был установлен во дворце Шарлоттенбург, доме Фридриха I, первого короля Пруссии. Этот зал, созданный в рамках международного сотрудничества, был спроектирован немецким скульптором в стиле барокко Андреасом Шлютером и построен датским мастером по янтарю Готфридом Вольфрамом. Петр Великий восхищался комнатой во время своего визита, и в 1716 году король Пруссии — тогда еще Фридрих Вильгельм I — преподнес ее Петру в качестве подарка, укрепив прусско-русский союз против Швеции.

Янтарная комната была доставлена ​​в Россию в 18 больших ящиках и установлена ​​в Зимнем доме в Санкт-Петербурге.Петербург как часть собрания европейского искусства. В 1755 году царица Елизавета приказала перенести комнату в Екатерининский дворец в Пушкине, получивший название Царское Село, или «Царское село». Итальянский дизайнер Бартоломео Франческо Растрелли изменил дизайн комнаты, чтобы она вписалась в новое, более просторное пространство, используя дополнительный янтарь, доставленный из Берлина.

После других ремонтных работ 18 века комната занимала площадь около 180 квадратных футов и сияла шестью тоннами янтаря и других полудрагоценных камней. Янтарные панели были покрыты сусальным золотом, и по оценкам историков, в то время комната стоила 142 миллиона долларов в сегодняшних долларах.Со временем Янтарная комната использовалась как личная комната для медитаций царицы Елизаветы, комната собраний Екатерины Великой и место для трофеев знатока янтаря Александра II.

Нацистские грабежи

22 июня 1941 года Адольф Гитлер инициировал операцию «Барбаросса», в результате которой в Советский Союз вошли три миллиона немецких солдат. Вторжение привело к разграблению десятков тысяч произведений искусства, включая знаменитую Янтарную комнату, которую нацисты считали созданной немцами и, безусловно, для немцев.

Когда войска двинулись в Пушкин, чиновники и хранители Екатерининского дворца попытались разобрать и спрятать Янтарную комнату. Когда сухой янтарь начал крошиться, чиновники попытались скрыть комнату тонкими обоями. Но уловка не обманула немецких солдат, которые за 36 часов снесли Янтарную комнату, упаковали ее в 27 ящиков и отправили в Кенигсберг, Германия (современный Калининград). Помещение переоборудовали в музей Кенигсбергского замка на Балтийском побережье.

Директор музея Альфред Роде был страстным поклонником янтаря и изучал историю панно зала, пока оно выставлялось в течение следующих двух лет. В конце 1943 года, когда война была близка к концу, Роде посоветовали разобрать Янтарную комнату и унести ее в ящики. В августе следующего года бомбардировки союзников разрушили город и превратили музей замка в руины. И с этим след Янтарной комнаты был потерян.

Заговоры, проклятия и строительство

Трудно поверить, что ящики с несколькими тоннами янтаря могли пропасть, и многие историки пытались разгадать эту тайну.Самая основная теория состоит в том, что ящики были уничтожены бомбардировками 1944 года. Другие считают, что янтарь все еще находится в Калининграде, а некоторые говорят, что его погрузили на корабль и его можно найти где-то на дне Балтийского моря. В 1997 году группа немецких арт-детективов получила информацию о том, что кто-то пытался продать кусок Янтарной комнаты. Они совершили обыск в офисе адвоката продавца и нашли одно из мозаичных панно комнаты в Бремене, но продавец был сыном умершего солдата и понятия не имел о происхождении панели.Одна из самых крайних теорий заключается в том, что у Сталина на самом деле была вторая Янтарная комната, а немцы украли подделку.

Еще один странный аспект этой истории — «Проклятие Янтарной комнаты». Многие люди, связанные с комнатой, встретили преждевременный конец. Возьмем, к примеру, Роде и его жену, которые умерли от тифа, когда КГБ исследовал комнату. Или генерал Гусев, российский разведчик, погибший в автокатастрофе после разговора с журналистом о Янтарной комнате. Или, что больше всего беспокоит, охотник за Янтарной комнатой и бывший немецкий солдат Георг Штайн, убитый в 1987 году в баварском лесу.

История новой Янтарной комнаты, по крайней мере, известна точно. Реконструкция началась в 1979 году в Царском Селе и завершилась спустя 25 лет и 11 миллионов долларов. Посвященный президентом России Владимиром Путиным и тогдашним канцлером Германии Герхардом Шредером, новый зал ознаменовал 300-летие Санкт-Петербурга церемонией объединения, которая отразила миролюбивые настроения, лежащие в основе оригинала. Комната остается для всеобщего обозрения в Царскосельском государственном музее-заповеднике под Санкт-Петербургом.Петербург.

Спортивный арбитражный суд (CAS) принимает решения по делам Станислава Емельянова, Екатерины Поистоговой, Владимира Казарина и Алексия Мельникова

Спортивный арбитражный суд (CAS) вынес решения в отношении российского легкоатлета Станислава Емельянова, российской бегуньи на средние дистанции Екатерины Поистоговой и российских тренеров по легкой атлетике Владимира Казарина и Алексея Мельникова. Станислав Емельянов, российский спортсмен по спортивной ходьбе, признан виновным в нарушении антидопинговых правил в соответствии с Правилом 32.2 (b) Правил соревнований Международной ассоциации легкоатлетических федераций (ИААФ) (Использование или попытка использования спортсменом запрещенной субстанции или запрещенного метода), и на него были наложены санкции в виде восьмилетнего срока дисквалификации, начиная с 7 апреля 2017 г. Это его второе антидопинговое нарушение. Все соревновательные результаты, полученные г-ном Емельяновым с 2 июня 2015 года до начала периода отстранения, аннулируются со всеми вытекающими последствиями.

Екатерина Поистогова, российская бегунья на средние дистанции, признана виновной в нарушении антидопинговых правил в соответствии с Правилом 32.2 (b) Правил соревнований ИААФ (Использование или попытка использования спортсменом запрещенной субстанции или запрещенного метода), и на него были наложены санкции с двухлетним периодом дисквалификации, начиная с 24 августа 2015 года. Все соревновательные результаты, полученные г-жой Поистогова с 21 октября 2014 года до начала ее дисквалификации 24 августа 2015 года дисквалифицирована со всеми вытекающими последствиями.

Владимир Казарин, российский тренер по легкой атлетике, тренирующий бегунов на короткие, средние и длинные дистанции, был признан виновным в нарушении антидопинговых правил в соответствии с правилом 32.2 (f) (владение), (g) (торговля) и (h) (администрирование) Правил соревнований ИААФ, и с 7 апреля 2017 года на него наложены пожизненные запреты. Алексей Мельников, бывший старший тренер сборной России легкоатлетическая команда, признана виновной в нарушении антидопинговых правил в соответствии с Правилом 32.2 (h) Правил соревнований ИААФ (администрация), и на нее наложены санкции пожизненным запретом, начиная с 7 апреля 2017 года. Все четыре дела рассматривались отдельно непосредственно перед Группы CAS объединяются в одно слушание в соответствии с Правилом ИААФ 38.19.

• Этот пресс-релиз был первоначально опубликован Спортивным арбитражным судом (CAS) 7 апреля 2017 года. Вы можете просмотреть оригинал, нажав здесь.

границ | Сложный мультисистемный фенотип с иммунодефицитом, связанным с мутациями NBAS: отчеты трех пациентов и обзор литературы

Введение

Первичные иммунодефициты (ВЗОМТ) образуют гетерогенную группу наследственных заболеваний (1), которые ранее считались очень редкими заболеваниями.В последние годы количество известных ВЗОМТ значительно увеличилось благодаря двум направлениям исследований: генетическому анализу известных клинических фенотипов и открытию новых клинических фенотипов (2). ВЗОМТ преимущественно вызваны мутациями генов, ответственных за развитие иммунной системы и различные функции (1). Тем не менее, у некоторых PID иммунологические дефекты являются частью более крупного фенотипа с различными мультисистемными особенностями, часто включая аномалии скелета. Поскольку дефекты костей / суставов часто проявляются в раннем возрасте, иногда при рождении, необходимо знать возможные иммунологические и другие сопутствующие симптомы, чтобы предотвратить опасные для жизни осложнения у этих пациентов.

О дисплазиях скелета преимущественно сообщалось в связи с гуморальными или комбинированными иммунодефицитами (3), например, с большой группой синдромных комбинированных иммунодефицитов, включая гипоплазию хряща и волос, иммуно-костную дисплазию Шимке, синдром Ройфмана и недавно описанную дисплазию скелета с неврологической симптоматикой. нарушение, вызванное мутациями в гене экзостозин-подобной гликозилтрансферазы 3 (EXTL3) (1, 4–6). Несмотря на многогранные иммунные проявления этой группы заболеваний, дефекты скелета, такие как лицевой дисморфизм, метафизарная или спондилоэпифизарная дисплазия с тяжелым непропорционально низким ростом, короткими конечностями и задержкой роста обычно являются первыми симптомами, которые приводят к направлению к специалистам.

Скелетные изменения, такие как остеопения и переломы с минимальной травмой, были описаны при другом комбинированном иммунодефиците — синдроме гипер-IgE (как в аутосомно-доминантной, так и в аутосомно-рецессивной формах). У пациентов с аутосомно-доминантным дефицитом преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 ( STAT3 ) развиваются минимальные травматические переломы, в основном затрагивающие длинные кости и ребра; кистозные изменения костей; остеопения, сколиоз, дегенеративное заболевание позвоночника и краниосиностоз (7, 8).Недавно Stray-Pedersen et al. описали пациентов с аутосомно-рецессивным синдромом гипер-IgE с дефицитом фосфоглюкомутазы 3 (PGM3) , у которых была тяжелая скелетная дисплазия, напоминающая дисплазию Desbuquois, выраженные скелетные аномалии и фенотип T ^— B ^— NK ⁺ (SCID 13).

В связи с более широким использованием методов секвенирования следующего поколения (NGS), в частности секвенирования всего экзома (WES), этот список недавно был обогащен синдромом, который вызван мутациями гена с амплифицированной последовательностью нейробластомы (NBAS) и описан . у пациентов с тяжелым несовершенным остеогенезом в сочетании с иммунодефицитом и задержкой развития [ред.в (10)].

NBAS , также известный как амплифицированный ген нейробластомы (NAG) , представляет собой большой ген, содержащий 52 экзона и картированный на хромосоме 2p24.3, которая первоначально была идентифицирована как часто коамплифицированная с N-myc в нейробластомах ( 11, 12). NBAS высоко экспрессируется в клетках соединительной ткани, глаза, мозга и кроветворных клеток и кодирует мембранный белок, компонент комплекса Syntaxin 18, который участвует в ретроградном транспорте Гольджи в эндоплазматический ретикулум (ER) и нонсенс-опосредованный путь распада мРНК (NMD).NMD также регулирует нормальную экспрессию генов во время широкого спектра физиологических процессов, включая дифференцировку клеток, ответ на стресс и т. Д., Поскольку он также может воздействовать на немутантные транскрипты (13).

Мутации в NBAS первоначально были описаны Максимовой и соавт. (14) как причину низкого роста, атрофии зрительного нерва и аномалии гранулоцитов Пельгера-Хюэ (СОФГ) у якутов (OMIM 614800). Этот синдром характеризуется аутосомно-рецессивным наследованием, тяжелым постнатальным нарушением роста, лицевым дисморфизмом со старческим лицом, маленькими руками и ногами и нормальным интеллектом.В последующих отчетах о случаях были описаны иммунологические дефекты у некоторых пациентов с синдромом СОФГ (10, 15–22). Недавние исследования продемонстрировали, что синдром СОФГ является лишь частью клинического спектра, начиная от изолированной острой печеночной недостаточности до сложного фенотипа, включающего дисплазию скелета, иммунологические аномалии и поражение других органов (10, 16).

Здесь мы описываем трех российских пациентов с составными гетерозиготными мутациями гена NBAS и анализируем опубликованные данные в попытке найти корреляции генотип-фенотип у пациентов с вариабельными фенотипами заболевания.

Методы

Субъекты

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Независимым этическим комитетом Национального центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева (Москва, Россия).

После получения информированного согласия у пациентов и их родителей были взяты образцы периферической крови. Родители дали согласие на публикацию фотографий пациентов.

Секвенирование экзома

Геномная ДНК была выделена из периферической крови.Экзомы пациентов 1 и 2 и их родителей были взяты из геномной ДНК с использованием набора Agilent SureSelect Human All Exon V7 (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США) и секвенированы (парные концы, 2 × 101 п.н. ) с использованием Illumina Novaseq 6000 (Illumina Inc., Сан-Диего, Калифорния, США). В случае Пациента 3 библиотека была приготовлена ​​из геномной ДНК Пробанда с использованием набора TruSightOne V1.1 (Illumina Inc., Сан-Диего, Калифорния, США), а затем секвенирована (парный конец, 2 × 151 п.н.) с использованием Illumina NextSeq 500 (Illumina Inc., Сан-Диего, Калифорния, США).

Биоинформатический анализ данных WES пациентов 1 и 2 и их родителей был выполнен с использованием конвейера, разработанного собственными силами, который включал отображение чтения с помощью bwa-mem, обрезку чтения и удаление адаптера с использованием ngs-битов, локальную повторную сборку indel с использованием abra2, однонуклеотидная вариация (SNV) и короткий вызов indel с использованием Freebayes, а также аннотация вариантов с использованием ENSEMBL-VEP. Вызов вариации числа копий (CNV) выполняли с использованием программного обеспечения EXCAVATOR2 (23). Приоритизация вариантов была основана на частоте вариантов в gnomAD, прогнозировании воздействия вариантов, известной клинической патогенности в соответствии с ClinVar и Базой данных мутаций генов человека (HGMD) и данных о семейной сегрегации в соответствии с критериями ACMG.

Для клинических данных экзома пациента 3 использовался другой внутренний конвейер: выравнивание считывания с эталонным геномом человека hg19 было выполнено с использованием BWA MEM, вариантный вызов с использованием Freebayes и вариантная аннотация с использованием программного пакета SnpEff. Частоты популяции в базе данных ExAC использовались для исключения общих однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с последующей фильтрацией вариантов на основе типа варианта, прогнозов патогенности, оценок эволюционной сохранности и аннотаций ClinVar в соответствии с критериями классификации ACMG.

Прямая последовательность по Сэнгеру

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) Секвенирование по Сэнгеру использовали для проверки генетических вариантов, обнаруженных с помощью секвенирования экзома. Секвенирование по Сэнгеру было проведено на геномной ДНК пациентов и их родителей с использованием специальных праймеров, которые были разработаны с использованием онлайн-инструмента Primer Blast (последовательности праймеров и условия ПЦР доступны по запросу). Продукты амплификации подходящего размера идентифицировали с помощью электрофореза в агарозном геле.Продукты очищали с помощью набора для очистки GeneJET PCR Purification Kit и затем подвергали реакции секвенирования с использованием обратных праймеров с помощью набора ABI BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit v. 1.1 на генетическом анализаторе ABI PRISM 3130XL. Каждое считывание сравнивали с эталонной последовательностью NM_015909.3, и генетические варианты выявляли с помощью UCSC Blat.

Хромосомный микрочип

Для подтверждения делеции NBAS , обнаруженной с помощью секвенирования экзома, был проведен анализ хромосомного микрочипа (CMA) геномной ДНК пациента 1 с использованием платформы CytoScanHD (Affymetrix).Результаты интерпретировали с помощью пакета Chromosome Analysis Suite (ChAS), а ENST00000281513.5 использовали в качестве эталонной последовательности NBAS .

Иммунологические анализы

Субпопуляции лимфоцитов оценивали с помощью стандартных методов проточной цитометрии с использованием соответствующих моноклональных антител (Becton Dickson, Franklin Lakes, NJ, USA) на BD FACSCanto II (Becton Dickson). Уровни сывороточного иммуноглобулина измеряли нефелометрическим методом на BN ProSpec (Siemens, Берлин, Германия).

Уровни вырезанных кругов Т-клеточных рецепторов (TREC) и вырезанных кругов с удаленной каппа-рекомбинацией (KREC) анализировали в образцах цельной крови. Вкратце, ДНК экстрагировали из 100 мкл цельной крови с антикоагулянтом EDTA с использованием набора для экстракции нуклеиновых кислот RIBO-преп (Amplisense®, Россия).

КПЦР в реальном времени для TREC и KREC проводили с использованием набора T&B PCR kit (ABV-test, Россия) на системе CFX 96 Real-Time PCR System (Bio Rad, США). Амплификацию ALB использовали для оценки правильности отбора образцов и качества экстракции ДНК, а также для определения уровней TREC и KREC.Количество копий TREC (KREC) рассчитывали на 10 ⁵ лейкоцитов с учетом количества ALB по формуле: [Количество копий TREC (KRECs) / количество копий ALB] × 200000. Использовали нормальные / пороговые уровни TREC и KREC, равные 1000 копий / 10 ⁵ клеток.

Обзор литературы

Мы провели поиск в PubMed, EMBASE и Scopus на предмет исследований, в которых упоминаются дефекта NBAS и синдром SOPH с момента их создания до 25 августа 2019 года, и выявили 23 подходящих исследования с описанием 74 пациентов (с учетом перекрытия выборки).

Результаты

Клинический фенотип

Пациент 1 (мужчина) родился в 2006 году от здоровых русских не кровных родителей, не имеющих соответствующего семейного анамнеза. Задержка роста плода и укорочение верхних и нижних конечностей выявлялись пренатально. Мальчик был доставлен в срок путем кесарева сечения, имел вес при рождении 2200 г и рост 46 см. Он был немедленно госпитализирован в отделение неотложной помощи новорожденным с множественными переломами костей, полученными во время родов.Процесс консолидации прошел без осложнений, но в возрасте 8 месяцев ребенок получил перелом левой большеберцовой кости в результате незначительного удара. Впоследствии он получил множественные переломы костей и стал прикованным к инвалидной коляске. Лечение кальцием и витамином D не уменьшило количество переломов.

В возрасте 18 месяцев мальчику диагностировали двустороннюю частичную атрофию зрительного нерва. С 7-месячного возраста пациентка также страдала рецидивирующим бронхитом и множественными эпизодами пневмонии.В возрасте 3 лет была отмечена гипогаммаглобулинемия (IgG 2,8 г / л, IgA 0,83 г / л, IgM 1,2 г / л) и ему начали нерегулярные внутривенные инфузии иммуноглобулина (ВВИГ), что несколько уменьшило количество инфекционных эпизодов. .

При осмотре в нашем специализированном центре в возрасте 11 лет мальчик имел непропорционально низкий рост, мышечную гипотонию и узнаваемые черты лица, включая старческий (прогероидный) вид, брахицефальный череп, двусторонний экзофтальм, нос с клювом, тонкий губы и заостренный подбородок (рис. 1A, B, G).Его вес составлял 18,2 кг (<3-го центиля), а рост 105 см (<3-го центиля). Его интеллектуальное развитие было слегка задержано. Анализ крови показал нормальный общий анализ крови (ОАК) с аномалией нейтрофилов Пельгера-Хюэ (Таблица 1). Иммунологически количество Т-лимфоцитов и их субпопуляций было нормальным, но было продемонстрировано значительное снижение В-клеток (0,11 × 10 ⁹ / л), а также низкие уровни IgM, IgG и IgA (0,172, 3,05, 0,246 г / л соответственно). Компьютерная томография (КТ) его легких показала цилиндрические бронхоэктазы правой нижней доли.Биохимия его крови была нормальной в то время, но позже лихорадочный инфекционный эпизод сопровождался умеренным повышением ферментов печени аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 102 Ед / л (0–44 Ед / л) и 265 Ед / л (0–37 Ед / л), соответственно (Таблица 1).

Рисунок 1 . Фенотипические особенности и рентгенограммы костей трех пациентов с мутациями NBAS . (A – F) Внешний вид лиц пациентов 1, 2 и 3 в возрасте 13, 6 и 5 лет, виды спереди и сбоку соответственно.Обратите внимание на короткую шею и аналогичный лицевой дисморфизм, включая старческое лицо, двусторонний экзофтальм, низко посаженные уши, узкий лоб, острый подбородок и маленький рот с тонкими губами. (G – I) Брахидактилия и маленькие руки пациентов 1, 2 и 3. (J, K) (J) Рентгеновский снимок нижних конечностей пациента 1, показывающий тяжелый остеопороз, изящные кости, признаки множественных переломов с несоюзными и «попкорновыми» эпифизами; (K) Рентгеновский снимок пациента 2 с легким остеопорозом без осевых деформаций.

Таблица 1 . Клинические и лабораторные данные у пациентов с дефицитом NBAS описаны в настоящем исследовании. Пациенты 1 и 2 — братья и сестры.

В возрасте 12 лет у этого пациента случайно обнаружен высокий уровень глюкозы в крови (18,3 ммоль / л), и дальнейшее обследование подтвердило диагноз диабета 2 типа.

Пациент 2 — сестра пациентки 1, родившейся в срок в 2012 году, с массой тела при рождении 2200 г и ростом 55 см.У нее низкий мышечный тонус с рождения, черепно-лицевые и скелетные аномалии, но нет переломов до 5 лет. С 6 месяцев она страдала множественными инфекциями, включая фарингит, множественные пневмонии и два эпизода инфекционного гастроэнтерита. Лабораторное обследование в возрасте 1 года выявило повышенные уровни ферментов печени АСТ [86,8 Ед / л (0–44 Ед / л)] и АЛТ [338 Ед / л (0–37 Ед / л)], но это инфекционные причины. гепатита были исключены. В возрасте 4 лет гипогаммаглобулинемия (IgG 2.7 г / л, IgA 0,26 г / л и IgM 0,5 г / л), и ей также была начата заместительная терапия иммуноглобулином (таблица 2).

Таблица 2 . Иммунологические данные у пациентов с дефицитом NBAS описаны в настоящем исследовании.

При обследовании в нашем специализированном центре в возрасте 5 лет у нее были лицевые дисморфические черты, похожие на черты ее брата, непропорционально низкий рост (93 см, −3,5 SD), частичная атрофия зрительного нерва и когнитивные трудности (Рисунки 1С, Г, Н).Общий анализ крови и иммунологическое обследование были очень похожи на обследования ее брата (таблица 2), и у нее был отмечен повышенный уровень печеночных ферментов [АСТ 343 Ед / л, АЛТ 250 Ед / л и лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 483 ед. Ед / л]. УЗИ брюшной полости выявило диффузную неоднородность паренхимы печени. Игольная биопсия печени показала минимальные изменения, без признаков фиброза. Что касается фенотипа скелета, то у пациента были переломы предплечья и бедра в 5 и 6 лет соответственно.

Квартетное секвенирование образцов ДНК пациентов 1 и 2 и их родителей выявило два генетических варианта в гене NBAS .Оба пациента несли ранее описанную «якутскую» мутацию c.5741G> A (p.Arg1914His), локализованную в экзоне 45 в гемизиготном состоянии, унаследованную от их матери, и большую новую делецию 120 т.п.н. экзонов 35–47, унаследованную от отца ( Дополнительный рисунок 1). Делецию подтвердили с помощью CMA и установили ее молекулярный кариотип: arr [hg19] 2p24.3 (15370717_15492334) x1 (дополнительный рисунок 2).

Пациенты получали регулярные инфузии ВВИГ в дозах 0,6 г / кг / месяц, при этом минимальные уровни IgG достигали целевых уровней> 6 г / л.Лечение оказалось эффективным у обоих братьев и сестер, что значительно снизило количество инфекций. Пациенты также были направлены в Центр врожденной патологии (GMS Clinic) для дальнейшего лечения остеопороза. У Пациента 1 рентгеновские снимки обнаружили очень изящные кости с чрезвычайно истонченным диафизом бедренной кости, тяжелым остеопорозом, искривленными деформациями и несращением правой лучевой кости и левой бедренной кости (рис. 1J). Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) выявила тяжелый остеопороз с оценкой z L1 – L4 –3.8. На рентгеновском снимке Пациента 2 был обнаружен остеопороз без осевых деформаций (рис. 1K), тогда как сканирование DEXA показало резкое снижение плотности поясничной кости с общим L1 – L4 Z — балл –3,4. Лечение включало бисфосфонаты (памидронат 1 мг / кг каждые 4 месяца), физиотерапию и ортопедические рекомендации.

Пациент 3 (мужчина) — второй ребенок от здоровых российских родителей, не являющихся родственниками, без соответствующего семейного анамнеза. Он родился в 2011 году, рост при рождении — 50 см, вес — 2780 г.После рождения ребенок лечился в отделении интенсивной терапии новорожденных по поводу пневмонии и множественных переломов костей (ключицы, бедра и 5–7 ребер). Заподозрен диагноз несовершенный остеогенез.

В возрасте 3 месяцев у него была диагностирована иммунная тромбоцитопения, и он успешно лечился стероидами. С 4 месяцев у него было несколько эпизодов пневмонии и пиелонефрита. Начиная с 11 месяцев отмечается разная степень повышения уровня печеночных ферментов (АСТ 33–400 Ед / л, АЛТ 43–450 Ед / л).

В возрасте 3 лет у него развилось Pseudomonas aeruginosa сепсиса, сопровождавшегося фебрильными кризами печени, рвотой, судорогами и асфиксией, потребовавшими госпитализации в педиатрическое отделение интенсивной терапии для искусственной вентиляции легких с последующим тяжелым повреждением головного мозга.

Обследование в нашем центре в возрасте 5 лет выявило тяжелую генерализованную задержку развития, типичные дисморфические особенности (макроцефалия, низко посаженные уши, редкие зубы, выступающий лоб), контрактуры локтевого, лучезапястного и коленного суставов, выраженную мышечную гипотонию, частичная атрофия зрительного нерва и гепатомегалия (Рисунки 1E, F, I).Его плохое питание из-за повреждения мозга / нарушения развития потребовало установки гастростомической трубки. Лабораторные тесты показали повышенные уровни АСТ (397 Ед / л), АЛТ (457 МЕ / л) и сывороточного ферритина (1183 нг / мл, нормальный диапазон: 20–120) и гипераммониемию (116 мкмоль / л). Иммунологическое обследование выявило значительно сниженный уровень сывороточных иммуноглобулинов (IgG 1,6 г / л, IgA 0,05 г / л, IgM 0,13 г / л). Иммунофенотипирование выявило пониженное количество Т-клеток (в отличие от пациентов 1 и 2) и низкое количество В-клеток (таблица 2).

Клиническое секвенирование экзома выявило два гетерозиготных варианта в гене NBAS : c.5741G> A, (p.Arg1914His) и c.1628_1629insA (p.Ser544fs).

Лечение инфузиями ВВИГ в дозе 0,4 г / кг / мес и профилактическим ко-тримоксазолом было начато в возрасте 5 лет, что снизило частоту инвазивных бактериальных инфекций. Однако из-за энцефалопатии пациент тяжело инвалид.

Обзор литературы

В целом, мы идентифицировали отчеты о 77 пациентах с дефицитом NBAS (включая 3 пациентов, описанных выше), которые несли 52 различные мутации в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии.В их число вошли 34 якутских пациента из первоначального отчета Максимовой и соавт., Гомозиготных по мутации c.5741 G> A. Об этой мутации в гетерозиготном состоянии сообщалось еще 7 пациентов (17, 19, 21, 26). Другие мутации включали миссенс, бессмыслицу и варианты сайтов сплайсинга, которые затронули большинство экзонов и некоторые экзон-интронные соединения. Сообщалось также о двух больших делециях, включающих экзоны 39-40 и 49-50 (Рисунок 2).

Рисунок 2 . Схематическое изображение гена / белка NBAS с описанными в литературе мутациями пациентов и их основными симптомами. (вверху) Схематическое изображение белка NBAS, показывающее два предсказанных функциональных домена: последовательность, амплифицированную нейробластомой, N-концевую (NBAS_N) и белок секреторного пути Sec39 (Sec39). (Внизу) Структура гена NBAS с экзонами (пронумерованные 1–52), обозначенными прямоугольниками, а интроны — прямой синей линией. Позиции мутаций отображаются под диаграммой генов. Мутации пациентов в текущем исследовании выделены красным цветом, мутации, о которых сообщалось на сегодняшний день, показаны черным цветом, а в скобках указано количество описанных случаев.Цветные кружки над генной схемой относятся к клиническим особенностям пациентов и соответствуют мутациям под генной диаграммой, а кружки, окрашенные следующим образом: черный для скелетных аномалий, включая лицевой дисморфизм, низкий рост, дисплазию скелета; серый для переломов костей; желтый — острая печеночная недостаточность или острое заболевание печени, спровоцированное лихорадкой; синий — поражение других систем, включая аномалию Пельгера-Хюэ и атрофию зрительного нерва; красный при иммунодефиците. Частично закрашенные кружки указывают на то, что клинические признаки были обнаружены только у некоторых людей с конкретной мутацией.del, удаление; дублирование, дублирование; ins, вставка.

Средний возраст пациентов составил 9,9 ± 7,3 года, возраст начала заболевания — 40 месяцев ± 1,1 года. Обобщены подробности клинических проявлений и иммунологических фенотипов (дополнительная таблица 1).

Различные степени поражения печени были описаны у 39 пациентов, из которых наиболее частой и тяжелой является рецидивирующая острая печеночная недостаточность (RALF). Это часто происходит в раннем детстве и приводит к значительной заболеваемости и смертности.Хотя некоторая степень заболевания печени была связана с большинством вариантов NBAS , мутации, связанные с тяжелым фенотипом печени, были либо с потерей функции, либо с миссенс-мутациями, преимущественно локализованными в N-конце и в средней части NBAS . ген (c.409C> T идентифицирован у 5 пациентов: c.680A> C; 1749G> A, c.809G> C; 2926del, c.1018G> C; 2674G> T, c.2819A> C и c.2819A > C) (15, 18, 27–31).

Следующим наиболее частым признаком дефицита NBAS были костные аномалии, о которых сообщалось более чем у 90% пациентов, включая тяжелый несовершенный остеогенез у 8 пациентов.

Иммунологические аномалии, приводящие к рецидивам инфекций уха, верхних и нижних дыхательных путей, были зарегистрированы у 15 пациентов (10, 15–22, текущее исследование), хотя это число могло быть больше, поскольку в некоторых исследованиях не описывался инфекционный и иммунологический статус пациентов. в деталях. Иммунологические данные у доступных пациентов продемонстрировали нарушение гуморального иммунитета с отсутствием ответа на вакцинальные антигены, гипогаммаглобулинемию, низкий уровень B-клеток и KREC (10, 15–17, 20–22). Дефицит Т-клеток с низким уровнем CD3 + CD8 + лимфоцитов и тяжелые инфекции был описан у двух пациентов ранее (10, 18) и у одного из пациентов в текущем исследовании.Прогрессивное уменьшение количества NK-клеток описано Garcia Segarra et al. (15), а затем Риччи и др. (10). Как показано на рисунке 2, у пациентов с иммунодефицитом и заболеванием костей мутации были распределены вдоль гена без преобладания определенного домена (10, 14–22, 27–35), текущее исследование).

Обсуждение

Сложность и высокая вариабельность фенотипа заболевания, наблюдаемая даже в пределах одной семьи, в которой один из братьев и сестер имеет более выраженное поражение костей (клинические проявления тяжелого несовершенного остеогенеза, требующего лечения бисфосфонатами), а его сестра имеет более легкие скелетные аномалии но более серьезное заболевание печени и нарушение зрения.Случай с третьим, неродственным пациентом также свидетельствует о разрушительных последствиях болезни.

Вариабельность симптомов может быть объяснена предполагаемыми функциональными аспектами белка NBAS . Хотя его точная роль в клетках не определена, известно, что NBAS является субъединицей комплекса Syntaxin 18, рецептора растворимого белка прикрепления NSF (SNAP), локализованного в ER и участвующего в ретроградном транспорте из комплекса Гольджи. к ЭПР в клетках человека (36).Нарушение этого транспорта было продемонстрировано в клеточных линиях, мутировавших по NBAS , что привело к стрессу ER (37). Это могло бы объяснить заболевание печени в условиях высокоэнергетического катаболического состояния во время приступа лихорадки. Заболевание печени у многих описанных пациентов характеризовалось рецидивирующим повышением уровня трансаминаз, гипертриглицеридемией, гипербилирубинемией и повышенным содержанием ферритина. Наиболее тяжелая форма заболевания печени, RALF, по-видимому, требует нарушения N-концевой или средней части NBAS , где находится большинство функциональных доменов.Тем не менее, наш анализ литературы показал, что как N-концевые, так и C-концевые мутации связаны с некоторыми формами заболеваний печени. Несмотря на то, что пациенты с гомозиготной мутацией «Якут» c.5741G> A не демонстрируют заболевания печени, другие пациенты с этой мутацией в сложном гетерозиготном состоянии, включая пациентов из текущего исследования, демонстрировали признаки заболевания печени. Синтаксин 18 образует комплекс с множеством белков, включая p31 и ZW10-RINT-1 (38). Aoki et al. продемонстрировали, что N-концевая часть NBAS необходима для связывания p31, тогда как ZW10-RINT-1 связывает C-концевую часть NBAS .Таким образом, NBAS служит связующим звеном между p31 и ZW10-RINT-1, и для этого требуются его N-концевой и C-концевой домены. Следовательно, ожидается, что мутации N-конца NBAS, а также C-конца влияют на его функцию и могут вызывать заболевание печени у пациентов.

Другой важной функцией белка NBAS является участие в пути NMD в клетках человека. Считается, что NMD предотвращает трансляцию потенциально вызывающих заболевание усеченных белков за счет быстрой деградации мРНК, когда образуются кодоны преждевременной терминации (PTC) (39).Следовательно, NMD играет важную роль в модулировании фенотипического результата генетических нарушений, которые вызваны мутациями, ведущими к PTC. Однако в последние годы стало очевидно, что NMD также важен для физиологического контроля экспрессии встречающихся в природе транскриптов в развивающихся клетках и в клетках, отвечающих на различные стимулы (40). Анализ данных секвенирования РНК в клетках, в которых нарушена NMD, показал, что он оказывает широкое влияние на экспрессию генов и привел к идентификации множества предполагаемых мРНК-мишеней NMD (41).Было показано, что регуляция большого количества целей снижается в ответ на истощение NBAS. Среди них было несколько генов, которые играют роль в развитии костей и биосинтезе холестерина. Дефекты этих процессов могут объяснить дефекты костей у пациентов с дефицитом NBAS . Например, истощение NBAS привело к значительной активации матричного белка G1a (MGP), который регулирует формирование кости (42). Было показано, что реакция NMD варьируется среди разных типов клеток (43) и даже среди людей (44), что может объяснить значительную вариабельность симптомов при дефиците NBAS .В нашем анализе зарегистрированные случаи не показали корреляции типов и локализации мутаций с конкретными симптомами или тяжестью заболевания, что привело к выводу, что здесь играют роль эпигенетические, а не генетические механизмы.

Среди мультисистемных клинических симптомов, ранее описанных у пациентов с дефицитом NBAS , нас особенно интересовали иммунологические последствия дефекта. Первоначально было показано, что NBAS экспрессируется в ганглиозных клетках, плоскоклеточных эпидермальных клетках и лейкоцитах, что свидетельствует о важнейших функциях этих типов клеток (14).Первая ассоциация гена NBAS с иммунодефицитом была установлена ​​Garcia Segarra et al. у двух пациентов, имевших мутаций NBAS и страдающих рецидивирующими вирусными и бактериальными инфекциями, включая пневмонию и инфекции среднего уха, и у которых сообщалось о гипогаммаглобулинемии, снижении количества NK-клеток и аномальной продукции антител в ответ на вакцинацию. Иммунологические обследования наших пациентов показали нормальное или низкое количество Т-клеток, почти полное отсутствие В-клеток и заметно сниженные уровни IgA, IgG и IgM в сыворотке крови.Уменьшение KREC, наблюдаемое у наших пациентов, подчеркивает дефект в продукции B-клеток. Рецидивирующие синопульмональные инфекции, с которыми сталкивается наш пациент и другие лица, описанные в литературе, соответствуют дефекту гуморального иммунитета. Однако также наблюдалась предрасположенность к вирусным инфекциям, чаще всего к вирусу простого герпеса, ветряной оспы и вируса Эпштейна-Барра (15, 19). Во время своего развития лимфоциты подвергаются геномным перестройкам V (D) J для сборки иммуноглобулинов и генов B- и T-клеточных рецепторов.Две трети этих перестроек дают непродуктивные генные продукты, содержащие PTC, для удаления которых требуется NMD (45). Следовательно, дисфункция NMD может объяснить отсутствие B-клеток, а иногда и T-клеток, что, вероятно, приводит к гипогаммаглобулинемии у пациентов с мутациями NBAS. Кроме того, это также может объяснить отсутствие специфической корреляции фенотипа с локализацией дефекта внутри гена. Однако другое объяснение вирусной восприимчивости пациентов может заключаться в том факте, что было показано, что NMD также служит барьером для вирусной репликации, подавляя экспрессию вирусных белков и ограничивая титр вируса в клетках-хозяевах (46).

Заключение

В соответствии с мультисистемным фенотипом, пациентов с дефицитом NBAS наблюдаются различными специалистами, важно, чтобы этих пациентов как можно раньше направляли к иммунологам для проверки на иммунодефицит. Мы подозреваем, что частота иммунологических дефектов при дефиците NBAS была недооценена и может быть выше, чем это указано в литературе. Стандартизированного лечения пациентов с дефицитом NBAS не существует.Следовательно, мультидисциплинарный подход имеет решающее значение для их диагностики и лечения. Тяжелый остеопороз с деформациями костей может быть одним из доминирующих признаков и требует лечения с использованием бисфосфонатов. Задержка развития и серьезные нарушения зрения существенно влияют на качество жизни этих пациентов. Кроме того, иммунодефицит, по-видимому, является недооцененной особенностью дефицита NBAS и требует дальнейшего изучения. Все пациенты с гипогаммаглобулинемией должны получать регулярные инфузии иммуноглобулинов для снижения частоты синопульмональных инфекций.

Недавнее исследование было направлено на разработку терапевтических методов лечения НПВ. Существуют экспериментальные доказательства того, что терапевтическое снижение ответа NMD может принести пользу людям с некоторыми генетическими нарушениями и определенными типами опухолей (47–49). Изучение пациентов с дефицитом NBAS может дать лучшее понимание возможных побочных эффектов такого лечения. Кроме того, информация о вариантах модуляции NMD может быть использована для разработки лекарств, которые увеличивают ответ NMD, которые могут быть терапевтическими при дефиците NBAS .

Заявление о доступности данных

Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без излишних оговорок.

Заявление об этике

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Независимым этическим комитетом Национального центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева (Москва, Россия). После получения информированного согласия у пациентов и их родителей были взяты образцы периферической крови.Родители дали согласие на публикацию фотографий пациентов.

Авторские взносы

AS подготовил первоначальную рукопись, проверил и исправил рукопись на предмет важного интеллектуального содержания и окончательно утвердил версию, которая будет представлена. GN предоставил критическую обратную связь и помог сформировать анализ и рукопись. AK и NB составили первоначальную рукопись, собрали данные, просмотрели и отредактировали рукопись. ЕП, ИП, ФК, ВК курировали генетические тесты и принимали участие в написании статьи.DP, ND и EK контролировали иммунологические анализы и рецензировали рукопись. AG, SZ, VB, EV и AR собирали данные, участвовали в написании статьи и рецензировали рукопись. Все авторы в равной степени внесли свой вклад в эту работу, одобрили окончательную рукопись в том виде, в котором она была представлена, и соглашаются нести ответственность за все аспекты работы.

Конфликт интересов

ЭП, ИП и ВК были наняты компанией ООО Центр генетики и репродуктивной медицины «ГЕНЕТИКО», Москва. FK работал в компании Genomed Ltd., Москва, Россия.

Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Благодарим пациентов и их семьи.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2020.00577/full#supplementary-material

Дополнительный рисунок 1. Результаты секвенирования по Сэнгеру, подтверждающие мутации у пациентов 1-2. NBAS c.5741G> Генетический вариант у пациентов 1 и 2 и их родителей (обратная цепь).

Дополнительный рисунок 2. Результаты CMA пациента 1 (CytoScanTM HD Array). Делеция 122 kb arr [GRCh47] 2p24.3 (15370718_15492334) x1, включающая экзоны 35–47 гена NBAS , выделена красным.

Дополнительная таблица 1. Обзор литературы 77 пациентов с дефицитом NBAS .

Сокращения

ALT, аланинаминотрансфераза; ОПН — острая печеночная недостаточность; AST, аспартатаминотрансфераза; ER, эндоплазматический ретикулум; ВВИГ, внутривенный иммуноглобулин; KREC, вырезающие круги каппа-делеционной рекомбинации; NBAS, последовательность, усиленная нейробластомой; NAG, амплифицированный ген нейробластомы; NMD, нонсенс-опосредованный распад мРНК; ВЗОМТ, первичный иммунодефицит; PTC, кодоны преждевременной терминации; RALF, рецидивирующая острая печеночная недостаточность; СОПГ, низкий рост, атрофия зрительного нерва и аномалия гранулоцитов Пельгера – Хуэ; TREC, круг для вырезания Т-клеточного рецептора.

Список литературы

1. Бусфиха А., Джеддейн Л., Пикард С., Айлал Ф., Гаспар Б. Х., Аль-Херц В. и др. Фенотипическая классификация первичных иммунодефицитов IUIS 2017 г. Дж. Клин Иммунол . (2018) 38: 129–43. DOI: 10.1007 / s10875-017-0465-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Bousfiha A, Jeddane L, Ailal F, Benhsaien I., Mahlaoui N, Casanova JL, et al. Заболевания, связанные с первичным иммунодефицитом, во всем мире: чаще, чем принято считать. Дж. Клин Иммунол . (2013) 33: 1–7. DOI: 10.1007 / s10875-012-9751-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Салливан К., Штихм Э.Р. Иммунодефицит Штиема: врожденные ошибки иммунитета . Сан-Диего, Калифорния: Эльзевьер (2020). п. 62.

Google Scholar

4. Барадаран-Херави А., Тиль С., Раух А., Зенкер М., Буркоэль К.Ф., Кайтила И. Клинические и генетические различия иммуно-костной дисплазии Шимке и гипоплазии хрящей и волос. Am J Med Genet A . (2008) 146A: 2013–7. DOI: 10.1002 / ajmg.a.32406

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Гуо Л., Эльчиоглу Н.Х., Мизумото С., Ван З., Ноян Б., Албайрак Н.М. и др. Идентификация двуаллельных мутаций EXTL3 при новом типе спондило-эпи-метафизарной дисплазии. Дж Хам Генет . (2017) 62: 797–801. DOI: 10.1038 / jhg.2017.38

CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Volpi S, Yamazaki Y, Brauer PM, van Rooijen E, Hayashida A, Slavotinek A, et al.Мутации EXTL3 вызывают дисплазию скелета, иммунную недостаточность и задержку развития. J Exp Med . (2017) 214: 623–37. DOI: 10.1084 / jem.20161525

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Соуэрвин К.Дж., Шоу П.А., Гу В., Линг Дж.С., Коллинз М.Т., Дарнелл Д.Н. и др. Плотность костей и переломы при аутосомно-доминантном синдроме гипер-IgE. Дж. Клин Иммунол . (2014) 34: 260–4. DOI: 10.1007 / s10875-013-9982-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9.Stray-Pedersen A, Backe PH, Sorte HS, Mørkrid L, Chokshi NY, Erichsen HC и др. Мутации PGM3 вызывают врожденное нарушение гликозилирования с тяжелым иммунодефицитом и дисплазией скелета. Am J Hum Genet . (2014) 95: 96–107. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2014.05.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Риччи С., Лоди Л., Серранти Д., Морони М., Белли Дж., Манкано Дж. И др. Иммунологические особенности дефицита амплифицированной последовательности нейробластомы: отчет о первом случае, выявленном в результате скрининга новорожденных на первичный иммунодефицит, и обзор литературы. Фронт Иммунол . (2019) 10: 1955. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.01955

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Виммер К., Чжу XX, Лэмб Б.Дж., Куик Р., Амброс П.Ф., Ковар Х. и др. Совместная амплификация нового гена NAG с геном N-myc в нейробластоме. Онкоген . (1999) 18: 233–8. DOI: 10.1038 / sj.onc.1202287

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Скотт Д.К., Борд-младший, Лу Х, Пирсон А.Д., Кеньон Р.М., Лунек Дж.Амплифицированный ген нейробластомы, NAG: геномная структура и характеристика транскрипта 7,3 т.п.н., преимущественно экспрессируемого в нейробластоме. Ген . (2003) 307: 1–11. DOI: 10.1016 / S0378-1119 (03) 00459-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Максимова Н., Хара К., Николаева И., Чун-Фенг Т., Усуи Т., Такаги М. и др. Ген с амплифицированной последовательностью нейробластомы связан с новым синдромом низкого роста, характеризующимся атрофией зрительного нерва и аномалией Пельгера-Хуэ. J Med Genet . (2010) 47: 538–48. DOI: 10.1136 / jmg.2009.074815

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Сегарра Н.Г., Баллхаузен Д., Кроуфорд Х., Перро М., Кампос-Ксавье Б., ван Спендонк-Цвартс К. и др. Мутации NBAS вызывают мультисистемное заболевание, затрагивающее кости, соединительную ткань, печень, иммунную систему и сетчатку. Am J Med Genet A . (2015) 167a: 2902–12. DOI: 10.1002 / ajmg.a.37338

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16.Штауфнер С., Хаак Т. Б., Кёпке М. Г., Штрауб Б. К., Кёлькер С., Тиль С. и др. Рецидивирующая острая печеночная недостаточность из-за дефицита NBAS: фенотипический спектр, механизмы заболевания и терапевтические концепции. J Наследовать Metab Dis . (2016) 39: 3–16. DOI: 10.1007 / s10545-015-9896-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Кортум Ф., Марквардт И., Алави М., Коренке Г.С., Шпрангер С., Мейнеке П. и др. Острая печеночная недостаточность встречается с синдромом СОФ: клинический случай с промежуточным фенотипом. Педиатрия . (2017) 139: 1. DOI: 10.1542 / peds.2016-0550

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Регатейро Ф.С., Белкая С., Невес Н., Феррейра С., Сильвестр П., Лемос С. и др. Рецидивирующее повышение уровня печеночных трансаминаз и острая печеночная недостаточность у двух братьев и сестер с новыми биаллельными мутациями NBAS. евро J Med Genet . (2017) 60: 426–32. DOI: 10.1016 / j.ejmg.2017.05.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Balasubramanian M, Hurst J, Brown S, Bishop NJ, Arundel P, DeVile C и др. Сложные гетерозиготные варианты в NBAS как причина атипичного несовершенного остеогенеза. Кость . (2017) 94: 65–74. DOI: 10.1016 / j.bone.2016.10.023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Ли Х, Ченг Q, Ли Н, Чанг Дж, Дин И, Ли Дж и др. Синдром SOPH с дефицитом гормона роста, нормальным костным возрастом и новыми сложными гетерозиготными мутациями в NBAS. Fetal Pediatr Pathol .(2018) 37: 404–10. DOI: 10.1080 / 15513815.2018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Фишер-Цирнсак Б., Кениг Р., Алиш Ф., Гюнес Н., Хауссер И., Саха Н. и др. Синдром СОПГ у трех пораженных лиц, демонстрирующий сходство с прогероидными состояниями кутислакса в раннем младенчестве. Дж Хам Генет . (2019) 64: 609–16. DOI: 10.1038 / s10038-019-0602-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Карли Д., Джорджио Э., Панталеони Ф., Брюзель А., Баррези С., Рибери Э и др. NBAS патогенных вариантов: определение ассоциированного клинического и лицевого фенотипа и корреляций генотип-фенотип. Хум Мутат . (2019) 40: 721–8. DOI: 10.1002 / humu.23734

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Д’Аурицио Р., Пиппуччи Т., Таттини Л., Джусти Б., Пеллегрини М., Маги А. Расширенное определение вариантов числа копий на основе данных секвенирования всего экзома с использованием EXCAVATOR2. Nucleic Acids Res. (2016) 44: e154. DOI: 10.1093 / нар / gkw695

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Ширер В. Т., Розенблатт Х. М., Гельман Р. С., Ойомопито Р., Плегер С., Стихм Э. Р. и др. Субпопуляции лимфоцитов у здоровых детей от рождения до 18 лет: исследование P1009 группы клинических исследований СПИДа у детей. Дж. Клин Лаб Иммунол . (2003) 112: 973–80. DOI: 10.1016 / j.jaci.2003.07.003

CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Piatosa B, Wolska-Kusnierz B, Pac M, Siewiera K, Gałkowska E, Bernatowska E.Субпопуляции B-клеток у здоровых детей: контрольные значения для оценки процесса созревания B-клеток в периферической крови. Cytom Часть B Clin Cytom . (2010) 78: 372–81. DOI: 10.1002 / cyto.b.2053

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Парк Дж. У., Ли SJ. Гипоплазия фовеа у невысокого роста с атрофией зрительного нерва и синдромом аномалии Пельгера-Хюэ с мутацией гена с амплифицированной последовательностью нейробластомы (NBAS). J AAPOS . (2017). DOI: 10.1016 / j.jaapos.2016.09.030. [Epub перед печатью].

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Капо-Чичи Дж. М., Мехавей К., Делаге В., Кайо К., Кхнейссер И., Хамдан Ф. Ф. и др. Мутация Neuroblastoma Amplified Sequence (NBAS) при рецидивирующей острой печеночной недостаточности: подтверждающий отчет в браке с очень ранним началом, остеопорозом и задержкой развития. евро J Med Genet . (2015) 58: 637–41. DOI: 10.1016 / j.ejmg.2015.11.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Карденас В., ДиПаола Ф., Адамс С.Д., Хольц А.М., Ахмад А. Острая печеночная недостаточность, вторичная по отношению к дефициту амплифицированной последовательности нейробластомы. J Педиатр . (2017) 186: 179–82. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2017.03.040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Кальво П.Л., Тандой Ф., Хаак Т.Б., Брунати А., Пинон М., Олио Д.Д. и др. Мутации NBAS вызывают острую печеночную недостаточность: если не ацетаминофен. Ital J Pediatr . (2017) 43:88. DOI: 10.1186 / s13052-017-0406-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30.Оно С., Мацуда Дж., Ватанабэ Э., Акаике Х., Тераниши Х., Мията И. и др. Мутации новой амплифицированной последовательности нейробластомы (NBAS) у японского мальчика с повторяющейся острой печеночной недостаточностью, вызванной лихорадкой. Hum Genome Var. (2019) 6: 2. DOI: 10.1038 / s41439-018-0035-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Хасоса М.Ю., Искандарани А.И., Шаули А.И., Алсахафи А.Ф., Суккар Г.А., Кураши М.А. Мутация гена с амплифицированной последовательностью нейробластомы: редкая причина рецидивирующей печеночной недостаточности у детей. Саудовская Дж. Гастроэнтерол . (2017) 23: 206–8. DOI: 10.4103 / 1319-3767.207714

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Суну Й, Ким ЙМ, Ким ЭН, О Ш, Ли БХ. Тяжелая форма нейробластомы усилила дефицит последовательности у младенца с рецидивирующей острой печеночной недостаточностью. Педиатр Инт . (2018) 60: 302–4. DOI: 10.1111 / ped.13476

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Канкираватана С., Херст А., Ногейра Дж., Джонс Дж., Аткинсон П.Составные гетерозиготные варианты NBAS как причина рецидивирующей острой печеночной недостаточности, вызванной распространенными детскими инфекциями. В: Ежегодное собрание стран СНГ, 2019 г .: Североамериканская конференция по иммунодефициту и дисрегуляции . Бирмингем, Алабама: Springer (2019). п. 68.

Google Scholar

34. Ли Дж.К., Цю Ю.Л., Гонг Дж.Й., Доу Л.М., Лу Й., Книзели А.С. и др. Новые мутации NBAS и рецидивирующая острая печеночная недостаточность, связанная с лихорадкой, у китайских детей: ретроспективное исследование. БМК Гастроэнтерол .(2017) 17:77. DOI: 10.1186 / s12876-017-0636-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35. Мегарбане А., Самарас Л., Чедид Р., Шуери Э., Кретьен Д., Кайо С. и др. Задержка развития, дисморфические особенности, спонтанные переломы новорожденных, морщинистая кожа и печеночная недостаточность: новый метаболический синдром? Am J Med Genet A . (2008) 146A: 3198–201. DOI: 10.1002 / ajmg.a.32579

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36.Аоки Т., Ичимура С., Ито А., Курамото М., Синкава Т., Исобе Т. и др. Идентификация продукта гена, амплифицированного нейробластомой, как компонента комплекса синтаксина 18, участвующего в ретроградном транспорте Гольджи к эндоплазматическому ретикулуму. Ячейка Mol Biol . (2009) 20: 2639–49. DOI: 10.1091 / mbc.e08-11-1104

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Хаак Т. Б., Штауфнер С., Копке М. Г., Штрауб Б. К., Колкер С., Тиль С. и др. Двуаллельные мутации в NBAS вызывают рецидивирующую острую печеночную недостаточность с началом в младенчестве. Am J Hum Genet . (2015) 97: 163–9. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2015.05.009

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Хиросе Х., Арасаки К., Дохмае Н., Такио К., Хацудзава К., Нагахама М. и др. Влияние ZW10 на мембранный перенос между эндоплазматическим ретикулумом и Гольджи. EMBO J . (2004) 23: 1267–78. DOI: 10.1038 / sj.emboj.7600135

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Gatfield D, Unterholzner L, Ciccarelli FD, Bork P, Izaurralde E.Нонсенс-опосредованный распад мРНК у дрозофилы: на пересечении путей дрожжей и млекопитающих. EMBO J . (2003) 22: 3960–70. DOI: 10.1093 / emboj / cdg371

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Епископосян Х., Эшиманн Ф., Нильссон Д., Оконевски М., Мюлеманн О. Ауторегуляция нонсенс-опосредованного пути распада мРНК в клетках человека. РНК . (2011) 17: 2108–18. DOI: 10.1261 / rna.030247.111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42.Лонгман Д., Хуг Н., Кейт М., Анастасаки С., Паттон Э., Граймс Г. и др. DHX34 и NBAS образуют часть ауторегуляторной цепи NMD, которая регулирует эндогенные РНК-мишени в клетках человека, рыбок данио и Caenorhabditis elegans. Nucl Acids Res . (2013) 41: 8319–31. DOI: 10.1093 / nar / gkt585

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Нгуен Л.С., Уилкинсон М.Ф., Гец Дж. Нонсенс-опосредованный распад мРНК: индивидуальная изменчивость и болезнь человека. Neurosci Biobehav Ред. .(2014) 46: 175–86. DOI: 10.1016 / j.neubiorev.2013.10.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Gudikote JP, Wilkinson MF. Последовательности рецепторов Т-клеток, которые вызывают сильное подавление транскриптов, несущих кодоны преждевременной терминации. EMBO J . (2002) 21: 125–34. DOI: 10.1093 / emboj / 21.1.125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Мартин Л., Григорян А., Ван Д., Ван Дж., Бреда Л., Ривелла С. и др.Идентификация и характеристика малых молекул, которые ингибируют нонсенс-опосредованный распад РНК и подавляют нонсенс-мутации p53. Cancer Res . (2014) 74: 3104–13. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-13-2235

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Номакучи ТТ, Риго Ф, Азнарес I, Крайнер Ар. Антисмысловой олигонуклеотид направленное ингибирование нонсенс-опосредованного распада мРНК. Нат Биотехнология . (2016) 34: 164–6. DOI: 10.1038 / NBT.3427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гид балерины по Санкт-Петербургу с Екатериной Кондауровой | Гиды назначения | Коринтия Санкт-Петербург

Вы только что выступали в «Лебедином озере» — одной из самых красивых и известных балетных постановок в мире.Что делает этот балет таким особенным?

Во-первых, музыка Чайковского делает его особенным. Он блестяще оформлен и вместе с хореографией образует шедевр. Во-вторых, это балет, в котором балерина может показать разные грани. Эти два действия совершенно разные, а героини — как две стороны одной медали — добро и зло, которое есть в каждом. А как можно не любить рассказ о любви? Есть сказка, есть чудо, и все это влечет.

Ваша работа позволяет вам посещать потрясающие места по всему миру, но Санкт-Петербург — ваш дом. Что тебе больше всего нравится в городе?

Не могу сказать, за что люблю этот город. Мне это очень, очень нравится. Как это меня так заворожило? Не знаю, наверное, во всех аспектах. С его необычным стилем, красотой и в то же время серостью. Этот баланс создает магию. Часто туристы приезжают сюда только на Белые ночи — время, когда очень сложно не влюбиться в город.Но он прекрасен в любое время года — я люблю его, даже когда он серый и мрачный.

Какие достопримечательности стоит посетить в Санкт-Петербурге?

В Санкт-Петербурге есть на что посмотреть. Государственный Эрмитаж надо посмотреть, и недели не хватит, чтобы соскрести поверхность. Также посетите царские дворцы Павловск и Пушкин — они того стоят. На мой взгляд, чтобы понять суть города и его дух, нужно много времени проводить в прогулках.Неважно, в каком направлении или куда вы идете, просто прогуляйтесь по улицам, каналам и набережной Фонтанки — тогда вы откроете для себя город.

Есть ли секретные места, о которых знают только местные жители?

Вдоль дорожек и улиц, которые немного дальше от основных достопримечательностей, часто можно найти секретные места, такие как Голицынский лофт. Его сложно найти, там нет указателей или главного входа — вы проходите под аркой, а внутри вы обнаруживаете разные кафе, ресторанчики и магазины русских дизайнеров.Думаю, посетителям это будет интересно.

Где посетители могут найти лучшие рестораны или бары?

Сейчас здесь открывается много ресторанов, особенно на улице Рубинштейна. Для меня самыми любимыми являются два гастропаба — Tar-tar и Duo. Я без колебаний порекомендую друзей, которые разбираются в еде, и знаю, что посетители не будут разочарованы.

Что бы вы порекомендовали тем, кто хочет окунуться в настоящую Россию?

Вы действительно можете делать это только с теми, кто связан с традициями и культурой, то есть разговаривать с русскими, чтобы понять Россию.Чтение об этом и изучение книг не приведет ни к правильному результату, ни к настоящему пониманию. Чем больше у вас будет русских друзей и знакомых, тем лучше вы поймете Россию.

Екатерина Москалева, автор программы Эстония-Россия

Конкурс заявок по ст. 1 был закрыт 14 февраля 2018 г. 39 заявок были поданы через электронную систему мониторинга (eMS) с общей запрошенной суммой гранта 15 276 551 евро, в то время как финансирование программы доступно по ст. 1 Конкурс предложений EUR 9 580 540.

В январе и феврале во всех офисах СТС было предоставлено консультаций проектам, которым было предложено подать полные заявки, чтобы обеспечить эффективную проработку содержания.

Объединенный технический секретариат (СТС) провел административную проверку приемлемости поданных заявок, и от заявителей было запрошено 59 различных типов разъяснений с установленным сроком до 15-16 марта.

По количеству поданных заявок Развитие бизнеса и малого и среднего бизнеса (Тематическая цель 1) был самым популярным. Активный интерес к развитию бизнеса исходит из потребностей жителей приграничных регионов, где уровень безработицы достаточно высок. Планируемые проекты приграничного сотрудничества призваны укрепить деловой потенциал и поддержать дальнейший рост рынка посредством деятельности в рамках проектов.

Однако спрос на финансирование был высоким для проекта Охрана окружающей среды (Тематическая цель 6). Деятельность проекта в этой сфере будет направлена ​​на содействие сохранению и защите окружающей среды на территории Программы и повышение осведомленности местного населения о бережном использовании и защите совместных экологических ресурсов, энергосберегающих решениях.

Совместные усилия организаций из различных регионов Эстонии и России, участвующих в проектах, повлияют на текущую ситуацию и окажут положительное влияние на приграничные регионы.

Тем не менее, есть еще одна не менее важная область: s — поддержка местного и регионального надлежащего управления (Тематическая цель TO5) , где трансграничная деятельность будет способствовать созданию рабочих мест и улучшению условий жизни за счет сотрудничества.